专利名称：洋地黄胃漂浮片的制备方法及其应用的制作方法
技术领域：
本发明属于药物新技术领域，涉及洋地黄的一种新剂型，用于治疗充血性心力衰竭和某 些心律失常，如心房颤动，心房扑动及阵发性心动过速的药物制剂及其制备方法，具体地说 是一种洋地黄胃漂浮片的制备方法及其应用。
背景技术：
洋地黄，英文名为Digitalis,别名毛地黄、洋地黄叶，又名毒药草、紫花毛地黄、
吊钟花。来源于玄参科植物紫花洋地黄的干叶粉。主要成分为洋地黄毒式(Digitoxin，(^凡A,) 羟基洋地黄毒甙(吉妥辛，Gitoxin， C4,FL0,i)等。lg效价应相当于10个洋地黄单位。洋地黄 性为为暗灰绿色粉末；有特殊奥，味苦。
《新华本草纲要》叶强心剂。用于兴奋心肌，增加心肌收縮力，使收縮期的血液输出 量增加，改善血液循环。对心脉水肿患者有利尿作用。
洋地黄是治疗多种心力衰竭的特效药，它原是一种植物药。将这种植物药引人临床医学 正式使用的，是英国医生威瑟林(WilliamWithering, 1741-1799)，威瑟林经过九年的实验， 他用洋地黄一共治疗了 163名病人，积累了大量经验，1785年，他发表了题为《关于洋地黄》 的专著报告，从而为他带来了世界性的名誉。
当然，直接使用洋地黄有许多缺点，主要是含杂质较多，且又不易准确掌握剂量。这样 会直接影响疗效，甚至有使人致死的危险。尽管威瑟林在著作中已提到了使用洋地黄可能出 现的不良反应。但是仍有一些医生，因使用剂量过大，致使病人死亡，这严重影响了洋地黄 的推广应用。解决问题的根本办法，是要提取出洋地黄的有效成份来，这样才能严格掌握用 药剂量和防止发生严重的副作用。1874年，德国最优秀的药物学家之一施密迪勃格(Oswald Schmiedeberg， 1838-1921)，终于从植物洋地黄中提纯了有效的强心成份一一种苷(音同肝) 类。
至今，现代医学临床上经常使用的，就是从洋地黄提取得来的苷类，称为强心苷。洋地 黄应用于临床已有200年历史，至今仍是治疗心力衰竭的有效药物。
大量的化学研究显示，洋地黄正性变力作用与"迅速可交换Ca"池"的增加是一致的。 洋地黄通过引'起一过性钙增加触发肌浆网释放Ca、 C与肌钙蛋白结合，解除原肌凝蛋白 对肌动蛋白的抑制，促使二者结合，收縮力增强，及抑制^+-K+泵，使细胞内Na+增加，收缩 力增强可能是收縮蛋白系统对Na+敏感或Na+通过船+-^交换系统间接影响Ca"代谢。
本品具有以下特点
本品为胃漂浮片，其特征在于该胃漂浮片由于含有多种亲水性高分子材料，于体温接触胃液后，表面水化成凝胶，而使体积膨胀。此时片剂的重量小于胃液的浮力，使药片漂浮于 胃液之上，得以延长胃内滞留时间。
胃内滞留给药系统是在普通缓释/控释给药系统基础上发展起来的新型给药系统，是当能 药剂学研究的热点，特别适用于治疗胃部疾病的药物，吸收部位在胃或小肠上端的药物，在
小肠或结肠环境中不稳定的药物，在小肠pH.环境下溶解度低或不溶解的药物，以及提高普 通缓控释制剂的生物利用度。胃内滞留给药系统根据其胃内滞留机理分为胃内漂浮、胃内生 物黏附、胃内高密度沉淀、胃内膨胀和胃内磁性导向等给药系统；根据剂型可分为胃^留片、 胃滞留胶囊和胃滞留微丸等。
近年来应用流体动力学原理(HBSTM)制备的胃内漂浮控释制剂(片剂或胶囊)，可通过延长 制剂在胃内的滞留时间来改善药物的定位释放和吸收。常用亲水凝胶和蜡质等混合材料制成， 其中有胃内漂浮系统，胃内膨胀系统和胃内渗透压控释系统等。 一些主要从胃部吸收的有机 弱酸类药物如阿司匹林；抗酸药A1 (0H) 3凝胶片等；具有主动转运特殊部位吸收的维生素 Bl、 B2、 B6等；某些在胃液溶解大于肠道消化液的药物(诺氟沙星、庆大霉素等)以及临床 上特定要求的药物(如抗胃幽门螺杆菌杆菌引起的胃炎、胃溃疡疾病的抗生素和呋喃唑酮等)， 均可制成胃内滞留漂浮片。Longer等利用生物粘附作用将氯噻嗪与白蛋白结合制成含药的白 蛋白颗粒，与聚卡波姆(PCP， 3: 7)颗粒混合装入胶囊，体内溶出表明，胶囊可持续释药 8h，但2h内释药超过60呢。小鼠口服给药后，在胃内PCP水合产生很强的粘附性，PCP-白蛋 白丸近90%停留在胃内，与单独服用药粉或含药的白蛋白颗粒相比，药物作用时间延长，生 物利用度明显提高。亦有人将生物粘附作用和胃漂浮作用相结合制备了可漂浮的盐酸索他洛 尔粘附制剂。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种可在达到相同治疗效果的同时使中老年 及长期服用的患者服用的剂量降低，从而减少副作用的洋地黄胃漂浮片。
本发明的另一个目的在于提供一种制备洋地黄胃漂浮片的方法。应用该方法制得的洋地 黄胃漂浮片其特征在于该胃漂浮片由于含有多种亲水性高分子材料，于体温接触胃液后，表
面水化成凝胶，而使体积膨胀。此时片剂的重量小于胃液的浮力，使药片漂浮于胃液之上，
得以延长胃内滞留时间。
本发明提供的洋地黄胃漂浮片能克服服用普通速释片后出现的血药浓度峰、谷现象，可 在同等给药量和时间间隔内维持平衡、持久的有效血药浓度，从而增加疗效；或维持同等药
效时降低给药量，从而减少服用药物给患者带来的副作用；特别是由于缓慢释放，这不仅可
提高药物与胃肠道的接触面积，使药物吸收完全，因而生物利用度高，维持较长的作用时间本发明的一种含洋地黄的胃漂浮片由下述组分组成:
洋地黄0. l份
羟丙基-e-环糊精5份
羟丙基甲基纤维素L20份
十六醇.80份
微晶纤维素100份
碳酸氢钠5份
聚乙二醇400020份
微粉硅胶2份
本发明的一种含有洋地黄的胃漂浮片是通过以下技术方案实现的
(1) 将处方量的羟丙基-e-环糊精溶于适量水中
(2) 用适量乙醇溶解好洋地黄后，边搅拌边加入到羟丙基-P-环糊精溶液中，6(TC搅拌 30min。
(3) 将处方量的羟丙基甲基纤维素！^，十六醇，微晶纤维素、碳酸氢钠，聚乙二醇混 合均匀后，80目筛混匀
(4) 将(2)加入到(3)中，搅拌制软材，过20目筛制粒，6(TC干燥。
(5) 加入微粉硅胶，用20目筛整粒，压片，成品检验，包装。
.本发明得到的一种含有洋地黄的胃漂浮片具有方法简单、稳定性好、生物利用度高、与 普通制剂相比减少了药物的副作用等的特点。 以下实施例说明本发明，但不以任何方式限制本发明。 实施例l:规格1000片 处方
洋地黄0. lg
羟丙基-p-环糊精5g
羟丙基甲基纤维素L20g
十六醇-80g
微晶纤维素100g
碳酸氢钠5g
聚乙二醇400020g
微粉硅胶2g
制法:(1) 将处方量的羟丙基-e-环糊精溶于15ml水中
(2) 用2ml乙醇溶解好洋地黄后，边搅拌边加入到羟丙基-e-环糊精溶液中，6(TC搅拌 30min。
(3) 将处方量的羟丙基甲基纤维素"，十六醇，微晶纤维素、碳酸氢钠，聚乙二醇混 合均匀后，.80目筛混匀
(4) 将(2)加入到(3)中，搅拌制软材，过20目筛制粒，6(TC干燥。
(5) 加入微粉硅胶，用20目筛整粒，压片，成品检验，包装。 实施例2:规格10000片
处方
洋地黄lg
羟丙基-e-环糊精50g
羟丙基甲基纤维素K^200g
十六醇800g
微晶纤维素1000g
碳酸氢钠50g
聚乙二醇4000200g
微粉硅胶20g
制法
(1) 将处方量的羟丙基-e-环糊精溶于150ml水中
(2) 用15ml乙醇溶解好洋地黄后，边搅拌边加入到羟丙基-e-环糊精溶液中，6(TC搅 拌30min。
(3) 将处方量的羟丙基甲基纤维素K彬十六醇，微晶纤维素、碳酸氢钠，聚乙二醇混 合均匀后，80目筛混匀
(4) 将(2)加入到(3)中，搅拌制软材，过20目筛制粒，6(TC干燥。
(5) 加入微粉硅胶，用20目筛整粒，压片，成品检验，包装。
权利要求
1. 洋地黄胃漂浮片的制备方法及其应用，其特征在于该胃漂浮片是以洋地黄为主药制成的片剂，该胃漂浮片由于含有多种亲水性高分子材料，于体温接触胃液后，表面水化成凝胶，而使体积膨胀。此时片剂的重量小于胃液的浮力，使药片漂浮于胃液之上，得以延长胃内滞留时间。
2. 根据权利要求1的所述的洋地黄胃漂浮片的制备方法及其应用，其特征在于胃漂浮辅料包 括亲水凝胶材料、辅助漂浮材料、填充剂、发泡剂和释放调节剂，其重量比为1.0:0. 05 5. 0:1.0 10. 0:0 2. 0:0. 1 2.'0。
3. 根据权利要求1的所述的洋地黄'胃漂浮片的制备方法及其应用，其特征在于每一片告洋地 黄0. 01mg 10mg，优选0. 05mg lmg。
4. 根据权利要求l的所述的洋地黄胃漂浮片的制备方法及其应用，其特征在于包含但不限于 以下药学上可以接受的辅料亲水凝胶材料羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤 维素、丙烯酸树酯系列、海藻酸钠；辅助漂浮材料十六醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯或蜂 蜡；发泡剂碳酸氢钠或碳酸镁；释放调节剂聚乙二醇系列、聚维酮系列、甘露醇或乳糖等。
5. 根据权利要求2的所述的洋地黄胃漂浮片的制备方法及其应用，其特征在于胃漂浮辅料包 括亲水凝胶材料羟丙基甲基纤维素、辅助漂浮材料十六醇或硬脂酸，填充剂微晶纤维素或 糊精，发泡剂碳酸氢钠或碳酸镁，释放调节剂聚乙二醇，其重量比为1.0:0.2 3.0:3.0 8. 0:0.2 1.0:0. 5 1.5。
6. 根据权利要求1的所述的洋地黄胃漂浮片的制备方法及其应用，其特征在于该胃漂浮片是 用于充血性心力衰竭和某些心律失常，如心房颤动，心房扑动及阵发性心动过速。
7. 根据权利要求5的所述的洋地黄胃漂浮片的制备方法及其应用，其特征是片剂的制备不限于采用直接压片、或制粒后压片、或用环糊精(包括e-环糊精、羟丙基-e-环糊精等)等将主药洋地黄包容后压片制成胃漂浮片，该漂浮片包含但不限于下述组分组成-洋地黄0. l份羟丙基-e-环糊f5份羟丙基甲基纤维.素K4w20份十六醇80份微晶纤维素100份碳酸氢钠5份聚乙二醇400020份微粉硅胶2份
8.根据权利要求7所述的洋地黄胃漂浮片的制备方法及其应用，其特征在于该漂浮片的组方之一为:洋地黄0. lg羟丙基-e-环糊精5g羟丙基甲基纤维素K^20g十六醇80g微晶纤维素100g碳酸氢钠5g聚乙二醇400020g微粉硅胶2g
9.根据权利要求8所述的洋地黄胃漂浮片的制备方法及其应用，其特征在于包含但不限于以下步骤(1) 将处方量的羟丙基-e-环糊精溶于I5ml水中(2) 用2ml乙醇溶解好洋地黄后，边搅拌边加入到羟丙基-e-环糊精溶液中，60'C搅拌 30min。(3) 将处方量的羟丙基甲基纤维素^，十六醇，微晶纤维素、碳酸氢钠，聚乙二醇混 合均匀后，80目筛混匀(4) 将(2)加入到(3)中，搅拌制软材，过20目筛制粒，60'C干燥。(5) 加入微粉硅胶，用20目筛整粒，压片，成品检验，包装。
全文摘要
本发明公开了洋地黄胃漂浮片的制备方法及其应用，本发明属于药物新技术领域，涉及洋地黄的一种新剂型，用于治疗充血性心力衰竭和某些心律失常，如心房颤动，心房扑动及阵发性心动过速的药物制剂及其制备方法。该新剂型的特征在于该胃漂浮片由于含有多种亲水性高分子材料，于体温接触胃液后，表面水化成凝胶，而使体积膨胀。此时片剂的重量小于胃液的浮力，使药片漂浮于胃液之上，得以延长胃内滞留时间。本发明得到的洋地黄胃漂浮片具有方法简单、稳定性好、生物利用度高、与普通制剂相比减少了药物的副作用等的特点。
文档编号A61K36/808GK101468100SQ20071030843
公开日2009年7月1日 申请日期2007年12月29日 优先权日2007年12月29日
发明者王翰斌 申请人:北京琥珀光华医药科技开发有限公司