专利名称：2-咪唑类化合物用于治疗cns病症的用途的制作方法
专利说明2-咪唑类化合物用于治疗CNS病症的用途 本发明涉及式I化合物以及其药学活性的盐、式I化合物的外消旋混合物、对映异构体、光学异构体和互变异构形式用于制备治疗抑郁、焦虑症、双相型精神障碍、注意缺陷多动障碍、应激相关障碍、精神障碍如精神分裂症、神经病学疾病如帕金森病、神经变性病症如阿耳茨海默氏病、癫痫、偏头痛、高血压、物质滥用和代谢障碍如进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂障碍、能量消耗和同化病症、体温自我平衡病症和障碍、睡眠和昼夜节律障碍以及心血管病症的药物的用途，
其中 R1 是氢、氚、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基、氨基或被卤素取代的低级烷基； R2 是氢、羟基或低级烷基； X 是N且Y是CH或CH2或CH-低级烷基或 X 是CH且Y是N； Q 是CH2、O、NH、N-烷基或N-SO2-烷基或N-SO2-甲苯-4-基； W 是CH2或键 m、n彼此独立地是1、2或3；当m是2或3时，R2可以相同或不同；当n是2或3时，R1可以相同或不同； 虚线可彼此独立地是键或不存在。
式I所公开的一些化合物是已知化合物，例如在下面所述的参考文献中对其进行了描述，或者在公共化学品库中被公开。实施例1-14、26-55和57-74的化合物是新的。
已经发现式I的化合物对痕量胺相关受体(TAAR)，尤其是TAAR1具有良好的亲和力。
经典的生物胺(血清素、去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、组胺)作为神经递质在中枢和外周神经系统中起着重要作用[1]。其合成和储存以及其在释放后的降解和重吸收被紧密控制。已知生物胺水平失衡是许多病理学情况中脑功能改变的原因[2-5]。第二类内源性胺化合物——所谓的痕量胺(TA)在结构、代谢和亚细胞定位方面与该经典生物胺明显重叠。所述的TA包括p-酪胺、β-苯乙胺、色胺和酚乙醇胺，其通常以低于经典生物胺的水平存在于哺乳动物神经系统中[6]。
已经将其失调与许多精神病学疾病如精神分裂症和抑郁[7]以及其它一些情况如注意缺陷多动障碍、偏头痛、帕金森病、物质滥用和进食障碍[8，9]联系起来。
长期以来，仅根据人和其它哺乳动物CNS中解剖学上离散的高亲和力TA结合部位推测了一些TA-特异性受体[10，11]。因此，认为TA的药理学作用是经由众所周知的经典生物胺的机构，通过触发其释放、抑制其重吸收或通过与其受体系统“交叉反应”而介导的[9，12，13]。最近确定的新GPCR族的一些成员——痕量胺相关受体(TAAR)明显改变了这种观点[7，14]。在人体内有9种TAAR基因(包括3种假基因)，在小鼠体内有16种基因(包括1种假基因)。该TAAR基因不包含内含子(有一个例外，TAAR2包含1个内含子)并且在相同染色体片段上彼此邻近。与深入GPCR药效团相似性比较和药理学数据一致，该受体基因的系统发育关系表明这些受体形成了三种不同的亚科[7，14]。TAAR1是在人和啮齿动物间高保守的四个基因(TAAR1-4)的第一个亚科。TA通过Gαs激活TAAR1。表明TA失调是许多疾病如抑郁、精神病、注意缺陷多动障碍、物质滥用、帕金森病、偏头痛、进食障碍、代谢障碍的原因，因此，对于这些疾病的治疗而言，TAAR配体具有高潜能。
因此，对增加有关痕量胺相关受体的知识有广泛兴趣。
所用参考资料
1 Deutch，A.Y.和Roth，R.H.(1999)神经递质，基础神经科学(Neurotransmitters.Fundamental Neuroscience)(第2版)(Zigmond，M.J.，Bloom，F.E.，Landis，S.C.，Roberts，J.L，和Squire，L.R.编辑)，第193-234页，Academic Press；
2 Wong，M.L.和Licinio，J.(2001)抑郁的研究和治疗方法(Research andtreatment approaches to depression).Nat.Rev.Neurosci.2，343-351；
3 Carlsson，A.等人，(2001)精神分裂症中单胺、谷氨酸盐和GABA之间的相互作用:新证据(Interactions between monoamines，glutamate，and GABA in schizophrenianew evidence).Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.41，237-260；
4 Tuite，P.和Riss，J.(2003)帕金森病药物治疗最新进展(Recentdevelopments in the pharmacological treatment of Parkinson′sdisease).Expert Opin.Investig.Drugs 12，1335-1352，
5 Castellanos，F.X.和Tannock，R.(2002)注意力缺陷/多动症的神经科学内在表型研究(Neuroscience of attention-deficit/hyperactivitydisorderthe search for endophenotypes).Nat.Rev.Neurosci.3，617-628；
6 Usdin，E.and Sandler，M.eds.(1984)，痕量胺和大脑(Trace Aminesand the brain)，Dekker；
7 Lindemann，L.和Hoener，M.(2005)新型GPCR族激发的痕量胺复兴(Arenaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family).Trendsin Pharmacol.Sci.26，274-281；
8 Branchek，T.A.和Blackburn，T.P.(2003)作为新治疗剂的靶点的痕量胺受体传奇、神话和事实(Trace amines as targets for noveltherapeuticslegend，myth and fact).Curr.Opin.Pharmacol.3，90-97；
9 Premont，R.T.等人，(2001)追寻难以捉摸的胺的痕迹(Following thetrace of elusive amines).Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98，9474-9475；
10 Mousseau，D.D.和Butterworth，R.F.(1995)人脑中高亲和力的[3H]色胺结合部位(A high-affinity[3H]tryptamine binding site in humanbrain).Prog.Brain Res.106，285-291；
11 McCormack，J.K.等人，(1986)大鼠和狗中枢神经系统中色胺结合部位的放射自显影定位(Autoradiographic localization of tryptaminebinding sites in the rat and dog central nervous system).J.Neurosci.6，94-101；
12 Dyck，L.E.(1989)在存在和不存在单胺氧化酶抑制剂情况下得自大鼠纹状体切片的一些内源性痕量胺释放(Release of some endogenoustrace amines from rat striatal slices in the presence and absence of amonoamine oxidase inhibitor).Life Sci.44，1149-1156；
13 Parker，E.M.和Cubeddu，L.X.(1988)苯丙胺、苯乙胺和相关药物对多巴胺外流、多巴胺吸收和马吲哚结合的作用比较(Comparative effectsof amphetamine，phenylethylamine and related drugs on dopamineefflux，dopamine uptake and mazindol binding).J.Pharmacol.Exp.Ther.245，199-210；
14 Lindemann，L.等人，(2005)痕量胺相关受体形成了结构和功能不同的新型G蛋白偶合受体亚科(Trace amine form structurally andfunctionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors).Genomics 85，372-385。
本发明的主题是式I的新化合物和式I的化合物及其可药用的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体或互变异构形式用于制备治疗与对痕量胺相关受体的亲和力有关的疾病的药物的用途、落在式I范围内的新特定化合物、其制备、以本发明化合物为基础的药物及其制备、以及式I化合物在控制或预防疾病如抑郁、焦虑症、双相型精神障碍、注意缺陷多动障碍、应激相关障碍、精神障碍如精神分裂症、神经病学疾病如帕金森病、神经变性病症如阿耳茨海默氏病、癫痫、偏头痛、高血压、物质滥用和代谢障碍如进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂障碍、能量消耗和同化病症、体温自我平衡病症和障碍、睡眠和昼夜节律障碍以及心血管病症中的用途。本发明的另一个主题是标记的式I化合物在痕量胺相关受体的结合试验中作为放射性配体的用途。
使用本发明化合物的优选适应征是抑郁、精神病、帕金森病、焦虑和注意缺陷多动障碍(ADHD)。
本发明还涉及式I的新化合物以及其药学活性的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体和互变异构形式
其中 R1 是氢、氚、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基、氨基或被卤素取代的低级烷基； R2 是氢、羟基或低级烷基； X 是N且Y是CH或CH2或CH-低级烷基或 X 是CH且Y是N； Q 是CH2、O、NH、N-烷基或N-SO2-烷基或N-SO2-甲苯基； W 是CH2或键 m、n彼此独立地是1、2或3；当m是2或3时，R2可以相同或不同；当n是2或3时，R1可以相同或不同； 虚线可彼此独立地是键或不存在； 下面的化合物除外 外消旋-2-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-咪唑啉 外消旋-2-(7-甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑 外消旋-2-(6-甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑 外消旋-2-(6-氯-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑 外消旋-2-(5-氯-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑 外消旋-2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑 外消旋-2-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑 外消旋-2-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑 外消旋-5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-醇 外消旋-4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-1H-咪唑 外消旋-5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-5，6，7，8-四氢-萘-2，3-二醇或 外消旋-5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-5，6，7，8-四氢-萘-1，2-二醇。
式I的新化合物还可在痕量胺相关受体的结合试验中用作放射性配体。
本文所用的术语“低级烷基”表示包含1至7个碳原子的直链或支链饱和基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异-丁基、2-丁基、叔-丁基等。优选的烷基是具有1-4个碳原子的基团。
本文所用的术语“低级烷氧基”表示其中烷基残基如上面所定义并且通过氧原子进行连接的基团。
本文所用的术语“被卤素取代的低级烷基”表示其中至少一个氢原子被卤素代替的上面所定义的烷基，例如CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CF2CF3等。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
术语“可药用的酸加成盐”包含用无机酸和有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸等形成的盐。
本发明的一个实施方案是式IA的化合物及其药学活性的盐、式IA化合物的外消旋混合物、对映异构体、光学异构体和互变异构形式用于制备治疗抑郁、焦虑症、双相型精神障碍、注意缺陷多动障碍、应激相关障碍、精神障碍如精神分裂症、神经病学疾病如帕金森病、神经变性病症如阿耳茨海默氏病、癫痫、偏头痛、高血压、物质滥用和代谢障碍如进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂障碍、能量消耗和同化病症、体温自我平衡病症和障碍、睡眠和昼夜节律障碍以及心血管病症的药物的用途，
其中 R1 是氢、氚、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素或被卤素取代的低级烷基； Q 是CH2或O； n 是1、2或3；当n是2或3时，R1可以相同或不同； 虚线可以是键或不存在。
根据上述用途的优选的式I化合物是其中X是N的化合物。
该组的优选化合物是其中Q是CH2且R1是卤素的化合物，例如下面的化合物 外消旋-2-(5-溴-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑 外消旋-2-(7-氯-5-氟-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑 外消旋-2-(6-氯-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑或 外消旋-2-(5-氯-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑。
根据上述应用的优选的式I化合物是其中Q是CH2且R1是低级烷基的化合物，例如下面的化合物 外消旋-2-(5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑或 外消旋-2-(5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-1H-咪唑。
根据上述应用的优选的式I化合物是其中Q是CH2且R1是低级烷氧基的化合物，例如下面的化合物 外消旋-2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑 外消旋-2-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑或 外消旋-2-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑。
根据上述应用的优选的式I化合物是其中Q是O或NH且R1是氢或卤素的化合物，例如 外消旋-2-(6，8-二氯-色满-4-基)-1H-咪唑或 外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氢-喹啉。
根据上述应用的优选的式I化合物是其中X是CH的化合物。
该组中优选的化合物是其中Q是CH2且R1是氢的化合物，例如下面的化合物 (4-(3，4-二氢-萘-1-基)-1H-咪唑或 外消旋-4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-1H-咪唑。
该组中优选的化合物是其中Q是O且R1是氢的化合物，例如下面的化合物 外消旋-5-色满-4-基-1H-咪唑盐酸盐或互变异构体。
该组中另一些优选的化合物是其中Q是O且R1是低级烷基的化合物，例如下面的化合物 外消旋-5-(7-甲基-色满-4-基)-1H-咪唑或互变异构体或 外消旋-5-(5-甲基-色满-4-基)-1H-咪唑或互变异构体。
该组中另一些优选的化合物是其中Q是O且R1是卤素的化合物，例如下面的化合物 外消旋-5-(6-氟-色满-4-基)-1H-咪唑或互变异构体 5-(8-氯-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑或互变异构体 5-(6-氯-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑或互变异构体 外消旋-5-(7-氟-色满-4-基)-1H-咪唑或互变异构体或 外消旋-5-(5-氟-色满-4-基)-1H-咪唑或互变异构体。
优选的新型化合物是下面的化合物 - 其中X是N、Q是CH2且R1是卤素的式I的化合物，例如下面的化合物 外消旋-2-(5-溴-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑或 外消旋-2-(7-氯-5-氟-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑。
- 其中X是N、Q是CH2且R是氚的式I的化合物，例如 外消旋-2-(7-氚代-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑。
- 其中X是N且Q是-O-的式I的化合物，例如下面的化合物 外消旋-2-色满-4-基-4，5-二氢-1H-咪唑， 外消旋-2-色满-4-基-1H-咪唑或 外消旋-2-(6-氟-色满-4-基)-1H-咪唑。
- 其中X是N、Q是O或NH且R1是氢或卤素的式I的化合物，例如 外消旋-2-(6，8-二氯-色满-4-基)-1H-咪唑或 外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氢-喹啉。
- 其中X是CH、Q是CH2且R1是氢的式I的化合物，例如下面的化合物 (4-(3，4-二氢-萘-1-基)-1H-咪唑。
- 其中X是CH、Q是O且R1是氢的式I的化合物，例如下面的化合物 外消旋-5-色满-4-基-1H-咪唑盐酸盐或互变异构体。
- 其中X是CH、Q是O且R1是低级烷基的式I的化合物，例如下面的化合物 外消旋-5-(7-甲基-色满-4-基)-1H-咪唑或互变异构体或 外消旋-5-(5-甲基-色满-4-基)-1H-咪唑或互变异构体。
- 其中X是CH、Q是O且R1是卤素的式I的化合物，例如下面的化合物 外消旋-5-(6-氟-色满-4-基)-1H-咪唑或互变异构体 5-(8-氯-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑或互变异构体 5-(6-氯-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑或互变异构体 外消旋-5-(7-氟-色满-4-基)-1H-咪唑或互变异构体或 外消旋-5-(5-氟-色满-4-基)-1H-咪唑或互变异构体。
本发明式I的化合物及其可药用的盐可以用现有技术已知的方法来制备，例如可以用下述方法来制备，该方法包括 a)将式II的化合物
与式III的乙二胺反应 H2NCH2CH2NH2 III 从而获得式1-1的化合物，
其中R1、R2、Q、m和n如上面所定义，或者 b)通过在存在Pd/C的情况下催化氢化或用复合氢化物将式IV的化合物还原
生成式I-2的化合物，
其中R1、R2、Q、m和n如上面所定义，或者 c)通过在存在Pd/C的情况下催化氢化或用复合氢化物将式I-3的化合物还原
生成式I-4的化合物
其中R1、R2、Q、m和n如上面所定义，或者 d)用甲酸将式IX的化合物去保护，
从而获得式I-5的化合物，
其中R1、R2、Q、m和n如上面所定义，或者 e)将式I-1的化合物与DMSO和草酰氯在二氯甲烷中反应或与被吸附到硅胶上的高锰酸盐在乙腈中反应或者与Pd/C在甲苯中进行反应，
从而得到式I-2的化合物，
其中R1、R2、Q、m和n如上面所定义，或者 f)将式XIV的化合物与NaOH和水合肼反应，
从而得到式I-6的化合物，
其中R1、R2、m和n如上面所定义，或者 g)将式I-6的化合物与HBr、乙酸和茴香醚反应，
从而得到式I-7的化合物，
其中R1、R2、m和n如上面所定义，或者 h)将式XVII的化合物与NaOH和水合肼反应，
从而得到式I-8的化合物，
其中R1、R2、m和n如上面所定义且Q是O或CH2，并且如果需要，将所得化合物转化成可药用的酸加成盐。
在本申请中所述的双环取代的2-咪唑啉、2-咪唑和2-咪唑化合物可以与文献中所述操作类似地按照流程
图1至6中所述的途径来进行制备。
在下面的参考资料中对这些操作进行了描述 [1]J.Med.Chem.1986，29，1413 [2]Bull.Korean Chem.Soc.2003，24，1354 [3]J.Med.Chem.1987，30，1482 [4]Chem.Pharm.Bull.1987，35，1058和Synthesis 1990，78 [5]J.Med.Chem.1997，40，3014 [6]Tetrahedron 2004，60，9857 [7]Synth.Commun.1990，20，2483 [8]Org.Lett.2002，4，3051 所有的起始材料都可通过商业途径获得、是化学文献中已知的或者可以根据现有技术中众所周知的方法来制备。
操作A 双环取代的咪唑啉的合成 流程图1
式I-1的2-咪唑啉可以通过将式II的腈与式III的乙二胺反应来进行制备。这种用二胺进行的环化可以通过将二胺单对-甲苯磺酸盐与腈在不加溶剂的情况下在100℃至250℃，优选140℃至240℃下加热数小时，优选2至6小时来进行，或者可以通过将腈在过量乙二胺或其衍生物中的溶液在存在催化量的硫(优选10mol％至50mol％)的情况下在密封的管中在微波辐射下加热至200℃达10至60分钟，优选15至30分钟[2]来进行，或者通过将由三甲基铝和乙二胺或其衍生物在甲苯中在低于环境温度的温度(优选0℃至10℃)下形成的复合物与腈在甲苯中在回流温度下反应4至24小时，优选16至20小时[3]来进行。在后一种操作中，可以用相应的低级烷基酯替代所述腈。
得自式V的环酮的式II的腈可以按照文献中已知的操作分三步进行制备。其顺序为开始时，加成合成当量的氰化氢，例如三甲基甲硅烷基氰化物，其使得形成式VI的O-保护的氰醇，例如，三甲基甲硅烷基-O。该加成在存在催化剂，例如碘化锌的情况下在环境温度下在强烈搅拌下进行18至48小时。在存在催化量酸(优选对-甲苯磺酸)的情况下在有机溶剂如苯、甲苯、二甲苯等(优选甲苯)中在回流温度下加热1至6小时(优选2至3小时)消除三甲基甲硅烷醇，得到式VII的α，β-不饱和腈。用复合氢化物(优选硼氢化钠)在低级醇如甲醇、乙醇、异丙醇(优选乙醇)中在回流温度下将该腈的双键还原0.5至2小时(优选0.5至1小时)得到式II的腈。
操作B 双环取代的咪唑的合成 流程图2aQ是O、CH2、N-烷基和N-SO2-芳基的2-咪唑
通过将芳基酮V与金属化N-保护的咪唑进行反应来直接引入2-咪唑残基，后者是通过用强碱如烷基或芳基锂(优选正-丁基锂)在惰性有机溶剂例如四氢呋喃或乙醚中在低于环境温度的温度(优选-78℃)下将N-保护的咪唑脱质子就地制得的。分离出的主要产物为式VIII的叔醇。
α，β-不饱和的式IV的2-咪唑是由相应的叔醇通过酸催化的脱水获得的。优选的催化剂是对-甲苯磺酸且该反应是在形成共沸物的溶剂如苯或甲苯(优选甲苯)中在回流温度下进行的，反应时间为1至4小时，优选2至3小时。该反应还可以通过在0℃至环境温度(优选0℃至10℃)下向浓硫酸中加入相应的叔醇，然后将该混合物在环境温度下搅拌5至30分钟(优选10至15分钟)来进行。
式I-2的2-咪唑是由相应的式IV的α，β-不饱和的2-咪唑通过其双键的还原而制得的，可以通过在存在Pd/C的情况下在极性溶剂(优选低级醇)中进行催化氢化来进行还原或可用复合氢化物如氢化铝锂在非质子溶剂如四氢呋喃或乙醚中在环境温度或升高的温度下处理2至12小时(优选4至8小时)来进行还原。在其中Q是N-SO2-芳基的情况中，用氢化铝锂在升高的温度下进行还原，得到其中Q是N-SO2-芳基且Q是NH的相应的式I-2产物的混合物。延长反应时间或增加反应温度有助于形成后一种化合物。
流程图2bQ是O和CH2的4-咪唑
通过将式V的芳基酮与金属化的N-保护的咪唑反应来直接引入4-咪唑残基，后者是由N-保护的4-碘-咪唑通过用有机镁试剂(优选乙基溴化镁)在惰性有机溶剂(优选二氯甲烷和四氢呋喃的混合物)中在环境温度下进行反应而就地产生的。分离出的主要产物是式IX的叔醇。
α，β-不饱和和N-保护的式I-3的4-咪唑是由相应的叔醇通过关于2-咪唑所述的酸催化的脱水获得的。在这些反应条件下也消除了该咪唑上的三苯甲基。除制备α，β-不饱和的2-咪唑所述的操作外，与30％至80％(优选60％)三氟乙酸的水溶液在环境温度下反应12至24小时(优选14至18小时)还提供了α，β-不饱和和去三苯甲基化的式I-3的4-咪唑。
仍然携带叔醇的N-去保护的式I-5的4-咪唑是通过用甲酸/THF/水1:1:0.1的混合物对相应的N-三苯甲基-咪唑进行酸催化的去保护来获得的。
与所述2-咪唑类似，式I-4的4-咪唑是由相应的α，β-不饱和的式I-3的4-咪唑通过对其双键进行还原来制备的，可以通过在存在Pd/C的情况下在极性溶剂如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或乙酸乙酯，优选低级醇如甲醇或乙醇中进行催化氢化来进行还原，或者可以用复合氢化物如氢化铝锂在非质子溶剂如四氢呋喃或乙醚中在环境温度下还原2至12小时，优选4至8小时。
操作C(C1和C2) 咪唑啉脱氢形成咪唑 流程图3
式I-2的2-咪唑还可以通过相应2-咪唑啉的脱氢来制备。用文献中所述的两种操作——Swern型氧化和催化脱氢来进行这种转化。
操作D流程图4
还可以与S.Ohta等人(Synthesis 1990，78)所公开的操作类似地，通过将式V的芳基酮与金属化的N(1)-和C(2)-双保护的咪唑(优选2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺)反应来直接引入4-咪唑残基，用强碱如烷基或芳基锂(优选正-丁基锂)在惰性有机溶剂例如四氢呋喃或乙醚中在低于环境温度的温度(优选-78℃)下就地将后者去质子化。分离出的主要产物是式X的叔醇。
将叔醇X在稀矿物酸(优选1N至4N HCl)中在回流下加热2至6小时，得到携带去保护的4-咪唑基残基的α，β-不饱和的式I-3的二环产物。
式I-4的4-咪唑是由相应的α，β-不饱和的式I-3的2-咪唑通过其双键的还原来进行制备的，可以通过在50至150巴(优选100巴)的氢气压下在存在Pd/C的情况下在极性溶剂如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或乙酸乙酯(优选乙酸乙酯)中在环境温度至150℃(优选50℃)的温度下催化氢化12至24小时(优选16至20小时)来进行还原，或者可以用复合氢化物如氢化铝锂在非质子溶剂如四氢呋喃或乙醚中在环境温度下还原2至12小时(优选4至8小时)来进行。
操作E 流程图5
其中W是CH2且Q是NH、N-烷基、N-SO2-烷基或N-SO2-甲苯-4-基的式I-7的2-咪唑化合物可以如流程图5中所示那样来进行制备。起始材料是式XI的1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸化合物，其可用文献中已经报道的方法来制备，例如可如Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii 1988，77-9所报道的那样，通过相应的喹啉-4-甲酸化合物的阮内镍还原来进行制备。可以通过用盐酸N，O-二甲基羟胺和偶合剂如盐酸1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)在存在叔胺碱如三乙胺或N-甲基吗啉的情况下进行处理来将式XI的羧酸化合物转化成相应的式XII的Weinreb酰胺衍生物。该反应是在卤化有机溶剂如二氯甲烷中进行的。
在制备式XII的Weinreb酰胺化合物后，将其1，2，3，4-四氢-喹啉环系的氮原子保护起来，例如通过用芳基磺酰氯在存在叔胺碱如三乙胺的情况下在卤化有机溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中进行处理以相应的芳基磺酰胺形式进行保护。该反应可以在室温下或所用溶剂的回流温度下进行。
然后，可以将式XIII化合物中存在的Weinreb酰胺部分与金属化的N-保护的咪唑，例如2-(1-二乙氧基甲基-1H-咪唑-2-基)-锂反应，后者是通过用强碱如烷基或芳基锂(优选正-丁基锂)在惰性醚溶剂例如四氢呋喃或乙醚中在低于环境温度的温度(优选-78℃)下将相应N-保护的咪唑脱质子化而就地形成的。该式XIII的Weinreb酰胺化合物和金属化的N-保护的咪唑之间的反应是在惰性醚溶剂例如四氢呋喃或乙醚中在低于环境温度的温度下、优选在-78℃至0℃下进行的。分离出的主要产物是式XIV的酮。
然后，可以将式XIV的酮进行Wolff-Kischner还原，从而得到式I-6的化合物，例如可使用Arch.Pharm.1989，322，363-367中所报道的操作，其包括用氢氧化钠和水合肼在高沸点有机溶剂如三甘醇中在升高的温度(优选110℃至200℃的温度)下进行处理。
最后，可以除去式I-6化合物中的保护基团，例如可以通过与质子酸如HBr在乙酸中在存在茴香醚的条件下进行反应，从而得到所需的式I-7的化合物。
操作F 流程图6
起始材料——式XVI的Weinreb型酰胺是按照现有技术中已知的操作由相应的式XV的羧酸制得的(参见流程图5)。通过将Weinreb型酰胺与金属化的N-保护的咪唑反应来直接引入2-咪唑残基，后者是用强碱如烷基或芳基锂(优选正-丁基锂)在惰性有机溶剂例如四氢呋喃或乙醚中在低于环境温度的温度(优选-78℃)下由N-保护的-咪唑就地产生的。分离出的主要产物是式XVII的酮。
按照现有技术中已知的操作对该酮进行还原，例如Wolff-Kishner型还原(参见流程图5)，得到式I-8的终产物。
相应的4-咪唑可按照流程图4中所述的途径，用流程图4中所示的1，2-双保护的咪唑获得。
其中R是氚的式I的化合物可以由相应的卤代(氯代、溴代或碘代)化合物(优选溴代化合物)通过用氚气催化氢化来进行制备。
化合物的分离和纯化 如果需要，可以用任何适宜的分离或纯化操作例如过滤、萃取、结晶、柱色谱、薄层色谱、厚层色谱、低压或高压制备液相色谱或这些方法的组合来进行本文所述化合物和中间体的分离和纯化。已经参考本文下面的制备例和实施例对适宜的分离和分离操作进行了具体说明。但是，当然也可以使用其它等同的分离或分离操作。可以用手性HPLC分离手性的式I化合物的外消旋混合物。
式I化合物的盐 式I的化合物是碱性的并且可以被转化成相应的酸加成盐。该转化是通过用至少化学计量数量的适宜的酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等和有机酸如乙酸、丙酸、羟乙酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸等处理来完成的。通常将游离碱溶解于惰性有机溶剂如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，并加入位于类似溶剂中的所述酸。将其温度维持在0℃至50℃。所得盐自发沉淀或者可以用低极性溶剂使其从溶液中分离出来。
可以通过用至少化学计量当量的适宜的碱如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、氨等进行处理来将碱性式I化合物的酸加成盐转化成相应的游离碱。
式I化合物及其可药用的加成盐具有有价值的药理学性质。具体而言，已经发现，本发明的化合物对痕量胺相关受体(TAAR)，尤其是TAAR1具有良好的亲和力。
根据下文给出的试验对该化合物进行研究。
材料和方法 TAAR表达质粒和稳定转染细胞系的构建 对于表达质粒的构建而言，基本如Lindemann等人[14]所述的那样将人、大鼠和小鼠TAAR1的编码序列由基因组DNA扩增。用使用1.5mMMg2+的Expand High Fidelity PCR System(Roche Diagnostics)并按照制造商的指导将纯化了的PCR产物克隆到pCR2.1-TOPO克隆载体(Invitrogen)中。将PCR产物亚克隆到pIRESneo2载体(BD Clontech，PaloAlto，California)中，验证表达载体序列，然后将其引入到细胞系中。
基本如Lindemann等人(2005)所述那样对HEK293细胞(ATCC #CRL-1573)进行培养。为了产生稳定转染的细胞系，根据制造商的指导，用Lipofectamine 2000(Invitrogen)将HEK293细胞用包含TAAR编码序列的pIRESneo2表达质粒(如上所述)转染，在转染24小时后，向该培养基中补加1mg/ml G418(Sigma，Buchs，瑞士)。在培养约10天后，分离克隆物、扩展并用cAMP Biotrak酶免疫分析(EIA)系统(Amersham)，按照制造商提供的非乙酰化EIA操作对其对痕量胺的响应进行试验(所有的化合物都购自Sigma)。用经历了15次传代培养的表现出稳定EC50的单克隆细胞系进行随后的所有研究。
膜制备和放射性配体结合 将融合的细胞用冰冷的不含Ca2+和Mg2+但包含10mM EDTA的磷酸盐缓冲盐水清洗并通过将其在1000rpm下在4℃下离心5分钟来使其成团。然后，将该小团用冰冷的磷酸盐缓冲盐水洗涤两次，通过浸入到液氮中将细胞小团立即冷冻并在使用前一直将其储存在-80℃下。然后，将细胞团混悬于20ml包含10mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM)，pH 7.4中并用Polytron(PT 3000，Kinematica)将其在10,000rpm下匀化10秒。将该匀浆在48,000×g下在4℃下离心30分钟并将该沉积物重新混悬于20ml包含0.1mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM)，pH 7.4(缓冲液A)中，用Polytron将其在10,000rpm下匀化10秒。然后，将该匀浆在48,000×g下在4℃下离心30分钟，将该沉积物重新混悬于20ml缓冲液A中，用Polytron将其在10,000rpm下匀化10秒。用Pierce(Rockford，IL)法测定蛋白浓度。然后，将该匀浆在48,000×g下在4℃下离心10分钟，重新混悬于每ml每g蛋白包含MgCl2(10mM)和CaCl2(2mM)的HEPES-NaOH(20mM)，pH 7.0(缓冲液B)中，用Polytron在10,000rpm下匀化10秒。
在4℃下以1ml的终体积和30分钟的培养时间进行结合试验。在等于所计算的60nM的Kd值的浓度下使用放射性配体[3H]-外消旋-2-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-咪唑啉，从而使所加入总放射性配体浓度的约0.1％被结合并且特异性结合占总结合的约70-80％。非特异性结合被定义为在存在适宜的未标记配体(10μM)情况下结合的[3H]-外消旋-2-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-咪唑啉的数量。在宽浓度范围内(10pM-30μM)对竞争配体进行试验。该试验中的二甲基亚砜终浓度为2％，其不影响放射性配体结合。各实验都是一式两份地进行的。用Filtermate 96 Cell Harvester(Packard InstrumentCompany)，通过用在0.3％的聚环乙亚胺中预先浸泡了至少2小时的UniFilter-96板(Packard Instrument Company)和玻璃滤器GF/C迅速过滤来结束所有的培养。然后，将试管和滤器用1ml冰冷缓冲液B的等分试样洗涤。不把滤器弄干，将其浸泡在Ultima金(45μl/孔，Packard InstrumentCompany)中，用TopCount微量培养板闪烁计数器(Packard InstrumentCompany)对结合的放射活性进行计数。
如下表所示，优选的化合物对小鼠TAAR1表现出范围为0.009-0.060的Ki值(μM)。
实施例 Ki(μM) 实施例 Ki 小鼠 1 0.009 410.061 2 0.011 550.011 3 0.054 560.006 10 0.013 600.008 11 0.017 620.004 12 0.054 630.020 18 0.058 640.016 19 0.013 650.004 20 0.051 660.037 21 0.009 670.032 22 0.025 690.025 36 0.053 式I化合物及式I化合物可药用的盐可用作药物，例如以药物制剂的形式用作药物。该药物制剂可被口服给药，例如以片剂、包衣片、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬液的形式口服给药。但是，其也可以被直肠给药(例如以栓剂形式)、胃肠外给药(例如以注射溶液形式)。
式I的化合物可以用制备药物制剂的无机或有机药学惰性载体来进行加工。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等，例如该类载体可用于片剂、包衣片、糖锭剂和硬明胶胶囊。用于软明胶胶囊的适宜载体有例如植物油、蜡类、脂类、半固态和液态多元醇等。但是，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况中通常不需要载体。用于制备溶液和糖浆的适宜载体有例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的适宜载体有例如天然或硬化油、蜡类、脂类、半固态或液态多元醇等。
此外，该药物制剂还可包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧剂。其还可包含其它有治疗价值的物质。
包含式I化合物或其可药用盐和治疗惰性载体的药物及其制备方法也是本发明的主题，其制备方法包括将一种或多种式I的化合物和/或其可药用的酸加成盐和如果需要的话一种或多种其它有治疗价值的物质混合到一起，与一种或多种治疗惰性载体一起制成盖仑制剂给药形式。
本发明最优选的适应征是包括中枢神经系统病症的这些适应征，例如抑郁、精神病、帕金森病、焦虑和注意缺陷多动障碍(ADHD)的治疗或预防。
其剂量可以在很宽的范围内变化，并且在各具体情况中当然将根据个体需要进行调整。在口服给药的情况中，成人剂量可以在每天约0.01mg至约1000mg通式I的化合物或相应数量的其可药用的盐的范围内变化。日剂量可以以单剂量或分割剂量形式给予，并且此外，当需要时，也可以超出该上限。
片剂制剂(湿法制粒) 项目 成分mg/片 5mg 25mg100mg 500mg 1.式I的化合物 5 25 100500 2.无水乳糖DTG 125 105 30 150 3.Sta-Rx1500 6 6 6 30 4.微晶纤维素 30 30 30 150 5.硬脂酸镁 1 1 1 1 共计 167 167 167831 制备方法 1.将第1、2、3和4项混合并用净化水将其制粒。
2.将该颗粒在50℃下干燥。
3.使颗粒通过适宜的研磨装置。
4.加入第5项并混合3分钟；在适宜的压片机上压缩。胶囊制剂 项目 成分 mg/胶囊5mg 25mg 100mg 500mg 1.式I的化合物5 25 100 500 2.含水乳糖 159 123148 --- 3.玉米淀粉 2535 40 70 4.滑石粉 1015 10 25 5.硬脂酸镁 1 2 2 5 共计 200 200300 600 制备方法 1.将第1、2和3项在适宜的混合机中混合30分钟。
2.加入第4和5项并混合物3分钟。
3.填充到适宜的胶囊中。
实验 用下面的实施例对本发明进行说明，但是并不是要用其对本发明的范围进行限制。
操作A 实施例1 外消旋-2-(5-溴-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑
将400mg(1.7mmol)外消旋-5-溴-1，2，3，4-四氢-萘-1-甲腈和511mg(2.2mmol)乙二胺单对-甲苯磺酸盐的混合物加热至150℃并将该液体在这一温度下搅拌6小时。然后，将冷却的反应混合物用水和饱和碳酸钠水溶液稀释。将该溶液用乙酸乙酯萃取，将所合并的萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发。用硅胶快速柱色谱对该粗品进行纯化，用甲醇/浓氨水982作为洗脱剂，得到无色固体形式的外消旋-2-(5-溴-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑；MS(ISP)281.0和279.0((M+H)+.)。
实施例2 外消旋-2-(5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑
外消旋-2-(5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑是由外消旋-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-甲腈与实施例1类似地制得的无色固体；MS(EI)228.3(M+.)。
实施例3 外消旋-2-(7-氯-5-氟-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑 a)外消旋-7-氯-5-氟-1-三甲基硅烷氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-甲腈
向2.00g(11.3mmol)7-氯-5-氟-3，4-二氢-2H-萘-1-酮中加入0.11g(0.35mmol)碘化锌并在强烈搅拌下在15分钟内向其中滴加3.72g(4.69ml，37.4mmol)三甲基甲硅烷基氰化物。将该混合物在环境温度下搅拌一夜，然后用乙酸乙酯稀释。将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤两次，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将该粗品用硅胶垫过滤，用庚烷/乙酸乙酯4:1作为洗脱剂，得到淡黄色液体形式的外消旋-7-氯-5-氟-1-三甲基硅烷氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-甲腈MS(EI)297.2(M+.)，282.2((M-CH3)+.)，271.2((M-CN)+.)，255.1(((M-(CH3+HCN))+.，100％)，207.1((M-(CH3)3SiOH)+.)。
b)7-氯-5-氟-3，4-二氢-萘-1-甲腈
在强烈搅拌下，在5分钟内向被冷却至0℃的4.5ml浓(96％)硫酸中滴加1.00g(3.4mmol)外消旋-7-氯-5-氟-1-三甲基硅烷氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-甲腈。然后，除去冷却浴并将该混合物搅拌10分钟。然后，加入冰并通过加入浓氢氧化钠水溶液使该混合物呈碱性。将水溶液用二氯甲烷萃取，将所合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将该粗品用硅胶过滤，用庚烷/乙酸乙酯1:1作为洗脱剂0.63g(90％)7-氯-5-氟-3，4-二氢-萘-1-甲腈。
c)外消旋-7-氯-5-氟-1，2，3，4-四氢-萘-1-甲腈
向300mg(1.44mmol)7-氯-5-氟-3，4-二氢-萘-1-甲腈在4ml乙醇中的溶液中加入328mg(8.67mmol)硼氢化钠并将该混合物加热回流30分钟。将该反应混合物冷却，浓缩。将残余物在水和二氯甲烷之间进行分配。将所合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将该粗品用快速柱色谱进行纯化，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱。得到无色油状物形式的外消旋-7-氯-5-氟-1，2，3，4-四氢-萘-1-甲腈MS(EI)209.2(M+.)，182.1((M-HCN)+.)，156.1((M-CH2＝CHCN)+.)，147.2(((M-(Cl+HCN))+.)，100％)。
d)外消旋-2-(7-氯-5-氟-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑
外消旋-2-(7-氯-5-氟-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑是由外消旋-7-氯-5-氟-1，2，3，4-四氢-萘-1-甲腈与实施例1类似地、但是加热至240℃达2小时来进行制备的无色结晶固体；MS(ISP)253.1((M+H)+.)。
实施例4 外消旋-2-(7-氟-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑 a)外消旋-7-氟-1-三甲基硅烷氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-甲腈
外消旋-7-氟-1-三甲基硅烷氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-甲腈是由7-氟-3，4-二氢-2H-萘-1-酮与实施例3a)类似地制备的淡黄色液体；MS(EI)263.2(M+.)，248.2((M-CH3)+.)，237.2((M-CN)+.)，221.2((M-(CH3+HCN))+.)，173.2(((M-(CH3)3SiOH)+.)，100％)。
b)7-氟-3，4-二氢-萘-1-甲腈
7-氟-3，4-二氢-萘-1-甲腈是由外消旋-7-氟-1-三甲基-硅烷氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-甲腈与实施例3b)类似地制备的。
c)外消旋-7-氟-1，2，3，4-四氢-萘-1-甲腈
外消旋-7-氟-1，2，3，4-四氢-萘-1-甲腈是由7-氟-3，4-二氢-萘-1-甲腈与实施例3c)类似地制备的淡黄色液体；MS(EI)175.2(M+.)，148.2(((M-HCN)+.)，100％)，122.1((M-CH2＝CHCN)+.)。
d)外消旋-2-(7-氟-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑
外消旋-2-(7-氟-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑是由外消旋-7-氟-1，2，3，4-四氢-萘-1-甲腈与实施例3d)类似地制备的淡黄色固体；MS(EI)218.2(M+.)。
实施例5 外消旋-2-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑
外消旋-2-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑是由外消旋-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-甲腈与实施例3d)类似地制备的淡黄色胶状物；MS(ISP)231.2((M+H)+.)。
实施例6 外消旋-2-(7-溴-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑 a)外消旋-7-溴-1-三甲基硅烷氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-甲腈
外消旋-7-溴-1-三甲基硅烷氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-甲腈是由7-溴-3，4-二氢-2H-萘-1-酮与实施例3a)类似地制备的无色固体，m.p.45-47℃；MS(EI)325.1和323.1(M+.)，310.1和308.1((M-CH3)+.)，283.1和281.0((M-(CH3+HCN))+.)，235.1和233.1(((M-(CH3)3SiOH)+.)，100％)，202.2((M-(CH3+HCN+Br))+.)。
b)7-溴-3，4-二氢-萘-1-甲腈
7-溴-3，4-二氢-萘-1-甲腈是由外消旋-7-溴-1-三甲基硅烷氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-甲腈与实施例3b)类似地制备的无色固体，m.p.113-115℃；1H-NMR(CDCl3)2.48-2.55m，2H(＝CH-CH2)，2.81t，J＝8.1Hz，2H(CH2-芳基)，6.94t，J＝4.2Hz，1H(＝CH)，7.03d，J＝7.8Hz，1H，和7.38dd，J＝7.8和1.8Hz，1H，和7.59d，J＝1.8Hz，1H(芳基-H)。
c)外消旋-7-溴-1，2，3，4-四氢-萘-1-甲腈
外消旋-7-溴-1，2，3，4-四氢-萘-1-甲腈是由7-溴-3，4-二氢-萘-1-甲腈与实施例3c)类似地制备的无色油状物；MS(EI)236.0和234.9(M+.)，210.0和207.9((M-HCN)+.)，129.0(((M-(HCN+Br))+.)，100％)。
d)外消旋-2-(7-溴-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑
外消旋-2-(7-溴-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑是由外消旋-7-溴-1，2，3，4-四氢-萘-1-甲腈与实施例1类似地、但是加热至210℃达2小时来进行制备的无色固体，m.p.156-158℃；MS(ISP)281.1和279.0((M+H)+.)。
实施例7 外消旋-2-(5，7-二溴-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑 a)外消旋-5，7-二溴-1-三甲基硅烷氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-甲腈
外消旋-5，7-二溴-1-三甲基硅烷氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-甲腈是由5，7-二溴-3，4-二氢-2H-萘-1-酮与实施例3a)类似地制备的灰色固体。
b)5，7-二溴-3，4-二氢-萘-1-甲腈
5，7-二溴-3，4-二氢-萘-1-甲腈是由外消旋-5，7-二溴-1-三甲基硅烷氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-甲腈与实施例3b)类似地制备的米白色固体。
c)外消旋-5，7-二溴-1，2，3，4-四氢-萘-1-甲腈
外消旋-5，7-二溴-1，2，3，4-四氢-萘-1-甲腈是由5，7-二溴-3，4-二氢-萘-1-甲腈与实施例3c)类似地制备的无色液体。
d)外消旋-2-(5，7-二溴-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑
外消旋-2-(5，7-二溴-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑是由外消旋-5，7-二溴-1，2，3，4-四氢-萘-1-甲腈与实施例1类似地、但是加热至210℃达2小时来进行制备的淡褐色固体；MS(EI)360.0和358.0(100％)和356.0(M+.)。
实施例8 外消旋-4-甲基-2-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑或互变异构体
外消旋-4-甲基-2-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑是与[3]类似地由1，2，3，4-四氢-萘-1-甲酸甲酯和三甲基铝与1，2-二氨基丙烷的复合体在甲苯中回流1小时来制备的橙色胶状物；MS(ISP)215.1((M+H)+.)。
操作C1 实施例9 外消旋-2-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-1H-咪唑
向被冷却至-78℃的390mg(0.354ml，5mmol)二甲基亚砜在20ml二氯甲烷中的溶液中加入634mg(0.422ml，5mmol)草酰氯在20ml二氯甲烷中的溶液。将该混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后加入200mg(2mmol)外消旋-2-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-咪唑啉在20ml二氯甲烷中的溶液并将其在-78℃下继续搅拌1小时。然后，加入1.01g(1.4ml)三乙胺，将该反应混合物加温至环境温度并将其继续搅拌20分钟。加入浓氨水并将该反应混合物用二氯甲烷萃取，将所合并的萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发。用硅胶快速柱色谱进行纯化，用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱，得到71mg无色固体形式的外消旋-2-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-1H-咪唑MS(EI)198.1(M+.)。
操作C2 实施例10 外消旋-2-(5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-1H-咪唑
将57mg(0.25mmol)外消旋-2-(5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑和57mg 10％ Pd披炭在10ml甲苯中的混合物加热回流40小时。然后，再加入30mg10％Pd披炭并将其再继续加热回流24小时。在8小时和16小时后重复这种操作。在回流温度下共计88小时后，将该反应混合物冷却，用硅胶垫过滤28mg褐色油状物，将其用硅胶快速柱色谱进行纯化，用乙酸乙酯作为洗脱剂。得到无色结晶固体形式的外消旋-2-(5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-1H-咪唑，m.p.161-163℃；MS(EI)226.3(M+.)。
实施例11 操作A 外消旋-2-色满-4-基-4，5-二氢-1H-咪唑
外消旋-2-色满-4-基-4，5-二氢-1H-咪唑是由外消旋-色满-4-甲腈与实施例1类似地、但是加热至210℃达2小时来进行制备的无色固体；MS(ISP)202.8((M+H)+.)。
操作B 实施例12 外消旋-2-色满-4-基-1H-咪唑 a)外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-色满-4-醇
外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-色满-4-醇是由苯并二氢吡喃-4-酮和2-(1-二乙氧基甲基-1H-咪唑-2-基)-锂(由1-(二乙氧基-甲基)咪唑通过用丁基锂在四氢呋喃中在-78℃下进行处理而就地制得)按照Ohta的操作(Synthesis 1990，78)进行制备的无色固体；MS(EI)216.2(M+.)，95.1(((O＝C-2-咪唑)+.)，100％)。
b)2-(2H-色烯-4-基)-1H-咪唑
2-(2H-色烯-4-基)-1H-咪唑是由外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-色满-4-醇与实施例3b)类似地、但是其温度被保持在0℃下来进行制备的淡绿色固体MS(ISP)199.1((M+H)+.)。
c)外消旋-2-色满-4-基-1H-咪唑
向100mg(0.50mmol)2-(2H-色烯-4-基)-1H-咪唑在5ml四氢呋喃中的溶液中加入2.02ml 1M氢化铝锂的四氢呋喃溶液并将该混合物加热回流2小时。然后，将该反应混合物冷却至环境温度并通过缓慢加入异丙醇来将该反应淬熄。加入水并将该混合物用叔-丁基甲基醚萃取，将所合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将该粗品用Si-NH2快速柱色谱进行纯化，用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到无色固体形式的外消旋-2-色满-4-基-1H-咪唑；MS(EI)200.1(M+.)，185.1(((M-CH3)+.)，100％)。
与实施例12类似地制备实施例13。
实施例13 外消旋-2-(6-氟-色满-4-基)-1H-咪唑 a)外消旋-6-氟-4-(1H-咪唑-2-基)-色满-4-醇
外消旋-6-氟-4-(1H-咪唑-2-基)-色满-4-醇是由6-氟-色满-4-酮与实施例12a)类似地制备的无色固体；MS(ISP)234.9((M+H)+.)。
b)2-(6-氟-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑
2-(6-氟-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑是由外消旋-6-氟-4-(1H-咪唑-2-基)-色满-4-醇与实施例12b)类似地制备的无色固体MS(EI)216.2(M+.)。
c)外消旋-2-(6-氟-色满-4-基)-1H-咪唑
外消旋-2-(6-氟-色满-4-基)-1H-咪唑是由2-(6-氟-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑与实施例12c)类似地制备的无色固体MS(EI)218.2(M+.)，203.2(((M-CH3)+.)，100％)。
氚标记的化合物 用氚气通过Pd-催化的溴化前体的氚代-脱卤反应合成[3H]-标记的化合物一般操作 将一个包含25-50μmol溴化前体、15-20mg Pd/C(10％)和6-10μl三乙胺在1ml甲醇中的溶液的2ml反应烧瓶与氚管线系统(RC TRITEC AG，Teufen，瑞士)相连。通过冷冻-融解排空循环将该反应容器及其内含物脱气，然后使其与10-18Ci无载体的氚气接触。在室温下继续搅拌2-5小时。
将该溶液真空蒸发并通过在3 x 1ml甲醇中重复冷冻干燥除去任何可交换的氚。将残余物溶解于1-2ml乙醇中并用PTFE注射器式滤器(0.2μm)过滤以除去催化剂。在用4-8ml乙醇对滤器进行洗涤后，将溶剂蒸发，将残余物溶解于甲醇中，随后，用使用标准C-18或C-8柱的HPLC对其进行纯化。
实施例14 外消旋-2-(7-氚代-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑
外消旋-2-(7-氚代-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑是由外消旋-2-(7-溴-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑通过用氚气催化氢化来进行制备的放射化学纯度>98％，比活度为32Ci/mmol。
已知化合物
实施例26 外消旋-2-(5-硝基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐
外消旋-2-(5-硝基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑是由5-硝基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮与实施例3类似地制备的无色固体；MS(ISP)246.1((M+H)+.)。
实施例27 外消旋-8-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基胺
外消旋-8-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基胺是由7-硝基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮与实施例3类似地制备的，得到外消旋-2-(7-硝基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑，用现有技术中已知的方法将其还原成标题化合物无色固体；MS(ISP)216.4((M+H)+.)。
实施例28 2-(2H-色烯-4-基)-1H-咪唑
2-(2H-色烯-4-基)-1H-咪唑是由外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-色满-4-醇与实施例3b)类似地、但是将其温度保持在0℃下来进行制备的淡绿色固体MS(ISP)199.1((M+H)+.)。
实施例29 2-(6，8-二氯-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑 a)外消旋-6，8-二氯-4-(1H-咪唑-2-基)-色满-4-醇
外消旋-6，8-二氯-4-(1H-咪唑-2-基)-色满-4-醇是由6，8-二氯-色满-4-酮与实施例12a)类似地制备的无色固体；MS(ISP)284.8((M+H)+.)。
b)2-(6，8-二氯-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑
2-(6，8-二氯-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑是由外消旋-6，8-二氯-4-(1H-咪唑-2-基)-色满-4-醇与实施例3b)类似地、但是将其温度保持在0℃下来进行制备的无色固体MS(EI)266.1((M+.)，100％)。
实施例30 2-(8-氯-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑 a)外消旋-8-氯-4-(1H-咪唑-2-基)-色满-4-醇
外消旋-8-氯-4-(1H-咪唑-2-基)-色满-4-醇是由8-氯-色满-4-酮与实施例12a)类似地制备的无色固体；MS(ISP)250.9(((M+H)+.)，100％)。
b)2-(8-氯-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑
2-(8-氯-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑是由外消旋-8-氯-4-(1H-咪唑-2-基)-色满-4-醇与实施例3b)类似地、但是将其温度保持在0℃下来进行制备的米白色固体MS(EI)232.1((M+.)，100％)。
实施例31 2-(6-氯-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑 a)外消旋-6-氯-4-(1H-咪唑-2-基)-色满-4-醇
外消旋-6-氯-4-(1H-咪唑-2-基)-色满-4-醇是由6-氯-色满-4-酮与实施例12a)类似地制备的米白色固体；MS(ISP)250.9(((M+H)+.)，100％)。
b)2-(6-氯-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑
2-(6-氯-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑是由外消旋-6-氯-4-(1H-咪唑-2-基)-色满-4-醇与实施例3b)类似地、但是将其温度保持在0℃下来进行制备的淡褐色固体MS(EI)232.1((M+.)，100％)。
实施例32 外消旋-2-(8-氯-色满-4-基)-1H-咪唑
外消旋-2-(8-氯-色满-4-基)-1H-咪唑是由2-(8-氯-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑与实施例12c)类似地制备的无色固体MS(EI)234.2(M+.)，219.1(((M-CH3)+.)，100％)。
实施例33 外消旋-2-(6-氯-色满-4-基)-1H-咪唑
外消旋-2-(6-氯-色满-4-基)-1H-咪唑是由2-(6-氯-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑与实施例12c)类似地制备的无色固体MS(ISP)235.1(((M+H)+.)，100％)。
实施例34 外消旋-2-(6-甲氧基-色满-4-基)-1H-咪唑 a)外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-6-甲氧基-色满-4-醇
外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-6-甲氧基-色满-4-醇是由6-甲氧基-色满-4-酮与实施例12a)类似地制备的米白色固体；MS(ISP)247.0((M+H)+.)。
h)2-(6-甲氧基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑
2-(6-甲氧基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑是由外消旋-6-氟-4-(1H-咪唑-2-基)-色满-4-醇与实施例12b)类似地制备的米白色固体MS(EI)228.2((M+.)，100％)，213.1((M-CH3)+.)。
c)外消旋-2-(6-甲氧基-色满-4-基)-1H-咪唑
外消旋-2-(6-甲氧基-色满-4-基)-1H-咪唑是由2-(6-甲氧基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑与实施例12c)类似地制备的米白色固体MS(EI)230.2((M+.)，100％)，215.2((M-CH3)+.)。
实施例35 外消旋-2-(8-甲氧基-色满-4-基)-1H-咪唑 a)外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-8-甲氧基-色满-4-醇
外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-8-甲氧基-色满-4-醇是由8-甲氧基-色满-4-酮与实施例12a)类似地制备的无色固体；MS(EI)246.2(M+.)，228.2((M-H2O)+.)，95.2(((C(＝O)-2-咪唑yl)+.)，100％)。
b)2-(8-甲氧基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑
2-(8-甲氧基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑是由外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-8-甲氧基-色满-4-醇与实施例12b)类似地制备的米白色固体MS(EI)228.1((M+.)，100％)。
c)外消旋-2-(8-甲氧基-色满-4-基)-1H-咪唑
外消旋-2-(8-甲氧基-色满-4-基)-1H-咪唑是由2-(8-甲氧基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑与实施例12c)类似地制备的无色固体MS(ISP)231.1((M+H)+.)。
实施例36 外消旋-2-(6，8-二氯-色满-4-基)-1H-咪唑
外消旋-2-(6，8-二氯-色满-4-基)-1H-咪唑是由2-(6，8-二氯-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑与实施例3b)类似地、但是将其温度在环境温度下保持2小时来进行制备的无色固体MS(EI)268.1(M+.)，253.1(((M-CH3)+.)，100％)。
实施例37 外消旋-2-(7-甲基-色满-4-基)-1H-咪唑 a)外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-7-甲基-色满-4-醇
外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-7-甲基-色满-4-醇是由7-甲基-色满-4-酮与实施例12a)类似地制备的无色固体；MS(EI)230.2(M+.)，212.2((M-H2O)+.)，183.2((M-(H2O+H+CO))+.)，95.2(((C(＝O)-2-咪唑yl)+.)，100％)。
h)2-(7-甲基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑
2-(7-甲基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑是由外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-7-甲基-色满-4-醇与实施例12b)类似地制备的淡黄色固体MS(EI)212.2((M+.)，100％)。
c)外消旋-2-(7-甲基-色满-4-基)-1H-咪唑
外消旋-2-(7-甲基-色满-4-基)-1H-咪唑是由2-(7-甲基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑与实施例3b)类似地、但是将其温度在环境温度下保持18小时来进行制备的无色固体MS(EI)214.2(M+.)，199.2(((M-CH3)+.)，100％)。
实施例38 2-(5-甲基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑 a)外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-5-甲基-色满-4-醇
外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-5-甲基-色满-4-醇是由5-甲基-色满-4-酮与实施例12a)类似地制备的无色固体；MS(EI)230.2((M+.)，100％)，95.2((C(＝O)-2-咪唑基)+.)。
b)2-(5-甲基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑
2-(5-甲基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑是通过将外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-5-甲基-色满-4-醇在4N HCl水溶液中加热16小时来进行制备的。将该反应混合物冷却至环境温度，通过加入氨将其pH调至10并用叔-丁基甲基醚对其进行萃取。将收集的有机相用Na2SO4干燥，过滤，蒸发无色固体MS(ISP)213.1((M+H)+.)。
实施例39 外消旋-2-(7-氟-色满-4-基)-1H-咪唑
外消旋-2-(7-氟-色满-4-基)-1H-咪唑是由7-氟-色满-4-酮与实施例13类似地制备的无色固体；MS(EI)218.1(M+.)，203.1(((M-CH3)+.)，100％)。
实施例40 外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉
a)1-苯基-氮杂环丁烷-2-酮
1-苯基-氮杂环丁烷-2-酮是由氮杂环丁烷-2-酮和碘苯通过用反式-1，2-二氨基环己烷、碘化亚铜(I)和碳酸钾根据J.Am.Chem.Soc.2001，123，7727-7729所述操作进行处理来制备的；米白色结晶固体；MS(ISP)148.4([M+H]+，100％)。
b)2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮
2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮是由1-苯基-氮杂环丁烷-2-酮通过用三氟甲烷磺酸在1，2-二氯乙烷中根据Tetrahedron 2002，58，8475-8481所述操作进行处理来进行制备的；黄色油状物；MS(ISP)148.3([M+H]+，100％)。
c)1-(甲苯-4-磺酰基)-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮
在0℃下，向2.57g(17.5mmol)2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮在20ml二氯甲烷中的溶液中滴加9.09ml(65.6mmol)三乙胺。然后，加入5.25g(27.5mmol)对-甲苯磺酰氯并将该反应混合物在回流下加热16小时。在冷却至室温后，将该混合物用二氯甲烷稀释并依次用1M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。进行相分离并将有机相用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残余物用色谱进行纯化(硅胶，乙酸乙酯/庚烷)，从而得到1.55g(29％)白色结晶固体形式的标题化合物。MS(ISP)302.4([M+H]+，100％)。
d)外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-醇
外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-醇是由1-(甲苯-4-磺酰基)-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮和2-(1-二乙氧基甲基-1H-咪唑-2-基)-锂与实施例12a)类似地制备的米白色泡沫；MS(ISP)370.1([M+H]+，100％)。
e)4-(1H-咪唑-2-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1，2-二氢-喹啉
4-(1H-咪唑-2-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1，2-二氢-喹啉是由外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-醇和硫酸在乙醇中在0-20℃下与实施例12b)类似地制备的白色结晶固体MS(ISP)352.3([M+H]+，100％)。
f)外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉
外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉是由4-(1H-咪唑-2-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1，2-二氢-喹啉和氢化铝锂在四氢呋喃中在回流下与实施例12c)类似地制备的米白色泡沫；MS(ISP)354.3([M+H]+，100％)。
实施例41 外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氢-喹啉
外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氢-喹啉是在如实施例40f)所述外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉的制备期间以副产物形式获得的米白色无定形固体；MS(ISP)200.4([M+H]+，100％)。
实施例42 外消旋-2-(5-甲基-色满-4-基)-1H-咪唑
外消旋-2-(5-甲基-色满-4-基)-1H-咪唑是由2-(5-甲基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑通过用10％ Pd/C作为催化剂在100巴下在乙酸乙酯中在50℃下氢化18小时来进行制备的。在常规后处理后，将残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化，用乙酸乙酯/甲醇5％-30％梯度洗脱无色固体；MS(ISP)215.2((M+H)+.)。
实施例43 外消旋-2-(5-氟-色满-4-基)-1H-咪唑
外消旋-2-(5-氟-色满-4-基)-1H-咪唑是由5-氟-色满-4-酮与实施例13类似地制备的无色固体；MS(ISP)219.1((M+H)+.)。
实施例44 外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉
a)1-甲基-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮
该化合物是根据J.Med.Chem.2003，46，1962-1979所述操作来进行制备的。向位于压力管中的220mg(1.49mmol)2，3-二氢-4(1H)-喹啉酮在3ml丙酮中的溶液中加入620mg(4.48mmol)碳酸钾。然后，向其中滴加0.38ml(5.98mmol)碘甲烷，将该管密封并将该反应混合物在80℃下加热16小时。在冷却至室温后，将该混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和盐水进行洗涤。进行相分离并将有机相用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残余物用色谱进行纯化(硅胶，乙酸乙酯/庚烷)，从而得到147mg(61％)淡黄色油状物形式的标题化合物。MS(ISP)162.1([M+H]+，100％)。
b)外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-醇
外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-醇是由1-甲基-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮和2-(1-二乙氧基甲基-1H-咪唑-2-基)-锂与实施例12a)类似地制备的米白色结晶固体；MS(ISP)230.4([M+H]+，54％)，212.1([M+H-H2O]+，100％)。
c)4-(1H-咪唑-2-基)-1-甲基-1，2-二氢-喹啉
4-(1H-咪唑-2-基)-1-甲基-1，2-二氢-喹啉是由外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-醇和硫酸在乙醇中在50℃下与实施例12b)类似地制备的橙色结晶固体MS(ISP)212.3([M+H]+，100％)。
d)外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉
外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉是由4-(1H-咪唑-2-基)-1-甲基-1，2-二氢-喹啉和氢化铝锂在四氢呋喃中在回流下与实施例12c)类似地制备的米白色结晶固体；MS(ISP)214.1([M+H]+，100％)。
实施例45 2-(3-甲基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑 a)外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-3-甲基-色满-4-醇
外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-3-甲基-色满-4-醇是由3-甲基-色满-4-酮与实施例12a)类似地制备的无色固体；MS(ISP)231.1((M+H)+.)。
b)2-(3-甲基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑
2-(3-甲基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑是由外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-3-甲基-色满-4-醇与实施例38b)类似地制备的淡褐色固体；MS(ISP)213.0((M+H)+.)。
实施例46 2-(2，2-二甲基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑
2-(2，2-二甲基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑是由2，2-二甲基-色满-4-酮与实施例38类似地制备的黄色固体；MS(ISP)227.0((M+H)+.)。
实施例47 外消旋-2-(2，2-二甲基-色满-4-基)-1H-咪唑
外消旋-2-(2，2-二甲基-色满-4-基)-1H-咪唑是由2-(2，2-二甲基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑与实施例42类似地制备的无色固体；MS(ISP)229.2((M+H)+.)。
实施例48 外消旋-2-(2-甲基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑
外消旋-2-(2-甲基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑是由外消旋-2-甲基-色满-4-酮与实施例38类似地制备的淡褐色固体；MS(ISP)213.0((M+H)+.)。
实施例49 (3R，4S或3S，4R)-2-(3-甲基-色满-4-基)-1H-咪唑
(3R，4S或3S，4R)-2-(3-甲基-色满-4-基)-1H-咪唑是通过对外消旋-2-(3-甲基-色满-4-基)-1H-咪唑(实施例53)的非对映异构混合物在Chiralpak AD柱上用庚烷/乙醇93:7作为洗脱剂进行色谱分离来获得的无色固体；MS(ISP)215.1((M+H)+.)。
实施例50 外消旋-2-(2-甲基-色满-4-基)-1H-咪唑
外消旋-2-(2-甲基-色满-4-基)-1H-咪唑是由外消旋-2-(2-甲基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑与实施例42类似地制备的淡绿色固体；MS(ISP)215.1((M+H)+.)。
实施例51 (2R，4S或2S，4R)-2-(2-甲基-色满-4-基)-1H-咪唑
(2R，4S或2S，4R)-2-(2-甲基-色满-4-基)-1H-咪唑是由外消旋-2-(2-甲基-色满-4-基)-1H-咪唑与实施例49类似地获得的无色固体；MS(ISP)215.1((M+H)+.)。
实施例52 (2S，4R或2R，4S)-2-(2-甲基-色满-4-基)-1H-咪唑
(2S，4R或2R，4S)-2-(2-甲基-色满-4-基)-1H-咪唑是由外消旋-2-(2-甲基-色满-4-基)-1H-咪唑与实施例49类似地获得的无色固体；MS(ISP)215.1((M+H)+.)。
实施例53 外消旋-2-(3-甲基-色满-4-基)-1H-咪唑
外消旋-2-(3-甲基-色满-4-基)-1H-咪唑是由外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-3-甲基-色满-4-醇通过用锂在液氨中还原30分钟来进行制备的。通过加入固体氯化铵来淬熄该蓝色反应混合物，蒸发掉氨并将残余物在水和叔-丁基甲基醚之间进行分配。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。得到无色固体形式的外消旋-2-(3-甲基-色满-4-基)-1H-咪唑；MS(ISP)215.1((M+H)+.)。
实施例54 (3S，4S和3R，4R)-2-(3-甲基-色满-4-基)-1H-咪唑
(3S，4S和3R，4R)-2-(3-甲基-色满-4-基)-1H-咪唑的外消旋混合物是由外消旋-2-(3-甲基-色满-4-基)-1H-咪唑与实施例49类似地(与两种分离的顺式-异构体一起)获得的无色固体；MS(ISP)215.1((M+H)+.)。
实施例55 (4-(3，4-二氢-萘-1-基)-1H-咪唑 a)1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-醇
1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-醇是由4-碘-1-三苯甲基-1H-咪唑和α-四氢萘酮按照X.Zhang等人，J.Med.Chem.40，3014(1997)所述操作来进行制备的无色固体；MS(ISP)457.5((M+H)+.)。
b)(4-(3，4-二氢-萘-1-基)-1H-咪唑
4-(3，4-二氢-萘-1-基)-1H-咪唑是通过将1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-醇与三氟乙酸的水溶液(64)按照X.Zhang等人，J.Med.Chem.40，3014(1997)所述操作进行反应来进行制备的无色固体；MS(ISP)197.3((M+H)+.)。
实施例56 外消旋-4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-1H-咪唑
外消旋-4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-1H-咪唑是由4-(3，4-二氢-萘-1-基)-1H-咪唑与实施例42类似地、但是将其氢气压力保持在3.5巴下和使该反应在环境温度下进行5小时来制备的无色固体；MS(EI)198.2((M+.)，100％)。
实施例57 (4-(3，4-二氢-萘-1-基)-1H-咪唑 a)2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-4-(1-羟基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺
2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-4-(1-羟基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺是由2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺和色满-4-酮与S.Ohta等人，Synthesis1990，78所述操作类似地来进行制备的淡褐色粘性油状物；MS(ISP)438.5((M+H)+.)。
b)5-(2H-色烯-4-基)-1H-咪唑或互变异构体
5-(2H-色烯-4-基)-1H-咪唑是由2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-4-(1-羟基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺与实施例38b)类似地、但是在2N HCl水溶液在回流下进行2小时来制备的无色固体；MS(EI)198.2((M+.)，100％)。
实施例58 5-(6-氟-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑或互变异构体
5-(6-氟-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑是由2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺和6-氟-色满-4-酮与实施例57类似地制备的米白色固体；MS(EI)216.1((M+.)，100％)。
实施例59 5-(7-甲基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑或互变异构体
5-(7-甲基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑是由2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺和7-甲基-色满-4-酮与实施例57类似地制备的淡褐色固体；MS(EI)212.2((M+.)，100％)。
实施例60 外消旋-5-(7-甲基-色满-4-基)-1H-咪唑或互变异构体
外消旋-5-(7-甲基-色满-4-基)-1H-咪唑是由5-(7-甲基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑与实施例42类似地制备的无色固体；MS(EI)214.2((M+.)，100％)。
实施例61 5-(5-氟-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑或互变异构体
5-(5-氟-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑是由2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺和5-氟-色满-4-酮与实施例57类似地制备的无色固体；MS(EI)216.2((M+.)，100％)。
实施例62 外消旋-5-(6-氟-色满-4-基)-1H-咪唑或互变异构体
外消旋-5-(6-氟-色满-4-基)-1H-咪唑是由5-(6-氟-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑与实施例12c)类似地制备的无色固体；MS(EI)218.2((M+.)，100％)。
实施例63 5-(8-氯-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑或互变异构体
5-(8-氯-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑是由2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺和8-氯-色满-4-酮与实施例57类似地制备的米白色固体；MS(EI)232.1((M+.)，100％)。
实施例64 5-(6-氯-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑或互变异构体
5-(6-氯-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑是由2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺和6-氯-色满-4-酮与实施例57类似地制备的米白色固体；MS(EI)232.1((M+.)，100％)。
实施例65 外消旋-5-(7-氟-色满-4-基)-1H-咪唑或互变异构体
外消旋-5-(7-氟-色满-4-基)-1H-咪唑是由5-(7-氟-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑与实施例42类似地制备的无色固体；MS(ISP)219.1((M+H)+.)。
实施例66 外消旋-5-(5-甲基-色满-4-基)-1H-咪唑或互变异构体 a)5-(5-甲基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑或互变异构体
5-(5-甲基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑是由2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺和5-甲基-色满-4-酮与实施例57类似地制备的无色固体；MS(EI)212.2((M+.)，100％)。
b)外消旋-5-(5-甲基-色满-4-基)-1H-咪唑或互变异构体
外消旋-5-(5-甲基-色满-4-基)-1H-咪唑是由5-(5-甲基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑与实施例42类似地制备的无色固体；MS(ISP)215.2((M+H)+.)。
实施例67 外消旋-5-(5-氟-色满-4-基)-1H-咪唑或互变异构体
外消旋-5-(5-氟-色满-4-基)-1H-咪唑是由5-(5-氟-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑与实施例42类似地制备的无色固体；MS(ISP)219.1((M+H)+.)。
实施例68 5-(7-氟-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑或互变异构体
5-(7-氟-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑是由2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺和7-氟-色满-4-酮与实施例57类似地制备的淡褐色固体；MS(ISP)217.1((M+H)+.)。
实施例69 外消旋-5-色满-4-基-1H-咪唑盐酸盐或互变异构体
外消旋-5-色满-4-基-1H-咪唑是由5-(2H-色烯-4-基)-1H-咪唑与实施例12c)类似地制备的。分离出盐酸盐形式的化合物米白色固体；MS(ISP)201.1((M+H)+.)。
实施例70 5-(3-甲基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑或互变异构体
5-(3-甲基-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑是由2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺和3-甲基-色满-4-酮与实施例57类似地制备的淡褐色固体；MS(ISP)213.0((M+H)+.)。
实施例71 外消旋-1-(1H-咪唑-4-基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-醇或互变异构体
外消旋-1-(1H-咪唑-4-基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-醇是由外消旋-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-醇(实施例55a))与A.Ojima等人，Org.Lett.4，3051(2002)所述操作类似地通过用甲酸/四氢呋喃/水1:1:0.1去保护来进行制备的无色固体；MS(ISP)215.3((M+H)+.)。
实施例72 外消旋-2-色满-4-基甲基-1H-咪唑 a)外消旋-色满-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺
向500mg(2.8mmol)色满-4-甲酸在10ml二氯甲烷中的溶液中加入330mg(3.2mmol)盐酸N，O-二甲基羟胺和993mg(3.2mmol)盐酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺并将该混合物在环境温度下搅拌5分钟。然后，向其中滴加710mg(0.98ml，10mmol)三乙胺加入并将所得的混合物在环境温度下搅拌4小时。为了进行后处理，加入2M HCl溶液，将有机溶剂蒸发，用叔-丁基甲基醚对残余物进行萃取。将所合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发503mg淡褐色油状物形式的外消旋-色满-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺；MS(EI)221.2(M+.)，133.1(((M-C(＝O)N(CH3)OCH3)+.)，100％)。
b)外消旋-色满-4-基-(1H-咪唑-2-基)-甲酮
外消旋-色满-4-基-(1H-咪唑-2-基)-甲酮是由外消旋-色满-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺与实施例12a)类似地制备的无色胶状物；MS(ISP)228.9((M+H)+.)。
c)外消旋-2-色满-4-基甲基-1H-咪唑
外消旋-2-色满-4-基甲基-1H-咪唑是由外消旋-色满-4-基-(1H-咪唑-2-基)-甲酮按照E.Reimann等人，Arch.Pharm.(Weinheim)322，363(1989)所公开的操作以Wolff-Kishner型还原制得的黄色胶状物；MS(ISP)215.1M+H)+.)。
实施例73 外消旋-4-(1H-咪唑-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢-喹啉
a)外消旋-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸
外消旋-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸是由喹啉-4-甲酸通过用阮内镍在氢氧化钠水溶液中根据Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii 1988，77-9所述操作进行处理来进行制备的；褐色晶体；1H-NMR(CDCl3)2.04(1H，m)，2.29(1H，m)，3.24-3.46(br m，3H，CH2N和NH)，3.77(1H，t，CHCO2)，6.55(1H，d，ArH)，6.67(1H，dd，ArH)，7.04(1H，dd，ArH)，7.15(1H，d，ArH)。
h)外消旋-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺
向0.50g(2.82mmol)外消旋-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸在12ml二氯甲烷中的溶液中加入0.36g(3.67mmol)盐酸N，O-二甲基羟胺和0.40ml(3.67mmol)N-甲基吗啉。将该混合物冷却至0℃，然后加入0.70g(3.67mmol)盐酸1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)并将该反应混合物在室温下搅拌16小时。然后，将该混合物真空浓缩并将残余物用色谱进行纯化(硅胶，乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱)，从而得到0.29g(47％)黄色结晶固体形式的标题化合物。MS(ISP)221.4([M+H]+，100％)。
c)外消旋-1-(甲苯-4-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺
向0.29g(1.32mmol)外消旋-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺在5ml1，2-二氯乙烷中的溶液中滴加0.46ml(3.29mmol)三乙胺。然后，加入0.33g(1.71mmol)对-甲苯磺酰氯并将该反应混合物在70℃下加热4小时。在冷却至室温后，将该混合物真空浓缩并将残余物用色谱进行纯化(硅胶，甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)，从而得到0.44g(90％)褐色结晶固体形式的标题化合物。MS(ISP)375.1([M+H]+，100％)。
d)外消旋-(1H-咪唑-2-基)-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-甲酮
在-78℃下，向0.21ml(1.29mmol)1-(二乙氧基甲基)咪唑在2ml四氢呋喃中的溶液中滴加0.88ml(1.41mmol)1.6M正-丁基锂的己烷溶液。将所得的2-(1-二乙氧基甲基-1H-咪唑-2-基)-锂溶液在-78℃下搅拌，然后将其在0℃下滴加到0.44g(1.18mmol)外消旋-1-(甲苯-4-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺在4ml四氢呋喃中的溶液中。然后，将该反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后通过滴加2M盐酸水溶液来将其淬熄。通过加入碳酸氢钠水溶液使该混合物呈碱性并用乙酸乙酯对其进行稀释。进行相分离并将有机相用饱和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残余物用色谱进行纯化(硅胶，乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱)，从而得到0.23g(52％)淡黄色结晶固体形式的标题化合物。MS(ISP)382.3([M+H]+，100％)。
e)外消旋-4-(1H-咪唑-2-基甲基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉
该化合物是按照Arch.Pharm.1989，322，363-367中所报道的方法来进行制备的。向0.23g(0.60mmol)外消旋-(1H-咪唑-2-基)-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基]-甲酮在3ml三甘醇中的溶液中依次加入96mg(2.41mmol)氢氧化钠粉末和0.10ml(1.99mmol)水合肼。将该反应混合物在110℃下搅拌1小时，然后将其在200℃下搅拌2小时。在冷却至室温后，将该混合物用乙酸乙酯稀释并依次用2N盐酸水溶液、碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水进行洗涤。进行相分离并将有机相用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残余物用色谱进行纯化(硅胶，甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)，从而得到41mg(19％)黄色结晶固体形式的标题化合物。MS(ISP)368.1([M+H]+，100％)。
f)外消旋-4-(1H-咪唑-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢-喹啉
该化合物是按照J.Med.Chem.1997，40，105-111中所报道的方法来进行制备的。向40mg(0.11mmol)外消旋-4-(1H-咪唑-2-基甲基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉中依次加入0.57ml(3.27mmol)33％ HBr的乙酸溶液和0.06ml(0.54mmol)茴香醚。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，然后将其倾倒到2N氢氧化钠水溶液中。将该混合物用乙酸乙酯稀释，进行相分离，并将有机相用饱和盐水洗涤。进行相分离并将有机相用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残余物用色谱进行纯化(硅胶，甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)，从而得到16mg(69％)白色泡沫形式的标题化合物。MS(ISP)214.3([M+H]+，100％)。
实施例74 外消旋-2-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-1H-咪唑
外消旋-2-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基)-1H-咪唑是由外消旋-1，2，3，4-四氢-萘-1-甲酸甲氧基-甲基-酰胺与实施例72b)和c)类似地制备的无色固体；MS(ISP)213.0M+H)+.)。
权利要求
1.式I的化合物及其药学活性的盐、式I化合物的外消旋混合物、对映异构体、光学异构体和互变异构形式用于制备治疗抑郁、焦虑症、双相型精神障碍、注意缺陷多动障碍、应激相关障碍、精神障碍、精神分裂症、神经病学疾病、帕金森病、神经变性病症、阿耳茨海默氏病、癫痫、偏头痛、高血压、物质滥用和代谢障碍、进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂障碍、能量消耗和同化病症、体温自我平衡病症和障碍、睡眠和昼夜节律障碍以及心血管病症的药物的用途，
其中
R1 是氢、氚、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基、氨基或被卤素取代的低级烷基；
R2 是氢、羟基或低级烷基；
X 是N且Y是CH或CH2或CH-低级烷基或
X 是CH且Y是N；
Q 是CH2、O、NH、N-烷基、N-SO2-烷基或N-SO2-甲苯-4-基；
W 是CH2或键
m、n彼此独立地是1、2或3；当m是2或3时，R2可以相同或不同；当n是2或3时，R1可以相同或不同；
虚线彼此独立地是键或不存在。
2.式IA的化合物及其药学活性的盐、式IA化合物的外消旋混合物、对映异构体、光学异构体和互变异构形式用于制备治疗抑郁、焦虑症、双相型精神障碍、注意缺陷多动障碍、应激相关障碍、精神障碍如精神分裂症、神经病学疾病如帕金森病、神经变性病症如阿耳茨海默氏病、癫痫、偏头痛、高血压、物质滥用和代谢障碍如进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂障碍、能量消耗和同化病症、体温自我平衡病症和障碍、睡眠和昼夜节律障碍以及心血管病症的药物的用途，
其中
R1 是氢、氚、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素或被卤素取代的低级烷基；
Q 是CH2或O；
n 是1、2或3；当n是2或3时，R1可以相同或不同；
虚线可以是键或不存在。
3.权利要求1所述式I化合物的用途，其中X是N。
4.权利要求3所述的用途，其中Q是CH2且R1是卤素。
5.权利要求4所述的用途，其中所述化合物是
外消旋-2-(5-溴-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑
外消旋-2-(7-氯-5-氟-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑
外消旋-2-(6-氯-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑或
外消旋-2-(5-氯-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑。
6.权利要求3所述的用途，其中Q是CH2且R1是低级烷基。
7.权利要求6所述的用途，其中所述化合物是
外消旋-2-(5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑或
外消旋-2-(5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-1H-咪唑。
8.权利要求3所述的用途，其中Q是CH2且R1是低级烷氧基。
9.权利要求8所述的用途，其中所述化合物是
外消旋-2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑
外消旋-2-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑或
外消旋-2-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑。
10.权利要求3所述的用途，其中Q是O或NH且R1是氢或卤素。
11.权利要求10所述的用途，其中所述化合物是
外消旋-2-(6，8-二氯-色满-4-基)-1H-咪唑或
外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氢-喹啉。
12.权利要求1所述式I化合物的用途，其中X是CH。
13.权利要求12所述的用途，其中Q是CH2且R1是氢。
14.权利要求13所述的用途，其中所述化合物是
(4-(3，4-二氢-萘-1-基)-1H-咪唑或
外消旋-4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-1H-咪唑。
15.权利要求12所述的用途，其中Q是O且R1是氢。
16.权利要求15所述的用途，其中所述化合物是
外消旋-5-色满-4-基-1H-咪唑盐酸盐或互变异构体。
17.权利要求12所述的用途，其中Q是O且R1是低级烷基。
18.权利要求17所述的用途，其中所述化合物是
外消旋-5-(7-甲基-色满-4-基)-1H-咪唑或互变异构体或
外消旋-5-(5-甲基-色满-4-基)-1H-咪唑或互变异构体。
19.权利要求12所述的用途，其中Q是O且R1是卤素。
20.权利要求19所述的用途，其中所述化合物是
外消旋-5-(6-氟-色满-4-基)-1H-咪唑或互变异构体
5-(8-氯-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑或互变异构体
5-(6-氯-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑或互变异构体
外消旋-5-(7-氟-色满-4-基)-1H-咪唑或互变异构体或
外消旋-5-(5-氟-色满-4-基)-1H-咪唑或互变异构体。
21.式I的化合物及其药学活性的盐、外消旋混合物、对映异构体、光学异构体和互变异构形式，
其中
R1 是氢、氚、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基、氨基或被卤素取代的低级烷基；
R2 是氢、羟基或低级烷基；
X 是N且Y是CH或CH2或CH-低级烷基或
X 是CH且Y是N；
Q 是CH2、O、NH、N-烷基或N-SO2-烷基或N-SO2-甲苯基；
W 是CH2或键
m、n彼此独立地是1、2或3；当m是2或3时，R2可以相同或不同；当n是2或3时，R1可以相同或不同；
虚线彼此独立地是键或不存在；
下面的化合物除外
外消旋-2-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-咪唑啉
外消旋-2-(7-甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑
外消旋-2-(6-甲基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑
外消旋-2-(6-氯-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑
外消旋-2-(5-氯-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑
外消旋-2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑
外消旋-2-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑
外消旋-2-(5-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑
外消旋-5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-醇，
外消旋-4-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-1H-咪唑
外消旋-5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-5，6，7，8-四氢-萘-2，3-二醇或
外消旋-5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-5，6，7，8-四氢-萘-1，2-二醇。
22.如权利要求21所述的式I化合物，其中X是N。
23.如权利要求22所述的式I化合物，其中Q是CH2且R1是卤素。
24.如权利要求23所述的式I化合物，该化合物是
外消旋-2-(5-溴-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑或
外消旋-2-(7-氯-5-氟-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑。
25.如权利要求22所述的式I化合物，其中Q是CH2且R1是氚。
26.如权利要求25所述的式I化合物，该化合物是
外消旋-2-(7-氚代-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-4，5-二氢-1H-咪唑。
27.如权利要求22所述的式I化合物，其中Q是-O-。
28.如权利要求27所述的式I化合物，该化合物是
外消旋-2-色满-4-基-4，5-二氢-1H-咪唑，
外消旋-2-色满-4-基-1H-咪唑或
外消旋-2-(6-氟-色满-4-基)-1H-咪唑。
29.如权利要求22所述的式I化合物，其中Q是O或NH且R1是氢或卤素。
30.如权利要求29所述的式I化合物，该化合物是
外消旋-2-(6，8-二氯-色满-4-基)-1H-咪唑或
外消旋-4-(1H-咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氢-喹啉。
31.如权利要求21所述的式I化合物，其中X是CH。
32.如权利要求31所述的式I化合物，其中Q是CH2且R1是氢。
33.如权利要求32所述的式I化合物，该化合物是
(4-(3，4-二氢-萘-1-基)-1H-咪唑。
34.如权利要求31所述的式I化合物，其中Q是O且R1是氢。
34.如权利要求34所述的式I化合物，该化合物是
外消旋-5-色满-4-基-1H-咪唑盐酸盐或互变异构体。
35.如权利要求31所述的式I化合物，其中Q是O且R1是低级烷基。
36.如权利要求35所述的式I化合物，该化合物是
外消旋-5-(7-甲基-色满-4-基)-1H-咪唑或互变异构体或
外消旋-5-(5-甲基-色满-4-基)-1H-咪唑或互变异构体。
37.如权利要求31所述的式I化合物，其中Q是O且R1是卤素。
38.如权利要求37所述的式I化合物，该化合物是
外消旋-5-(6-氟-色满-4-基)-1H-咪唑或互变异构体
5-(8-氯-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑或互变异构体
5-(6-氯-2H-色烯-4-基)-1H-咪唑或互变异构体
外消旋-5-(7-氟-色满-4-基)-1H-咪唑或互变异构体或
外消旋-5-(5-氟-色满-4-基)-1H-咪唑或互变异构体。
39.制备权利要求21至38所述式I化合物的方法，该方法包括
a)将式II的化合物
与式III的乙二胺反应
H2NCH2CH2NH2 III
从而获得式1-1的化合物，
其中R1、R2、Q、m和n如上面所定义，或者
b)通过在存在Pd/C的情况下催化氢化或用复合氢化物将式IV的化合物还原
生成式I-2的化合物，
其中R1、R2、Q、m和n如上面所定义，或者
c)通过在存在Pd/C的情况下催化氢化或用复合氢化物将式I-3的化合物还原
生成式I-4的化合物
其中R1、R2、Q、m和n如上面所定义，或者
d)用甲酸将式IX的化合物去保护，
从而获得式I-5的化合物，
其中R1、R2、Q、m和n如上面所定义，或者
e)将式I-1的化合物与DMSO和草酰氯在二氯甲烷中反应或与被吸附到硅胶上的高锰酸盐在乙腈中反应或者与Pd/C在甲苯中进行反应，
从而得到式I-2的化合物，
其中R1、R2、Q、m和n如上面所定义，或者
f)将式XIV的化合物与NaOH和水合肼反应，
从而得到式I-6的化合物，
其中R1、R2、m和n如上面所定义，或者
g)将式I-6的化合物与HBr、乙酸和茴香醚反应，
从而得到式I-7的化合物，
其中R1、R2、m和n如上面所定义，或者
h)将式XVII的化合物与NaOH和水合肼反应，
从而得到式I-8的化合物，
其中R1、R2、m和n如上面所定义且Q是O或CH2，并且如果需要，将所得化合物转化成可药用的酸加成盐。
40.式I的化合物及其药学活性的盐、式I化合物的外消旋混合物、对映异构体、光学异构体和互变异构形式在痕量胺相关受体结合试验中作为放射性配体的用途，
其中
R1 是氢、氚、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基、氨基或被卤素取代的低级烷基；
R2 是氢、羟基或低级烷基；
X 是N且Y是CH或CH2或CH-低级烷基或
X 是CH且Y是N；
Q 是CH2、O、NH、N-烷基、N-SO2-烷基或N-SO2-甲苯-4-基；
W 是CH2或键
m、n彼此独立地是1、2或3；当m是2或3时，R2可以相同或不同；当n是2或3时，R1可以相同或不同；
虚线彼此独立地是键或不存在。
41.一种用于治疗抑郁、焦虑症、双相型精神障碍、注意缺陷多动障碍、应激相关障碍、精神障碍、精神分裂症、神经病学疾病、帕金森病、神经变性病症、阿耳茨海默氏病、癫痫、偏头痛、高血压、物质滥用和代谢障碍、进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂障碍、能量消耗和同化病症、体温自我平衡病症和障碍、睡眠和昼夜节律障碍以及心血管病症的包含一种或多种权利要求1所述化合物的药物。
42.权利要求40所述的药物，其包含一种或多种权利要求1所述的化合物并且用于治疗抑郁、精神病、帕金森病、焦虑和注意缺陷多动障碍(ADHD)。
43.如本文前面所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及式I的化合物以及其药学活性的盐、式I化合物的外消旋混合物、对映异构体、光学异构体和互变异构形式用于制备治疗抑郁、焦虑症、双相型精神障碍、注意缺陷多动障碍、应激相关障碍、精神障碍如精神分裂症、神经病学疾病如帕金森病、神经变性病症如阿耳茨海默氏病、癫痫、偏头痛、高血压、物质滥用和代谢障碍如进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂障碍、能量消耗和同化病症、体温自我平衡病症和障碍、睡眠和昼夜节律障碍以及心血管病症的药物的用途，其中R1是氢、氚、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基、氨基或被卤素取代的低级烷基；R2是氢、羟基或低级烷基；X是N且Y是CH或CH2或CH-低级烷基或X是CH且Y是N；Q是CH2、O、NH、N-烷基或N-SO2-烷基或N-SO2-甲苯-4-基；W是CH2或键；m、n彼此独立地是1、2或3；当m是2或3时，R2可以相同或不同；当n是2或3时，R1可以相同或不同；虚线可彼此独立地是键或不存在。
文档编号A61P25/18GK101374517SQ200780003691
公开日2009年2月25日 申请日期2007年1月17日 优先权日2006年1月27日
发明者G·盖雷, K·格勒布克斯宾登, R·诺克罗斯, H·思塔德尔 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司