专利名称：一种复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液的配方及制作工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及生物医药制造业，更具体的说，是涉及兽药一种复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液的配方及制作工艺。
背景技术：
近年来，我国由南到北的许多猪场和散养户爆发一种以高热、传染快、食欲不振甚至废绝、死亡率高的怪病，有些猪场甚至因此“全军覆没”，经农业部组织有关专家现场诊断和分析，诊断为多种病毒和细菌、支原体属(包括肺炎支原体、附红细胞体)、弓形体的混合感染引起的猪无名高热病。许多专家开始把这种病当弓形体病，附红细胞体病来防治，后又单纯地当蓝耳病、流感、猪瘟来防治，结果均以失败而告终，养殖户盲目用药，而单方药物防治效果极差，导致死亡率极高，一度引起广大养殖户恐慌，因此研发一种能防治多种病毒和细菌、支原体、血虫的混合感染的复方制剂，不仅是畜牧业发展的需要，也势在必行。
发明内容
本发明的目的是克服传统技术的缺点，提供一种能防治多种病毒和细菌、支原体、血虫的混合感染的复方制剂复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液。
为了解决上述存在的技术问题，本发明是通过下述技术方案予以实现的，其特征在于，所述的复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液的配方为磺胺间甲氧嘧啶钠150g甲氧苄啶30g氧氟沙星20g地塞米松磷酸钠 1g
丙二醇600ml苯甲醇40ml乙醇胺适量乙二胺四乙酸二钠 100mg无水亚硫酸钠 2g活性炭3g注射用水 加至1000m所述的复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液的制作工艺为第一步、首先将磺胺间甲氧嘧啶钠150g、甲氧苄啶30g、氧氟沙星20g、地塞米松磷酸钠1g、丙二醇600ml、乙醇胺适量、苯甲醇40ml、乙二胺四乙酸二钠100mg、无水亚硫酸钠2g、活性炭3g、注射用水加至1000ml按有关质量标准检验合格后再按下法生产；第二步、取配制量20％的注射用水，于配料缸中，加热至40～50℃，依次加入乙二胺四乙酸二钠、无水亚硫酸钠搅班溶解，加入总量约(4％)的乙醇胺，搅均后加入氧氟沙星充分搅拌使其溶解，再加入磺胺间甲氧嘧啶钠搅溶，备用；第三步、取配制量的丙二醇，于配料缸中，加热至70～80℃，加入配制量的甲氧苄啶，搅溶，备用；第四步、取注射用水适量，于配制缸中，加入地塞米松磷酸钠搅溶，备用；第五步、将第二步制的备用液在搅拌下加入第三步制的备用液中，再加入第四步制的备用液中充分搅拌均匀，用乙醇胺调节PH值至10.0～11.5，加入配制量的苯甲醇搅匀，加活性炭于70～80℃吸附15分钟，加注射用水至全量，搅匀，粗滤、精滤、即得复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液，检测合格后，分装；第六步、再于100℃流通蒸汽灭菌30分钟，灯检，印包、成品检验合格即可得复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液。
下面对本发明作进一步说明复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液产品的主要有效成分，磺胺间甲氧嘧啶钠、甲氧苄啶、氧氟沙星、地塞米松磷酸钠的化学分子、结构式、剂型、性状、规格化学名磺胺间甲氧嘧啶钠的分子式C11H11N4NaO3S·H2O、分子量320.29、结构式 化学名甲氧苄啶的分子式C14H18N4O3、分子量290.32、结构式 化学名氧氟沙星的分子式C18H20FN3O4、分子量361.38、结构式
化学名地塞米松磷酸钠的分子式C22H28FNa208P、分子量516.41、结构式 剂型最终灭菌小容量注射剂。
性状(a)磺胺间甲氧嘧啶钠为白色结晶或结晶性粉末；无臭，味苦。
(b)甲氧苄啶为白色或类白色结晶性粉末；无臭，味苦。
(c)氧氟沙星为为白色或微黄色结晶性粉末；无臭，味苦；遇光渐变色。
(d)地塞米松磷酸钠为白色或微黄色粉末；无臭，味微苦；有引湿性。规格10ml磺胺间甲氧嘧啶钠1.5g+甲氧苄啶0.3g+氧氟沙星0.2g+地塞米松磷酸钠0.01g。
复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液名称及命名依据本品由磺胺间甲氧嘧啶钠、甲氧苄啶、氧氟沙星和地塞米松磷酸钠配成的复方灭菌水溶液，甲氧苄啶能成倍提高磺胺间甲氧嘧啶钠的抑杀细菌作用。由于本品是由多种物质复配而成的注射剂，而主药成分是磺胺间甲氧嘧啶钠，根据制剂命名规则将其命名为通用名复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液商品名金益安英文名Compounnd Sulfamonomethoxine Sodium Injection汉语拼音Fufang Huang’an Jianjiayang Miding Na Zhusheye
产品配方依据“湖南省兽药质量标准”。
本发明复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液具有的有益效果将磺胺间甲氧嘧啶钠、甲氧苄啶、氧氟沙星、地塞米松磷酸钠四种药物有机地组合在一起，能有效地起到药物协同、增效、长效的作用；对提高药物疗效、扩大抗菌谱、改善药物副作用有着深远意义。特别是针对目前流行的混感疾病，能一针起效，3-5针治愈的目的；将四单方药物有机组合在一起，节省包装材料，降低产品成本，提高了产的附加值；同时使用户由多针注射变为一针注射，使用方便；便于掌握剂量，把握最佳治疗时机；可降低用户的治疗成本，提高养殖业经济效益。
2006年在全国范围内的牲猪流行性混合感染中，经小批量试生产该产品，疗效显著，有效治愈率达95％，受到了广大试用户的好评，得到了广大用户的一致肯定，抑菌试验结果、临床试验结果以及中试结果均已表明，本品中磺胺间甲氧嘧啶钠与甲氧苄啶、氧氟沙星以15∶3∶2配比，肌内或静注，对畜禽附红细胞体、弓形体、支原体、链球菌、蓝耳病毒、圆环病毒等细菌、病毒引起的感染和混合感染，以及疑难杂症、无名高热、球虫感染和鸡住白细胞虫感染等治疗效果显著。
2006年9月，湖南省攸县畜禽良种繁殖场暴发以耳廓、尾部和四肢末端发绀为主要症状的病症，经初步诊断，疑为附红细胞体病，为此我们进行了治疗猪附红细胞体病菌的临床试验，其试验结果如下1试验材料1.1试验药品本发明复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液，生产批号20040208，生产日期2004年2月8日，规格10ml磺胺间甲氧嘧啶钠1.5g+甲氧苄啶0.3g+氧氟沙星0.2g+地塞米松磷酸钠0.01g，用法用量猪每公斤体重0.05～0.10ml。对照药物；磺胺间甲氧嘧啶钠和甲氧苄啶为湖南省株洲市神农动物药业有限公司提供。用注射用水配成20％磺胺间甲氧嘧啶钠和4％甲氧苄啶注射液。
1.2试验动物湖南省攸县畜禽良种繁殖场自然发病的杜长大三元杂交仔猪，40～50日龄，体重为11.6～13.8kg，共60头。
2试验方法2.1猪附红细胞体病的诊断2.1.1临床症状患猪体温升高达40℃～42℃，呈稽留热型，厌食，反应迟钝，不愿活动。随后可见鼻腔分泌物增多，咳嗽，呼吸困难，可视黏膜苍白，黄疸。粪便初期干硬并带有粘液和粘膜，便秘和腹泻交替发生。耳廓、尾部和四肢末端皮肤发绀，呈暗红色或紫红色。
2.1.2病理变化患猪出现典型的黄疸性贫血，为附红细胞体病死后的特征性病理变化剖检可见粘膜、皮肤苍白，血液稀薄，脾脏肿大，淋巴结肿大，腹水，胸腔积水，心包积水。病理组织学检查有脑血管内皮细胞肿胀，有浆液性纤维素渗出，脑软膜充血、出血，大量白细胞聚集。神经细胞核肿胀、坏死、破碎。骨髓增殖。肝脏有含铁血黄色素沉积，肝小叶部分坏死，肝细胞浊肿、空泡变性，有点状出血和坏死灶，中央静脉扩张，水肿，肝窦状隙扩张，小叶间胆管扩张，间质性肺炎，脾充血、出血，滤泡纤维素增生，滤泡消失。
2.1.3实验室检查2.1.3.1鲜血压片检验 取鲜血一滴，加生理盐水置载玻片上，盖以盖玻片，滴香柏油后用油镜放大1000倍观察，在镜下见有带刺红细胞(呈齿状)，红细胞周围附着若干半圆形或圆形附着物(有称狼牙棒状、菠萝状、柠檬状等)，红细胞并有微微颤动，以及红细胞的皱缩、变形等。并在血浆中见有圆形或不定形大小不一的游动物体的情况，据此我们诊断为附红细胞体病。
2.1.3.2血液推片染色检验 每头猪推制血片三张，干燥后固定，用姬姆萨和瑞特氏染液各染一张，置油镜下观察。在红细胞表面或血浆中检出圆盘状、球状、环状，呈稍淡紫红色大小为0.8～2.5μm的猪附红细胞体。
2.1.3.3动物接种试验取3头病死猪的血液和1头健康无附红细胞体易感染猪的血液各2ml，各加青、链霉素1000单位，分别接种于附红细胞体阴性的健康兔(2～3月龄)各2只，观察2周。结果病猪血液接种兔4天后，兔表现精神沉郁被毛松乱，不好动，7天后，血检，发现红细胞表面有虫体附着，其形态、大小和运动性均与上述猪血片中所见相同，红细胞感染滤为60％～80％，10天后兔可视粘膜苍白、表现明显消瘦，红细胞感染率80％以上；健康猪血液接种兔后，对照兔无临床表现，血液也未检出附红细胞体。
2.1.4确诊根据以上诊断结果，我们可以确定该病为附红细胞体病。
2.2试验动物分组将所有试验猪分为6组，分别为复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液高、中、低剂量治疗组，20％磺胺间甲氧嘧啶钠注射液对照治疗组，4％甲氧苄啶注射液对照治疗组，发病不给药对照组。实验猪分组和处理情况见表1。
2.3实验性治疗当发病后约10天，猪只出现体温升高、黄疸、贫血，精神沉郁、食欲下降或废绝等症状时，按表1分别对各组猪给药。每次用药前测量直肠温度及临诊症状。疗程均为5天，观察期为第一次给药后15天，并对每头猪进行试验前后的体况观察。
表1实验猪分组和处理情况
2.4疗效评价指标2.4.1死亡率在试验期间，病猪出现附红细胞体病的典型症状并死亡，尸体剖检有典型特征性病变，血液压片阳性，血液推片姬姆萨和瑞特氏染色检验，有附红细胞体存在。根据每组动物中的死亡数计算死亡率。
2.4.2治愈率在试验期间，猪只用药后体温、精神、食欲均恢复正常，不再出现体温升高、黄疸、贫血等临诊症状的，根据这些猪只的数量计算出治愈率。
2.4.3有效率治愈的猪以及给药后体温降低或恢复正常，食欲增加，但出现黄疸、贫血等症状的猪，均判定为有效。据此计算有效率。
2.4.4数据分析和处理用生物统计方法处理数据，其中死亡率、有效率及治愈率均用卡方检验。
3结果3.1发病对照组发病不给药对照猪均出现体温升高达40℃～42℃，精神沉郁，食欲不振，贫血，鼻腔分泌物增多，咳嗽，呼吸困难，可视黏膜、皮肤苍白，血液稀薄，脾脏肿大，淋巴结肿大，腹水，胸腔积水，心包积水。
3.2实验性治疗开始给药后15天内，各组猪的死亡率、治愈率、有效率见表2。
表2治疗结果
3.3各组死亡率统计学分析复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液高、中、低剂量组的死亡率与20％磺胺间甲氧嘧啶钠注射液和4％甲氧苄啶注射液对照组，差异显著(P＜0.05)；而20％磺胺间甲氧嘧啶钠注射液药物对照组与4％甲氧苄啶注射液对照组相比差异不显著(P＞0.05)。说明复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液各剂量组的死亡率大大低于其单方药物对照组的死亡率。
3.4治愈率、有效率统计学分析复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液高、中、低剂量组的治愈率和有效率与20％磺胺间甲氧嘧啶钠注射液和4％甲氧苄啶注射液对照组相比，差异极显著(P＜0.01)，即复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液高、中、低剂量组的治愈率和有效率均极高于其单方药物20％磺胺间甲氧嘧啶钠注射液和4％甲氧苄啶注射液对照组；复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液高、中、剂量组的效率和治愈率互相比较，差异不显著(P＞0.05)，而复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液高、中、剂量组的治愈率和有效率与复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液低剂量组相比，差异显著(P＜0.05)。说明如果按复方胺间甲氧嘧啶钠注射液正常剂量或稍高于正常剂量使用，效果良好，如果低于正常使用剂量投药，虽然表现不同程度症状减轻，但是治愈率降低。
4结论试验结果说明复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液对猪附红细胞体的治疗作用明显优于其单方制剂，其复方的高、中剂量组相比差异不显著(P＞0.05)。其高、中剂量组相比，差异显著(P＜0.05)，按正常剂量使用对猪附红细胞体的治愈率可达90％以上，其治愈率高，疗效确切。
下面结合具体实施方式
对本发明作详细的说明按配方将磺胺间甲氧嘧啶钠150g、甲氧苄啶30g、氧氟沙星20g、地塞米松磷酸钠1g、丙二醇600ml、乙醇胺适量、苯甲醇40ml、乙二胺四乙酸二钠100mg、无水亚硫酸钠2g、活性炭3g、注射用水适量，分步操作如下；第一步、取配制量的丙二醇，于配料缸中，加热至70～80℃，加入配制量的甲氧苄啶，搅溶，备用；第二步、取配制量20％的注射用水，于配料缸中，加热至40～50℃，依次加入乙二胺四乙酸二钠、无水亚硫酸钠搅班溶解，加入总量约(4％)的乙醇胺，搅均后加入氧氟沙星充分搅拌使其溶解，再加入磺胺间甲氧嘧啶钠搅溶，备用；第三步、取注射用水适量，于配制缸中，加入地塞米松磷酸钠搅溶，备用；第四步、将第一步制的备用液在搅拌下加入第二步制的备用液中，再加入第三步制的备用液中充分搅拌均匀，用乙醇胺调节PH值至10.0～11.5，加入配制量的苯甲醇搅匀，加活性炭于70～80℃吸附15分钟，加注射用水至全量，搅匀，粗滤、精滤、即得复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液，检测合格后，分装；第五步、再于100℃流通蒸汽灭菌30分钟，灯检，印包，成品检验合格即可得复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液。
权利要求
1.一种复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液，其特征在于，所述的复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液的配方为磺胺间甲氧嘧啶钠 150g甲氧苄啶 30g氧氟沙星 20g地塞米松磷酸钠1g丙二醇600ml乙醇胺适量苯甲醇40ml乙二胺四乙酸二钠 100mg无水亚硫酸钠 2g活性炭3g注射用水 加至1000ml
2.根据权利要求1所述的复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液，其特征在于，所述的复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液的制作工艺为按配方将磺胺间甲氧嘧啶钠150g、甲氧苄啶30g、氧氟沙星20g、地塞米松磷酸钠1g、丙二醇600ml、乙醇胺适量、苯甲醇40ml、乙二胺四乙酸二钠100mg、无水亚硫酸钠2g、活性炭3g、注射用水适量，分步骤操作如下第一步、取配制量的丙二醇，于配料缸中，加热至70～80℃，加入配制量的甲氧苄啶，搅溶，备用；第二步、取配制量20％的注射用水，于配料缸中，加热至40～50℃，依次加入乙二胺四乙酸二钠、无水亚硫酸钠搅班溶解，加入总量约(4％)的乙醇胺，搅均后加入氧氟沙星充分搅拌使其溶解，再加入磺胺间甲氧嘧啶钠搅溶，备用；第三步、取注射用水适量，于配制缸中，加入地塞米松磷酸钠搅溶，备用；第四步、将第一步制的备用液在搅拌下加入第二步制的备用液中，再加入第三步制的备用液中充分搅拌均匀，用乙醇胺调节PH值至10.0～11.5，加入配制量的苯甲醇搅匀，加活性炭于70～80℃吸附15分钟，加注射用水至全量，搅匀，粗滤、精滤、即得复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液，检测合格后，分装；第五步、再于100℃流通蒸汽灭菌30分钟，灯检，印包，成品检验合格即可得复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液。
全文摘要
本发明公开了一种复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液的配方及制作工艺，旨在提供一种能防治多种病毒和细菌、支原体、血虫的混合感染的复方制剂复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液的配方及制作工艺，其特征在于，它的配方为磺胺间甲氧嘧啶钠150g、甲氧苄啶30g、氧氟沙星20g、地塞米松磷酸钠1g、丙二醇600ml、乙醇胺适量苯甲醇40ml、乙二胺四乙酸二钠100mg、无水亚硫酸钠2g、活性炭3g、注射用水加至1000ml；将磺胺间甲氧嘧啶钠、甲氧苄啶、氧氟沙星、地塞米松磷酸钠有机地组合在一起，能有效地起到药物协同、增效、长效的作用，提高了药物疗效、扩大了抗菌谱、改善了药物副作用，针对混感疾病能一针起效、3－5针治愈的目的；并节省包装材料、降低了产品成本。
文档编号A61P33/00GK101053568SQ20071003483
公开日2007年10月17日 申请日期2007年4月28日 优先权日2007年4月28日
发明者成青兰, 彭凤钦 申请人:成青兰