专利名称：多胺在治疗银屑病中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及精胺和其它多胺在治疗4艮屑病中的应用。
背景技术：
银屑病是一种炎症性皮肤病，其影响着约2%的成年人口。通常，该 疾病会造成鳞状病变，所述病变可以是溃疡、发痒和/或因刺激性而发炎。 斑块型银屑病是该疾病的一种最普遍形式，特征性地影响到头皮、下背 和肢体伸肌外表的皮肤。该疾病的其它变形包括皮脂型银屑病、滴状银 屑病、脓胞型银屑病、反转型银屑病和银屑病关节炎。
该疾病的发病机制尚不完全清楚，目前所知还未能治愈。如今几种 可用的疗法包括全身治疗、局部治疗以及紫外线疗法。最盛行的疗法包 括像甲氨蝶呤、视黄素、环孢菌素、糖皮质激素和1,25-二羟基维生素D3 类似物的药物。
用于银屑病的药物可以进行全身或者局部地给药以作用于病变皮 肤。用于银屑病治疗的代表性药物包括糖皮质激素、维生素D3类似物、 视黄素、煤焦油和地蒽酚。当较小面积的皮肤受感染时，局部用药经常 是有用的；当较大面积的皮肤受感染时，优选进行抗银屑病药物的全身 给药或者通常口服给药。当较大面积皮肤受感染时，经常利用紫外线疗 法，这种放射疗法通常是在如补骨脂的感光剂存在下进行。全身给药的 抗银屑病药物包括环孢霉素、曱氨蝶呤和富马酸酯。
用于治疗银屑病的几种新药已被提出或者正处于开发阶段。这些药 物包括对核维生素D受体具有亲合力的新化合物、抑制银屑病相关基因 表达的新化合物、三曱曲沙和其它甲氨蝶呤类似物、免疫抑制剂、他克 莫司、阿克莫司(ascomucines )、视黄酸的代谢抑制剂；例如，细胞色素 P—450抑制剂、肌醇-5-单磷酸脱氩酶的抑制剂、白三烯B4拮抗剂、反义寡核苷酸、蛋白质酪氨酸激酶抑制剂、核接受体配体、细胞因子抑制剂、
生长因子抑制剂如EGFR抑制剂，以及T-细胞迁移和粘附的阻滞剂。用 于治疗银屑病的处于开发中的其它药物包括生物免疫应答调节剂。
但是，目前的所有疗法都存在缺乏疗效或有严重副作用的缺陷，所 述两种缺陷导致了患者依从性差。因此，还存在新替代疗法的需求。
本领域所熟知，银屑病患者体内，如皮肤(J. Invest. Dermatology, 80, 181-184 (1983))和血液中(J. Invest. Dermatology, 71， 177-181 (1978); Life Science, 19,257-264 (1976))的多胺水平，即如精胺(1，5，10，14-四氮杂十 四烷)的多氮杂烷烃水平升高。文献上也清楚地记载着，但凡经过有效 治疗银屑病之后，均可观察到所升高的多胺水平就会降低(J. Am. Acad. Dermatology, 8, 95-102 (1983); British J. Dermatology, 105, 267-272 (1981); Eur. J. Clin. Invest, 8, 215-218 (1978))。 4艮屑病和多胺水平之间的这种关 联性，促使人们研究能够抑制合成多胺的化合物，因为降低多胺水平被 认为有助于治疗4艮屑病(Archives of Dermatology, 115， 945-949 (1979); (J. Invest. Dermatology, 80, 181-184 (1983))。
相比于降低多胺水平可有效治疗银屑病的教导，已经意外地发现， 施用含有多胺的制剂能够緩解患者的银屑病症状。因此，本发明涉及多
胺在治疗4艮屑病中的应用。
发明内容
因此，在第一个实施方案中，本发明提供了用于治疗的多胺组合物。 优选所述多胺为不含支链的脂肪族多胺。本发明的另 一方面是多胺组合 物在制造用于治疗银屑病的药物中的应用。本发明的另一方面提供了 一 种防治银屑病的方法，所述方法包括向受试者给予有效量的本发明多胺 组合物。
从另 一 方面看，本发明提供了不含支链的脂肪族多胺用于制备局部 皮肤治疗组合物的应用，所述组合物用于局部治疗银屑病。
从另 一方面看，本发明提供一种对受试者进行治疗以防治银屑病的 方法，所述方法包括向所述受试者皮肤局部地施加有效量的不含支链的脂肪族多胺。
从另一方面看，本发明提供了此处所述的多胺组合物，优选多胺乳 剂，优选不含支链的脂肪族多胺和/或其盐。多胺或多胺盐的乳剂可以是 水包油型乳剂或者油包水型乳剂。
本发明还提供了药物组合物，所述药物组合物含有多胺，优选不含 支链的脂肪族多胺和/或其盐，和一种或多种皮肤渗透促进剂。合适的皮 肤渗透促进剂为丙二醇月桂酸酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇单辛酸酯、 月桂醇硫酸钠、磷脂、醇类(诸如乙醇、异丙醇、正辛醇和癸醇)、N-
甲基-2-吡咯烷酮、吐温-80和其它表面活性剂和如DMSO的溶剂。
在上述乳剂和药物组合物中，多胺(或其盐)的含量优选小于10 (重 量)％，优选0.0005 (重量)％至5 (重量)％,更优选0.001 (重量)％ 至l (重量)％,特别优选0.005 (重量)％至0.5 (重量)％,特别优选 0.01 (重量)％至0.08 (重量)％,更特别优选0.02 (重量)％至0.06 (重 量)％,特别优选0.03 (重量)％至0.05 (重量)％,例如0.04 (重量) % (即400卯m)。特别优选总含量为0.005%-0.05%的多胺。 此处所述的乳剂和药物组合物对防治银屑病特别有效。 本发明所用的多胺通常是一种被分离的纯的物质，其并被配制成带 有适宜化妆品用或药用的载体或赋形剂的灭菌组合物。
本发明所治疗的受试者可以是任何的哺乳动物，但倾向于把人作为 正常受试者。
在特别优选的实施方案中，本发明方法是一种对受试者进行治疗以 防治银屑病的方法，所述方法包括向如具有明显银屑病病变的所述受试 者的皮肤局部地施加有效量的不含支链的脂肪族多胺。
从另一方面看，本发明提供了一种局部皮肤治疗的组合物，所述组 合物包括不含支链的脂肪族多胺和至少一种生理耐受的载体或者赋形 剂，并带有局部施用以防治4艮屑病的说明。这样的说明通常可以-提供在
外包装上，或作为外包装内的插页，或在组合物容器本身上。
优选本发明组合物或用于本发明应用的组合物，包含至少一种生理 耐受的载体或赋形剂、第一种不含支链的脂肪族多胺、和另外一种活性剂，所述活性剂选自由以下组成的组除所述第一种不含支链的脂肪族 多胺之外的多氮杂烷烃、二甲基亚砜、角质层分离剂、不饱和脂肪酸(例 如，0>3、 co-6和(D-9不饱和脂肪酸，特别是co-3脂肪酸，例如二十碳五 烯酸、二十二碳六烯酸和a-亚麻酸)及其衍生物(特别是酯类)、HMG-CoA 还原酶抑制剂、胡椒酸、8-十六烷-l,16-二羧酸、天然三萜、辅酶Q10(泛 醌)、维生素B3、,荟、乙酰氨基葡萄糖酸酯、血管紧张素转化酶抑制 剂、血管紧张素受体拮抗剂、丁香酚葡糖苷、野梧桐提取物、羟基酸(例 如，a-羟基酸，如羟基乙酸)、(3-l，3-葡聚糖、蛙提取物、糙米提取物、尿 素、松树籽油、深海胶原蛋白、植物细胞提取物、乌索酸盐和丁香酚的 衍生物、神经酰胺、胆固醇、谷胱甘肽、肉毒碱、除氧剂、植物鞘氨醇、 钙通道抑制剂、蔗糖亚麻酸酯、咖啡因、过氧化氢酶、罗莎清蒸油、甘 氨酸、天然乳木果、全氟聚醚、半胱氨酸衍生物、乙酰化透明质酸和a-氨基酸，以及这些物质的任何的盐形式。
除多氮杂烷烃之外，特别优选的活性成分还包括辅酶QIO、维生素 B3、 a-羟基酸、不饱和脂肪酸(例如co-3、 co-6和co-9不饱和脂肪酸，特 别是co-3脂肪酸例如二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸和a-亚麻酸)及其 衍生物(特别是酯类)、过氧化氢酶和罗莎清蒸油。
特别是所述组合物含有两种或者多种不含支链的脂肪族多胺；或者 一种不含支链的脂肪族多胺和过氧化氢酶；或者一种不含支链的脂肪族 多胺和维生素B3;或者一种不含支链的脂肪族多胺和罗莎清蒸油；或者 一种不含支链的脂肪族多胺和辅酶Q10;或者一种不含支链的脂肪族多 胺和不饱和脂肪酸(例如co-3、 co-6和o>9不饱和脂肪酸，特别是co-3脂 肪酸例如二十碳五烯酸、二十二石友六烯酸和a-亚麻酸)及其书1"生物(特 别是酯类)；或者一种不含支链的脂肪族多胺和a-羟基酸。
从另一方面看，本发明提供了脂肪族多胺(例如，直链a,(D-二氨基 烷烃或者-单、双或多氮杂烷烃，代表性地，氮原子之间具有C2—5亚烃基 链)、与脂肪酸(代表性地，带有饱和的、单-不饱和或多不饱和、带有一
个连接羧基的d6—24的直链)形成的盐，和带有至少一种生理耐受载体或
赋形剂的组合物。这样的实例包括精胺与二十碳五烯酸或二十二碳六烯
7酸形成的盐。这样盐可很容易地通过多胺与脂肪酸在溶剂中、或在至少 部分相溶的溶剂混合物例如有机溶剂中反应制得。
本发明中所用的多胺优选为含末端氨基的直链结构。所期望的是天 然存在的、不含支链的脂肪族化合物。所述多胺优选带有与氮原子相连
的(CH)2n基团，其中n为2至6、特别是3或4，特别是包含2至6个氮 原子的基团、特别是2、 3或4个氮原子的那些。从天然资源中即可得到 这些多胺，例如哺乳动物精液或发酵产品(例如从大豆或鍉类中)，或者 通过常规技术制得，例如先制得固相多肽，再酰胺化和还原。优选使用 天然多胺，例如腐胺(H2N(CH2)4NH2)、尸胺(H2N(CH2)5NH2)、亚精胺 (H2N(CH2)3NH(CH2)4NH2)和精胺(H2N(CH2)3NH(CH2)4NH(CH2)3NH2), 更特别优选为腐胺、亚精胺、精胺，和特别优选为精胺。特别优选使用 两种上述多胺(例如精胺和亚精胺)的组合，例如其摩尔比为1 :99至 99:1、特别是10:90至90:10，同样特别优选使用三种或更多种上述多胺 的组合，例如相对于其最丰富含量，每一种含有1至100 (摩尔)％,特 别为10至100 (摩尔)％,特别为30至100 (摩尔)％。
也可考虑使用二丁烯三胺、三丁烯三胺、1,6,10,15-四氮杂十五烷、 1,5,9，13-四氮杂十三烷和6-氨基丁基-l,6,ll-三氮十一碳烷。
在本发明中所用的多胺中，其平均碳链长度、即杂原子之间的碳链， 可低至1或2;但是，当其平均值低于3.0时，该多胺优选为该组合物中 的次要成分，例如不大于5 (重量)％,优选不大于1 (重量)％。
通常，在本发明的多胺中，其平均碳链长度优选至少为2.5,更优选 至少为3.0,特别优选至少为3.25,例如为3.25至6.0。
本发明所用的理想的多胺具有88至202道尔顿范围的分子量。
本发明所用的多胺适宜与生理耐受性反离子形成盐的形式，例如有 机酸，特别优选a-羟基酸或脂肪酸。
在本发明的组合物或者所用的组合物中，全部多胺的含量通常小于 10 (重量)％,优选0.0005 (重量)％至5 (重量)％,更优选0.001 (重 量)％至1 (重量)％,特别优选0.005 (重量)％至0.5 (重量)％，特 别优选O.Ol (重量)％至0.08 (重量)％,更特别优选0.02 (重量)％至(重量)％至0.05 (重量)％,例如0.04 (重量)％ (即400卯m)。特别优选全部多胺的含量为0.005 (重量)％ 至0.05 (重量)％。制剂中多胺的最终浓度取决于银屑病的性质、对多胺 化合物和制剂组合物的选择。
本发明的组合物或者所用的组合物，优选不含相对于多胺，其浓度 大于10 (摩尔)％,特别优选1 (摩尔)％的其它不稳定形式的多价金属 (例如过渡金属)离子。
为了局部施用，本发明的组合物或者所用的组合物，可以是适于局 部施用的任何形式，例如霜剂、凝胶剂、溶液剂、乳剂、分散剂、悬浮 剂等。以及如需要可以包括载体底物，例如织造或非织造织物。特别优 选乳剂(水包油或油包水)。所述组合物可含有常规的代表性复合成分， 像例如溶剂、油(例如植物油)、芳香剂、着色剂、pH调节剂、粘度调 节剂、粘结剂、稀释剂、润肤剂、抗氧化剂、皮肤刺激剂、增稠剂、维 生素、防腐剂、稳定剂、增湿剂、皮肤渗透促进剂、嚢壁形成剂等。合 适的制剂实例包括身体乳液、身体洗液、护手霜和油。本发明中所用的 组合物，特别优选霜剂、乳剂、凝胶剂、嚢分散剂或者形成嚢的组合物。 就嚢而言，脂质体受到特别关注，因为其促进了多胺的皮肤渗透。可通 过常规方法制得脂质体制剂，例如使用在市场上可买到的前体。同样， 包括去角质剂和皮肤渗透促进剂、例如DMSO,引起特别关注，包括维 生素，如维生素A、维生素C、维生素B6和维生素E及其衍生物也同样 如此。
特别优选，在本发明的多胺组合物中包括皮肤渗透促进剂。合适的 皮肤渗透促进剂是例如丙二醇月桂酸酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇单 辛酸酯、月桂醇硫酸钠、磷脂、醇类(诸如乙醇、异丙醇、正辛醇和癸 醇)、N-甲基-2-吡咯烷酮、吐温-80和其它表面活性剂和像DMSO这样的溶剂。
当所述组合物为乳剂或均质水媒制剂时，其优选包括皮肤渗透促进 剂。就均质水^ 某制剂而言，优选诸如醇类(诸如乙醇、异丙醇)或DMSO 的皮肤渗透促进剂。
9在本发明的组合物或所用的组合物的成分中，其代表性地以常见的
浓度用于治疗皮肤的组合物。活性成分的浓度通常为0.001 (重量)％至 20 (重量)％，特别为0.01 (重量)％至10 (重量)％,特别为0.05 (重 量)％至5 (重量)％,即所述活性成分具有的保护功效不仅仅是简单地 保湿或润滑。
由于多胺可带有电荷，例如通过包括季铵的作用或胺氮的质子化作 用，在电场作用下，所述组合物可以运载多胺透过皮肤，即通过离子导 入法。因此，所述组合物可方便地以凝胶的形式存于带有电池和电才及的 贴片内。当所需的皮肤治疗为局部时，如局部病变的治疗，此形式就受 到特别关注。
通常，所述组合物或用于皮肤以作预防，即抑制病变的发展；或用 于已患有银屑病的受试者的受感染皮肤。
多胺的局部给药剂量为约0.01至50g/m2，优选0.1至10g/m2，特别 优选1至5g/m2。局部所用的任何其它活性成分为正常剂量的10%至 200%,优选50%至110%,更优选80%至105%。
本发明组合物或，本发明所用的组合物可以通过标准化的药物组合 物生产技术进行生产，例如简单地混合、选择性地然后灭菌。所述组合 物可按需求包装成单次剂量单元，或者适于使用达100次的单元，例如 使用2至10次。特别优选使用袋装形式、喷雾分散剂型、泵式分散剂型 和擦拭形式。
本发明进一 步优选涉及含有精胺或其它多胺的组合物，所述组合物 以全身给药的形式。最优选含有多胺的全身给药组合物包括如片剂、胶 嚢剂和溶液剂的口服剂型，和注射液/悬浮剂，所述组合物用于治疗银屑 病。单位片剂或单位胶嚢中多胺的量可以在大范围内变化；优选lmg至 lg;最优选5mg至500mg。在每单位口服液或注射液中，优选每毫升含 有l-200mg多胺；最优选每毫升含有2-100mg多胺。在多胺溶液中，所 述多胺优选为在水中具有高溶解度的盐的形式。
本发明进一步优选涉及全身给药的制剂，所述制剂包含诸如精胺的 多胺与其它治疗活性药物，所述药物具有抵抗银屑病的活性。代表性地，
10此制剂可以是例如，多胺与甲氧沙林的组合、多胺与阿西串汀(acitrectin) 的组合、多胺与曱氨蝶吟的组合和多胺与塞克普敏(ciclospommin)的组 合。在这些制剂中，多胺可以是游离碱的形式，或者是与生理上可接受 的无机酸或有机酸结合的盐的形式。优选的此制剂包含与酸所结合的多 胺盐，所述盐具有治疗银屑病的活性；例如精胺的曱氨蝶吟盐、精胺富 马酸盐和亚精胺富马酸盐。
精胺、亚精胺和其它多胺可以游离碱的形式使用，或者与生理上可 接受的无机酸或有机酸结合的盐的形式使用，例如盐酸盐或氢溴酸盐的 形式。
本发明另 一优选方面涉及与具有抗银屑病活性的酸、像例如视黄酸 结合成的多胺盐。
本发明的一个优选方面是组合物，所述组合物包含多胺与用于治疗 银屑病的第二药理活性物质的组合。
一个优选的所述组合物的组合例如精胺与糖皮质激素。与多胺像精 胺组合的最优选的糖皮质激素，包括氢化可的松、地奈德、地塞米松、 氬化可的松戊酸酯、曲安奈德、倍他米松戊酸酯、氟氢缩松、莫米松糠 酸酯、氟克奈德(flucoinonide)、哈西奈德、安西奈德、去羟米松、代氟 若松(diflorosone) 二醋酸盐、卣倍他索丙酸酯、二丙酸倍他米松和二丙 酸氯倍他索。
在含有多胺的代表性组合物中，糖皮质激素的浓度范围为0.05%至 3%,氬化可的松和其它皮质类固醇可代表性地达至3%,而醋酸氟轻松 和其它低效价的高效糖皮质激素的正常浓度范围为约0.05-0.1 %。
另一优选的所述组合物的组合例如精胺与维生素D3类似物像1,25-
二羟基维生素D3。在本发明的代表性制剂中，维生素D3的代表性浓度为
0.05% (质量比)。
另 一优选所述组合物的组合例如精胺与视黄素像他扎罗汀。在本发 明的代表性制剂中，此化合物的代表性浓度为0.1%。
另一优选所述组合物的组合例如精胺与地蒽酚。在本发明的代表性 制剂中，地蒽酚的代表性浓度为1%。
ii另 一优选所述组合物的组合例如精胺与钙三醇。在本发明的代表性
制剂中，钙三醇的代表性浓度为每毫升组合物中含有3mg钙三醇。
本发明的组合物可用于(局部或全身)治疗任何形式的银屑病(例 如，斑块型银屑病、脂漏型银屑病、滴状银屑病、脓疱型银屑病、反相 银屑病、银屑病关节炎)和在所述疾病的任何阶段。优选地，本发明组 合物用于治疗斑块型4艮屑病。
具体实施例方式
参考下述非限定性实例，现对本发明作进一步的描述。
实施例1
代表性霜剂
成分重量份(数)
水61-66
丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯6-8
硬脂酸辛酯3-4
山杏0.5-1.5
西蒙得木0.4 - 0.6
C12-20酸PEG-8酉旨8-12
才直物油3-4
丙二醇2.5-3.5
甘油基硬脂酸盐1.5-2.5
鲸蜡醇磷酸酯钾0. 8-1. 2
甘油0.4 - 0.6
PCA酸钠0.1-0.2
地美司康1.5-2.5
精胺0.03
抗坏血酸棕榈酸酯0.005-0.015
辅酶0.08-0.12
PEG-7椰酸甘油0.05-0.1变性酒精0.05-0.1
生育酚醋酸盐0.05-0.1
泛醇0.05-0.1
棕榈酸维他命A0.05-0.1
向曰葵0.05-0.1
生育酚0.05-0.1
乳酸0.5-1.5
萄糖酸钠0.05-0.15
苯氧乙醇0.4 - 0.6
苯曱酸钠0.2 - 0.3
把上述所列组分混合并进行乳化。
实施例2
代表性霜剂
成分重量份(数)
水80-85
变性酒賴「5-10
丙二酉孚2-4
山梨醇1-3
聚季铵盐-101-3
碳酸二辛酯0.5-1.5
玻璃酸钠0.5- 1.0
生育酚0.05-0.1
生育酚醋酸盐0.05-0.1
精胺0.02 -0.04
辅酶0.008 -0.012
棕榈酸维他命A0.05-0.1
PEG/PPG-14/二曱硅油0.3 - 0.7
葡萄糖酸钠0.5-1.5
薄荷乳酸酯0.05-0.15苯氧乙醇 0.3-0.7
乳酸 0.5-1.5 丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯 0.008 - 0.012
山杏 0.008 - 0.012
泛醇 0.05-0.1
向日葵 0.05-0.1
PEG-7椰酸甘油 0.05-0.1 混合组分并进行乳化。
类似地，利用这些成分的重量含量中点法制得进一步的霜剂，进一 步包括以重量份计(A) 0.03精胺；(B) 0.07维生素B3; (C) 0.07过 氧化氢酶；(D) 0.07玫瑰果油；(E) 0.03精胺，0.07维生素B3; 0.07 过氧化氢酶和0.07玫^鬼果油。
该实例的六种组合物可无限制地用于所治疗的皮肤区域。
实施例3
临床研究-有效性
在过去的八年内， 一位全身出现银屑斑的女性患者(24岁)，已经使 用了各种治疗银屑病的治疗方法，包括使用含有卡泊三醇的霜剂、进行 UVB光线治疗和用于4艮屑病患者的特殊旅游活动。利用卡泊三醇的霜剂 进行治疗的效果较差，以及虽然光线治疗和旅游活动具有相对好的疗效， 但其疗效并不持久。该患者开始使用实施例1的霜剂，每天2至4次。 几周过后，她观察到获得好的治疗效果，并且治疗了两三个月之后，银 屑斑几乎全部消失。约六个月过后，该患者停止使用精胺霜剂。 一段时 间过后，又出现了一些《艮屑斑。
实施例4
临床研究-有效性
患有银屑病(膝盖、肘部和头皮)的男性患者(42岁)，开始每天使 用一种实施例l的霜剂。该患有银屑病30年的患者，经过三周的治疗， 其身上的所有银屑斑完全消失。
实施例5临床研究-有效性
患有银屑病(腿、胳膊、背部、脸部、头皮和指甲周围)的女性患者(48岁)，以前曾用过几种抗银屑病的药物(类固醇激素、焦油、甲氨蝶呤)和光线治疗。只有甲氨蝶呤对该患者具有有效的疗效。该已患有
银屑病25年的患者，开始每天使用一种实施例1的霜剂约4个月。经过较短时间的治疗，银屑斑已经实质上减少，皮肤变得更柔嫩，以及有关银屑疾病的瘙痒症状显著减弱。
实施例6
临床研究-有效性
患有银屑病(头皮、外耳道、手、肘部、脸的局部和躯体(躯体的15%患有中等度4艮屑病))的女性患者(74岁)，以前曾用过类固醇治疗，但没有起到任何疗效。已患有15年银屑病的该患者开始使用一种实施例l的霜剂，每日使用4次。约45天过后，其所有的4艮屑斑都消失了。
实施例7
临床研究-有效性
约3000名个体(包括男性和女性，年龄自25岁至85岁)每天都在其脸部使用实施例1中的霜剂。其中的几个每天使用几次该霜剂。少于1 %的个体观察到原来的轻度皮渗消失。大多数这些个体能够继续使用该霜剂。该研究中未观察到出现其它副作用。
实施例8
精胺富马酸盐(1 :2)的合成
把精胺(202 mg; 1.0 mmol)加入溶于水(8 mL)的富马酸(232 mg;2.0 mmol)中。搅拌混合物约15分钟，然后冷冻干燥，留下420 mg( 98% )的白色晶体，熔点203-205。 ( dec.)。
实施例9
精胺富马酸盐(2:3)的合成
把精胺(145 mg; 1.0 mmol)加入溶于水(8 mL)的富马酸(174mg;1.5 mmol)中。搅拌混合物约15分钟，然后冷冻干燥，留下310 mg( 97% )的白色晶体，熔点185-188° (dec.)。
15实施例10
口服用胶嚢剂
把精胺富马酸盐(来自实施例8 )与乳糖混合，然后填充于硬胶嚢中。每只胶嚢含有50 mg精胺富马酸盐。实施例11乳剂
使用杵和臼，通过组合精胺(0.04 (重量)％ )与默克霜剂(UnguentumMerk), ^v而制得乳剂。实施例12
乳剂
使用扦和臼，通过组合精胺(0.08 (重量)％)与默克霜剂，从而制得乳剂。
实施例13乳剂
使用扦和臼，通过组合精胺(0.12 (重量)％)与默克霜剂，从而制得乳剂。
实施例14
来自实施例11-13的乳剂的临床试验
一位患有银屑病的女性患者(与实施例3所述的患者相同)使用了来自实施例11-13的产品。
所有产品均对治疗4艮屑病有效。
实施例15
含有利多卡因和精胺的霜剂的制备
使用杵和臼，以Xylocaine (阿斯利康公司)(5 g )和精胺(1 mg )制备一种霜剂，该霜剂含有0.02%精胺和5%利多卡因。实施例16
含有氢化可的松和精胺的霜剂的制备
使用杵和臼，以1%氢化可的松(Galderma )霜剂(10g)和精胺(4mg)制备一种霜剂，该霜剂含有0.04%精胺和1%氬化可的松。实施例17
含有精胺富马酸盐和异丙醇的水凝胶
在50。C下，通过在水(50g)中溶解2g羟乙基纤维素，以制备水凝胶。向其中加入丙二醇(36g),然后加入异丙醇(12g)。向搅拌的溶液中加入精胺富马酸盐(20 mg)(来自实施例8 )。
实施例18
含有精胺富马酸盐和二甲基亚砜的水凝胶
在50。C下，通过在水(50g)中溶解2g羟乙基纤维素，以制备水凝胶。向其中加入丙二醇(36g)，然后加入二曱基亚砜(12g)。向搅拌的溶液中加入精胺富马酸盐(10mg)(来自实施例8)。
1权利要求
1. 一种用于治疗的不含支链的脂肪族多胺。
2. —种不含支链的脂肪族多胺用于制备治疗银屑病的药物的应用。
3. —种对受试者进行治疗以防治4艮屑病的方法，所述方法包括向所 述受试者给予有效量的不含支链的脂肪族多氮杂胺。
4. 根据权利要求1至3任一所述的方法或应用，其特征在于，所述 药物为局部给药。
5. 根据权利要求1至3任一所述的方法或应用，其特征在于，所述 药物为全身给药。
6. —种与脂肪酸结合的脂肪族多胺的盐。
7. —种含有如权利要求6所述的盐与至少一种药物载体或赋形剂的 药物纟且合物。
8. —种含有一种不含支链的多胺和至少一种生理耐受载体或赋形剂 的局部皮肤治疗组合物，并带有用于局部施用以防治银屑病的说明。
9. 一种多胺或其盐的乳剂。
10. —种含有皮肤渗透促进剂和多胺或其盐的药物制剂。
11. 根据上述权利要求任一所述的组合物、方法或者应用，其特征在 于，所述多胺选自腐胺、亚精胺和精胺。
12. 根据上述权利要求任一所述的组合物、方法或者应用，其中所述 多胺的总含量为0.005-0.05 (重量)%。
13. 根据权利要求6至12任一所述的组合物，其特征在于，所述组 合物进一步含有另外一种活性剂，所述活性剂选自由以下组成的组除 第一种不含支链的脂肪族多胺之外的多氮杂烷烃、二甲基亚砜、角质层 分离剂、不饱和脂肪酸及其衍生物、HMG-CoA还原酶抑制剂、胡椒酸、 8一十六烷-l，l6-二羧酸、天然三辟、辅酶Q10(泛醌)、维生素B3、芦荟、 乙酰氨基葡萄糖酸酯、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗 剂、丁香酚葡糖苷、野梧桐提取物、羟基酸、蛙提取物、糙米提取物、 尿素、松树籽油、深海胶原蛋白、植物细胞提取物、乌索酸盐和丁香酚的衍生物、神经酰胺、胆固醇、谷胱甘肽、肉毒碱、除氧剂、植物鞘氨 醇、钓通道抑制剂、蔗糖亚麻酸酯、咖啡因、过氧化氢酶、罗莎清蒸油、 甘氨酸、天然乳木果、全氟聚醚、半胱氨酸衍生物、和乙酰化透明质酸 和(X-氨基酸，以及这些物质的任何的盐。
全文摘要
本发明提供了用于治疗、特别是用于治疗银屑病的不含支链的脂肪族多胺，和含有多胺的组合物。
文档编号A61K31/132GK101489541SQ200780017372
公开日2009年7月22日 申请日期2007年3月14日 优先权日2006年3月14日
发明者盖尔·阿瓦尔·夸尔海姆, 约·克拉韦内斯 申请人:比奥福什克宁制药科学院