有机化合物的制作方法

专利名称：：有机化合物的制作方法有机化合物应用领域本发明涉及包含组蛋白脱乙酰基酶抑制剂和B族维生素分子的药物组合物以及其应用方法。背景组蛋白可逆的乙酰化是通过改变转录因子对DNA的可接近性来起作用的基因表达的主要调节剂。在正常细胞中，组蛋白脱乙酰基酶("HDAC")和组蛋白乙酰基转移酶一起控制组蛋白的乙酰化水平从而调节染色体的活性和无活性区域。组蛋白赖氨酸残基的乙酰化通过使核小体去稳定和使得转录因子接近DNA中的识别序列而诱导构象变化。一种或多种HDAC的活性对组蛋白的脱乙酰化封闭了染色体包装，从而导致了转录抑制。HDAC的抑制导致了过乙酰化组蛋白的蓄积，其导致了许多细胞响应。已经对HDAC抑制剂对癌细胞和其它增殖性疾病的治疗作用进行了研究。例如，已经报道了丁酸及其衍生物(包括苯丁酸钠)在人结肠癌、白血病和视网膜母细胞瘤细胞系中体外诱导了细胞凋亡。已经对其抗增殖活性进行了广泛研究的另一些HDAC抑制剂是曲古抑菌素A和Trapoxin。曲古抑菌素A是抗真菌药和抗生素，并且是可逆的哺乳动物HDAC抑制剂。Trapoxin是一种环状的四肽，其是不可逆的哺乳动物HDAC抑制剂。最近还才艮道了沙利度胺靶向于HDAC。化疗剂作用于正常生长的细胞以及肿瘤组织，但是，其对迅速分裂的正常细胞以及恶性细胞都有毒性。常见的直接副作用有恶心和呕吐，然后在化疗剂给药后约一个月常常开始发生延迟的副作用，如骨髓抑制(一种其中骨髓活性被降低，从而使得血细胞的产生减少的情况)。该类副作用阻碍了有效的癌症化疗，造成患者延迟随后的几轮治疗和/或降低治疗剂量。虽然与老的活性剂相比，最新化疗剂的副作用已经降低，但是仍然需要降低或消除现存活性剂的副作用，从而4吏得癌症患者可以获得更高的剂量和更长的治疗方案或重复几轮的治疗。仍然需要用于改善或降低不希望的副作用的治疗增殖性疾病(包括癌性实体瘤、白血病和淋巴瘤)的方法。本发明的公开本发明在一个实施方案中提供了一种治疗具有肿瘤、细胞群或靶细胞的个体的方法，该方法包括给个体施用组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂和B族维生素分子的步骤。一个相关的实施方案进一步包括在对个体进行给药后，观察与类似地仅给予HDAC抑制剂或维生素的对照相比，肿瘤、细胞群或靶细胞的增殖降低。对靶细胞增殖降低的观察是通过对至少一种选自下组的参数的抑制进行分析来确定的肿瘤大小；转移灶；肿瘤坏死；细胞增殖速率；和细胞凋亡。在这些应用和方法所涉及的一些实施方案中，该个体是哺乳动物或哺乳动物细胞，例如，该个体是人。在这些应用和方法所涉及的一些实施方案中，肿瘤、细胞群或靶细胞存在于至少一种选自下列的疾病中增殖性疾病、过度增殖性疾病、心血管疾病、免疫系统的疾病、冲枢神经系统的疾病、外周神经系统的疾病和与基因的错误表达有关的疾病。在一个相关的实施方案中，所述心血管疾病是心力衰竭。在一个相关的实施方案中，所述增殖性疾病是良性或恶性肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌(尤其是胃部肿瘤)、卵巢癌、食道癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌、甲状腺癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌、结肠癌或结肠直肠腺瘤、颈和头的肿瘤、表皮过度增殖、4艮屑病、前列腺增生、瘤形成，优选乳腺癌、或白血病。在另一个相关的实施方案中，所述过度增殖性疾病是至少一种选自下列的疾病:白血病、增生、纤维化(包括肺纤维化，并且也包括其它类型的纤维化，如肾纤维化)、血管生成、银屑病、动脉粥样硬化和血管的平滑肌增殖，如狭窄或血管成形术后的再狭窄。在另一个相关的实施方案中，所述免疫情况是至少一种选自下列的情况类风湿性关节炎、克罗恩病、多发性石更化、4艮屑病和I型糖尿病。在另一个相关的实施方案中，所述免疫情况是移植的器官或组织的异体移植物的免疫排斥。在这些应用和方法所涉及的另一个实施方案中，所治疗的疾病是与持续的血管生成有关的疾病，如4艮屑病；卡波济氏肉瘤；再狭窄，例如，支架诱导的再狭窄；子宫内膜异位；克罗恩病；何杰金氏病；白血病；关节炎，如类风湿性关节炎；血管瘤；血管纤维瘤；眼病，如糖尿病性视网膜病和新生血管性青光眼；肾病，如肾小球性肾炎；糖尿病性肾病；恶性肾硬化；血栓形成性微血管病综合征；移植排斥和肾小球病；纤维化疾病，如肝硬化；肾小球膜细胞增殖性疾病；动脉;更化；神经组织损伤；和用于抑制气嚢式导管治疗后的血管再闭塞、用于血管修复学或在插入保持血管开放的机械装置例如支架后使用、作为免疫抑制剂、在无瘢痕伤口愈合中作为助剂、和用于治疗老年斑(agespots)和接触性皮炎。在这些应用和方法所涉及的一些实施方案中，肿瘤、细胞群或靶细胞存在于HDAC依赖性疾病中或者与HDAC依赖性疾病有关，且所述HDAC选自HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10和HDAC11中的至少一种。在一个相关的实施方案中，蛋白HDAC选自HDAC1、HDAC2、HDAC6和HDAC8。在这些应用和方法所涉及的一些实施方案中，HDAC的抑制剂包括具有与组蛋白脱乙酰基酶相互作用并抑制HDAC酶活性的结构的任何化合物。如抑制所确定的HDAC活性例如抑制从组蛋白上除去乙酰基那样方便地对HDAC活性的抑制进行分析。或者，如抑制其它底物如微管蛋白、HSP-90、Hif-la和p53的脱乙酰化那样对HDAC活性的抑制进行分析。在某些实施方案中，与不存在抑制剂时的活性相比，HDAC活性^t抑制了至少约50%、至少约75%、至少约卯％或至少约99%。在这些应用和方法所涉及的另一个实施方案中，HDAC抑制剂在低于产生另一种不相关的生物学或酶学作用的抑制剂浓度的浓度下抑制了組蛋12白脱乙酰基酶。在一些实施方案中，用于抑制组蛋白脱乙酰基酶活性的HDAC抑制剂浓度比产生不相关的生物学或酶学作用的浓度低至少约2倍、至少约5倍、至少约10倍或至少约20倍。在这些应用和方法所涉及的另一个实施方案中，B族维生素分子选自维生素Bl、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B9和维生素B12。在一些相关的实施方案中，B族维生素分子选自维生素B2、维生素B3、维生素B6、维生素B9和维生素B12。在另一个相关的实施方案中，该B族维生素分子是B族维生素前体。在另一个相关的实施方案中，该B族维生素分子是B族维生素类似物或衍生物。在这些应用和方法所涉及的一些实施方案中，给药是通过全身途径来进行的。例如，全身给药途径是口服、皮下、肌内、皿内、经皮和静脉内中的至少一种。在这些应用和方法所涉及的一个实施方案中，联合给药是同时给予所述维生素和抑制剂。在一个供选择的实施方案中，联合给药是顺序给予所述维生素和抑制剂。在一个相关的实施方案中，以不同的频率给予维生素和抑制剂的剂量。例如所述维生素的给药频率高于所述抑制剂；或者，所述抑制剂的给药频率高于所述维生素。在这些应用和方法所涉及的一些实施方案中，每名个体的维生素剂量为至少约50微克(照)、至少约80照、90jiig、100照或至少约S00照、至少约25毫克(mg)、30mg、40mg或至少约50mg，至至少约500mg。在这些应用和方法所涉及的一个实施方案中，给药进一步包括每天给每名个体施用比不存在所述维生素时的数量更高和产生的副作用更低的HDAC抑制剂数量。本发明的一个实施方案提供了HDAC抑制剂和B族维生素分子的组合作为抗癌治疗的应用。一个相关的实施方案进一步涉及测量对至少一种选自下列的参数的抑制:肿瘤大小的增加速率；肿瘤数目(转移灶)的增加速率；和转化细胞的增殖速率。在某些实施方案中，本发明提供了一种用于治疗增殖或过度增殖性病症的药盒，该药盒包括HDAC抑制剂和B族维生素分子，并且还包括一种容器。在一个相关的实施方案中，HDAC抑制剂和B族维生素分子各自以单位剂量存在于药盒中。在另一个相关的实施方案中，该药盒还包括使用说明。在一个相关的实施方案中，其剂型是可口服的片剂。在另一个相关的实施方案中，其剂量被包含于用于胃肠外给药的小瓶中。本发明的一个实施方案提供了一种包含HDAC抑制剂和B族维生素分子的药物组合物。在一个相关的实施方案中，该药物组合物包含有效量的HDAC抑制剂和B族维生素分子。在另一个相关的实施方案中，该药物组合物进一步包括可药用的緩沖剂。在另一个相关的实施方案中，该药物组合物以单位剂量形式存在。本发明的化合物适宜作为可特别有效地治疗细胞增殖性疾病和/或与基因表达失调有关的疾病的药物组合物中的活性剂。许多实施方案中的药物组合物都具有药学有效量的本发明的活性剂和其它可药用的赋形剂、载体、填充剂、稀释剂等。本文所用的措词"药学有效量"表示给药于主体或主体的细胞、组织或器官从而获得治疗结果，尤其是抗肿瘤作用，例如抑制恶性癌细胞、良性肿瘤细胞或其它增殖细胞或4壬何其他的HDAC依赖性疾病所需的数量。HDAC抑制剂化合物本文所用的术语"组蛋白脱乙酰基酶抑制剂"、"组蛋白脱乙酰基酶的抑制剂，，或"HDAC抑制剂"是指具有能与組蛋白脱乙酰基酶相互作用并抑制其酶活性的结构的任何和所有化合物。"抑制组蛋白脱乙酰基酶的酶活性"是指降低组蛋白脱乙酰基酶从蛋白例如从组蛋白或例如从微管蛋白、HSP-90、Hif-la或p53上除去乙酰基的能力。更进一步地，与不存在抑制剂时的组蛋白脱乙酰基酶活性相比，将组蛋白脱乙酰基酶活性降低至少约50。/。、至少约75%、至少约90%、至少约95%或至少约99%。14更进一步地，在某些实施方案中，抑制剂在低于产生另一种不相关的用于抑制组蛋白脱乙酰基酶活性的抑制剂浓度比产生不相关的生物学或酶学作用的浓度低至少2倍、至少5倍、至少10倍或至少20倍。此外，本文所用的该术语还非限制性地包括之前描述过的任何HDAC抑制剂，如可以在US专利6,831,061(Lee等人);6，800，638(Georges等人)；6,399,568(Nishino等人)；6,124,495(Neiss等人)；和5,939,455(Rephaeli)中找到的化合物。相应地，在一个实施方案中，HDAC抑制剂是如US专利6,831,061所示的下面通式所示的被取代的Apicidin衍生物在一个实施方案中，HDAC抑制剂是如US专利6，800，638中所示的下面通式所示的四氬p比咬个斤生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>在一个实施方案中，HDAC抑制剂是如US专利6，399，568中所示的下面通式所示的环状四肽衍生物、K,广KH,、0/HO在一个实施方案中，HDAC抑制剂是如US专利6,124,495中所示的下面通式所示的不饱和的氧基亚烷基酯类曾个'if■■■■《..........■■'........cir'..................."C^1........"■「........■■在一个实施方案中，HDAC抑制剂是如US专利5，939，455中所示的下面通式所示的氧基亚烷基二酯丁酸f汙生物或o单'1oI2在一个实施方案中，HDAC抑制剂化合物是如PCT公布WO02/22577中所示的下面通式所示的异羟肟酸酯衍生物HDAC抑制剂进一步包括化合物如异羟肟酸类、异羟肟酸酯类、羟基酰胺类、环形肽类、苯甲酰胺类、苯并咪唑类、短链脂肪酸类、巯基酰胺类、氨基甲酸类、羰基类、哌溱基类、哌咬基类、吗啉基类、磺酰基类、<1曹i16胺类、酰胺类、丙戊酸类、肟类、二恶烷类、环氧化物类、内酰胺类和Depudecin。异羟將酸类和异羟將酸f汙生物类HDAC抑制剂的实例非限制性地包括曲古抑菌素A(TSA)、辛二酰基苯胺异羟肟酸(SAHA)、Oxamflatin、辛二酸二异羟肟酸(SBHA)、间-羧基-肉桂酸二异羟肟酸(CBHA)、和Pyroxamide。在申请号为WO03082288(Watkins等人)、CA2520611(Miller等人)、WO2005075466(Bordogna等人)、WO2005053610(Miller等人)、US2005124679(Kim等人)和WO2005014588(Dyke等人)的申请中可以找到异羟將酸类和异羟肟酸衍生物类HDAC抑制剂的另一些实例。异羟將酸酯类和异羟將酸酯衍生物类HDAC抑制剂的实例非限制性地包括在申请号为US2006058553(Leahy等人)、WO2005097770(Setti)、WO2005058803(LeBlond等人)和WO2005040161(Stimkel等人)的申请中记载的那些化合物。羟基酰胺类和羟基酰胺衍生物类HDAC抑制剂的实例非限制性地包括在申请号为WO2006025683(Lee等人)和WO2006016680(Ishibashi等人)的申请中记栽的那些化合物。苯并咪唑类和苯并咪哇衍生物类HDAC抑制剂的实例非限制性地包括在申请号为WO2004072047(Urano等人)的申请中记栽的那些化合物。巯基酰胺类和巯基酰胺衍生物类HDAC抑制剂的实例非限制性地包括在申请号为W02006028972(Ahmed等人)和WO2005075446(Koyama等人)的申请中记载的那些化合物。氨基曱酸类和氛基甲酸衍生物类HDAC抑制剂的实例非限制性地包括在申请号为US2006058282(Finn等人)和US2005143385(Watkins等人)的申请中记载的那些化合物。氣基类和羰基衍生物类HDAC抑制剂的实例非限制性地包括在申请号为EP1635800(Wash等人)、IJS2005148613(VanEmelen等人)、WO03099760(Lan-Hargest等人)和WO03099789(Lan-Hargest等人)的申请中记载的那些化合物。哌溱类、哌啶类和吗啉类以及p底噪、艰啶和吗4Mt生物类HDAC抑制剂的实例非限制性地包括在申请号为ZA200407237(VanEmelen等人)和WO2006010749(VanBrandt等人)的申请中记载的那些化合物。磺酰基类和磺酰基衍生物类HDAC抑制剂的实例非限制性地包括在申请号为WO03076401(VanEmelen等人)、US2006030543(Malecha等人)和WO2005040101(Lim等人)中记载的那些化合物。胺类和胺衍生物类HDAC抑制剂的实例非限制性地包括在申请号为WO2006010750(Verdonck等人)、US2005119250(Angibaud等人)、US2004157841(Fertig等人)和US2004162317(Fertig等人)的申请中记载的在申请号为WO2006005955(Chakravarty等人)、WO2006005941(Chakravarty等人)、WO2005065681(Bressi等人)和WO03070691(Uesato等人)中记载的那些化合物。丙戊酸类和丙戊酸衍生物类HDAC抑制剂的实例非限制性地包括在申请号为US2005038113(Groner等人)中记载的那些化合物。將类和肟衍生物类HDAC抑制剂的实例非限制性地包括在申请号CA2519301(Fertig等人)中记载的那些化合物。二恶烷类和二恶烷衍生物类HDAC抑制剂的实例非限制性地包括在申请号为WO02089782(Schreiber等人)的申请中记载的那些化合物。环氧化物类和环氧化物衍生物类HDAC抑制剂的实例非限制性地包括在申请号为US2005282^0(Zheng)和WO03099272(Lan-Hargest等人)中记载的那些化合物。内酰胺类和内酰胺衍生物类HDAC抑制剂的实例非限制性地包括在申请号为US2004077698(Georges等人)的申请中记载的那些化合物。环形肽类HDAC抑制剂的实例非限制性地包括TrapoxinA、Apicidin和FR901228。环形肽类和环形肽衍生物类HDAC抑制剂的另一些实例有在申请号为US2002120099(Basting)、US6656905(Mori等人)和US6399568(Nishino等人)的申请中记载的那些化合物。苯曱酰胺类HDAC抑制剂的实例非限制性地包括MS-27-275(N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基甲氧基羰基)氨基甲基]苯曱酰胺)。在申请号为HK107卯42、US2005171103(Stokes等人)和HKl046277(Ishibashi等人)的申请中可以找到苯甲酰胺类和苯甲酰胺衍生物类HDAC抑制剂的另一些实例。短链脂肪酸类HDAC抑制剂的实例非限制性地包括丁酸酯类(例如，丁酸、精氨酸丁酸酯和丁酸苯酯)。Newmark等人(1994)CancerLett.78:1-5;和Carducci等人(1997)AnticancerRes.17:3972-3973。在申请号为US2006069157(Ferrante)、WO2005055928(Chen等人)和WO9800127(Rephaeli等人)的申请中可以找到短链脂肪酸类和短链脂肪酸衍生物类HDAC抑制剂的另一些实例。此外，巳经表明在樣i摩尔浓度下抑制HDAC的Depudecin(Kwon等人(1998)Proc.Natl.Acad.Sci.USA.95:3356-3361)也落在本发明的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的范围内。一般而言，HDAC抑制剂在醇如甲醇或乙醇或有机溶剂如二曱基亚砜(DMSO)中可溶。或者，HDAC抑制剂可以与环糊精，例如2-羟丙基-p-环糊精^^，参见Hockly等人，ProcNatlAcadSciUSA.2003;100(4):2041-2046,从而4吏得HDAC抑制剂可以以^物形式溶解于水溶液中。在HDAC依赖性疾病中的应用本发明的方法包括具有有价值的药理学性质和可用于治疗疾病的化合物。在这些应用和方法的某些实施方案中，这些化合物可用于治疗HDAC依赖性疾病，例如，作为治疗增殖性疾病的药物。措词"HDAC依赖性疾病的治疗"是指这些疾病，包括例如下述疾病的预防或治疗(包括减轻和/或治愈)性处理。在适宜和方^更时，如果没有说明，则术语"应用"包括任何一种或多种本发明下面的实施方案:在治疗HDAC依赖性疾病中的应用；用于制备用于治疗这些疾病的药物组合物的应用，例如在制备药物中的应用；在这些疾病的治疗中使用这些衍生物的方法；具有用于治疗这些疾病的衍生物的药物制剂；和用于治疗这些疾病的衍生物。具体地讲，所治疗的并且因此是本发明化合物的优选应用的疾病选自HDAC依赖性("依赖性"不仅指"唯一性依赖"，而且还指"被支持")疾病，包括那些相应的增殖性疾病，因此，那些依赖于HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC6、19HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDACIO、HDAC11或HDAC复合体(在下文被称为"HDACs")的疾病可以是HDAC依赖性疾病的治疗中的疾病。术语"应用"进一步包括足以作为示踪剂或标记物而与HDAC蛋白结合，从而当与荧光或标记物偶合或被制备成有放射性时，可用作研究试剂或作为诊断剂或显影剂的本文组合物的实施方案。在某些实施方案中，本发明的方法被用于治疗"HDAC依赖性疾病"，即依赖于至少一种本文所述HDACs活性的疾病。设想一种应用可以是抑制HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10和HDAC11中的一种或一个亚群的治疗，但是并不意味着所有这些酶都在相等程度上被本文所述的任何化合物所抑制。本文还包括证明本发明方法的化合物的体内抗肿瘤活性。本发明方法的化合物的各种实施方案具有有价值的药理学性质并可用于治疗蛋白HDAC依赖性疾病，例如可作为治疗增殖和过度增殖性疾病以及本公开物中所列举的其它HDAC依赖性疾病的药物。本发明化合物的许多另外的实施方案具有有价值的结合性并可用于诊断和标记和作为显影剂。实验可以如下那样测量对HDAC活性的抑制作用用杆状病毒供体受体pFB-GSTX3来产生表达HDAC多肽的重组杆状病毒。将包含HDAC编码区域的转移载体转染到DH10Bac细胞系(GIBCO)中并将其涂到选择性琼脂板中。不具有插入到病毒基因组(由该细菌所携带)的融合序列的菌落是蓝色的。挑选出独立的白色菌落并用标准质粒纯化操作由各细菌克隆物中分离出病毒DNA(杆粒)。然后，用Cellfectin试剂将Sf9细胞或Sf21(美国典型培养物保藏中心(ATCC))细胞在25cm2烧瓶中用病毒DNA转染。Sf9细胞中小规模蛋白表达的测定由该-故转染的细胞培养物收集包含病毒的培养基并用其来进行感染以增加其滴度。用感染两轮后获得的包含病毒的培养基来进行大^L4莫蛋白表达。对于大M^莫蛋白表达而言，以5x107个细胞/板的数量对100cm2的圆形组织培养板进行接种并用1mL包含病毒的培养基(以大约5的MOI)对其进行感染。在3天后，将这些细胞从板上剥离下来并将其在500rpm下离心5分钟。将得自10-20块100cm2板的细胞小丸重新混悬于50mL冰冷的溶解緩沖液(25mMtris-HCl，pH7.5,2mMEDTA，1%NP-40,1mMDTT，1mMPMSF)中。将这些细胞在冰上搅拌15分钟，然后将其在5,000rpms下离心20分钟。GST-标记蛋白的纯化将该进行了离心的细胞溶胞产物负栽到一根2mL的谷胱甘肽-琼脂糖柱(Pharmacia)上并用每份10mL的25mMtris-HCl，pH7.5、2mMEDTA、1mMDTT、200mMNaCI将其洗涂3次。然后，通过应用10次(每次lmL)25mMtris-HCl,pH7.5、10mM还原型谷胱甘肽、lOOmMNaCl、lmMDTT、10%甘油来对该GST-标记的蛋白进行洗脱并将其储存在-70。C下。酶活性的测量使用纯化的GST-HDAC蛋白的HDAC试验是以30pL的终体积进行的，其中包含15ngGST-HDAC蛋白、20mMtris-HCl，pH7.5、1mMMnCl2、10mMMgCl2、1mMDTT、3pg/mLpoly(Glu，Tyr)4:1、1%DMSO、2.0nMATP(H33Pl-ATP0.1pCi)。在存在或不存在抑制剂的情况下对活性进行分析。将该试验在96孔板中在环境温度下在下述条件下进行15分钟并通过加入20jiL125mMEDTA来结束试验。，将40该反应混合物转移到之前用甲醇浸泡了5分钟的IMMOBILON-PVDF膜(Millipore)上，用水洗涤，然后用0.5%H3P04浸泡5分钟并将其安放到具有断开的真空源的多头抽真空装置上。在对所有的样品都点样后，连接真空并用200nL0.5%H3P04对各孔进行清洗。将这些膜取下并将其在振荡器上用1.0%H3P04洗涤4次，用乙醇洗涤l次。将这些膜在环境温度下干燥，安放在PackardTopCount96孔框架上，加入10pL/孔的MICROSCINTTM(Packard),然后对这些膜进行计数。通过对各化合物一式两份的四个浓度(通常为0.01、0.1、1和10nM)的抑制百分比进行线性回归分析来计算ICso值。输入在IMMOBILON膜上的3x4jtL被终止的试验，未洗涤背景(3个孔)用1120代替酶来进行试验阳性对照(4个孔)用3%DMSO代替化合物浴对照(l个孔)无反应混合物通过对各化合物在4个浓度(通常是在10^tM下开始的3-或10倍稀释系歹'J)下的抑制百分比进行对数回归分析来计算ICso值。在各实验中，用参照化合物的实际抑制作用来将IC5。值归一化至参考抑制剂平均值的基础归一化的IC5。=测得的ICs。平均参照ICso/测得的参照IC50实例实验中的参照抑制剂0.4^M，平均(UfiM实验中的实验化合物1.0pM，归一化0.3/0.4=0.75j^M例如，可以用已知的HDAC抑制剂或其合成^f生物作为参照化合物。用这种方案，发现本发明的化合物对HADC抑制表现出的IC5o值范围为0.005-100或0.002-50jiM,包括例如0.001-2jtM或更低。增殖性疾病如上面所讨论的那样，可以用本发明的方法来治疗增殖性疾病。增殖性疾病包括例如肿瘤疾病(或癌症)和/或任何转移灶或血细胞的增殖性疾病如白血病或、淋巴瘤。本发明的方法可用于治疗的肿瘤是例如乳癌、泌尿生殖器癌、肺癌、胃肠癌、食道癌、表皮样癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、成神经细胞瘤、头和/或颈癌或膀胱癌，或在更广义上可用于治疗肾癌、脑癌或胃癌、或白血病、或淋巴瘤；包括(i)白血病如髓细胞性白血病或急性白血病或慢性白血病；淋巴瘤如何杰金氏淋巴瘤或非何杰金氏淋巴瘤；乳房肿瘤；表皮样瘤，如表皮样头和/或颈肿瘤或口腔肿瘤；肺部肿瘤，例如小细胞或非小细胞肺部肿瘤；胃肠肿瘤，例如结肠直肠肿瘤；或泌尿生殖器肿瘤，例如前列腺肿瘤(包括激素难以治疗的前列腺肿瘤)；或(ii)用其它化疗剂难以治疗的增殖性疾病；或者(iii)由于多重耐药性而难以用其它化疗剂治疗的肿瘤。22表l.具有O.M丄M登记号的HDACl-ll基因和染色体位点<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>HDAC依赖性疾病是与编码HDAC蛋白或HDAC相关蛋白之一的一种或多种基因的表达有关或与该类蛋白的活性有关的任何病理学，其中，对该蛋白的抑制可以使所述病理学得到改善。该HDAC基因和蛋白如OnlineMendelianInheritanceinMan(O.M.I.M)中所述。HDAC蛋白的抑制改善了HDAC依赖性疾病。表1列出了一些HDAC蛋白和其各自在人基因组上的位置。表2表示了当可获得时在至少三种生物种属中典型M酸序列的HDAC1-11GenBank登记号。表2.HDAC1-11蛋白中实例性M餅列的GenBank登记号<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>在某些实施方案中，该增殖性疾病也可以是过度增殖性情况如白血病、增生、纤维化(包括肺纤维化，并且也包括其它类型的纤维化如肾纤维化)、血管生成、银屑病、动脉粥样硬化和血管平滑肌增殖，如狭窄或血管成形术后的再狭窄。当提及肺瘤、肿瘤疾病、癌症或癌时，不管该肿瘤和/或转移灶的位置如何，二者择一的或者另外的也涉及最初器官或组织和/或任何其它部位中的转移灶。与正常细胞相比，本文方法中所述的化合物对迅速增殖的细胞具有选择性毒性或者对其毒性更高，所述迅速增殖的细胞包括例如人癌细胞，例如，癌性肿瘤。该化合物具有显著的抗增殖活性并促进分化例如细胞周期停滞和细胞凋亡。此外，本文方法中的化合物还诱导了p21，细胞周期蛋白-CDK相互作用蛋白，其在许多细胞系中诱导了细胞凋亡或Gl停滞。用下面的实施例来进^S兌明，这些实施例并不构成对本发明的限制。在下面的实施方案中，一般表述可以;故上下文所提供的相应的更具体的定义所代替。在本文的药物組合物、应用和方法、本发明化合物、其互变异构体或可药用盐的应用的某些实施方案中，所治疗的HDAC依赖性疾病是依赖于下面HDACs中的一种或多种，包括例如HDAC1、HDAC2、HDAC6和HDAC8的增殖性疾病。在另一些实施方案中，该HDAC依赖性疾病可以是增殖性疾病，包括过度增殖性情况，如白血病、增生、纤维化(包括肺纤维化，但是也可以是其它类型的纤维化，如肾纤维化)、血管生成、银屑病、动脉粥样硬化和血管平滑肌增殖，如狭窄或血管成形术后的再狭窄。在另一些实施方案中，本发明提供了治疗治疗HDAC依赖性疾病的药物组合物、应用和方法，其包括施用HDAC抑制剂和B族维生素分子，其中所治疗的疾病是增殖性疾病，包括例如白血病如髓细胞性白血病或急性白血病或慢性白血病、淋巴瘤如何杰金氏淋巴瘤或非何杰金氏淋巴瘤、良性或恶性肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌(包括胃部肿瘤)、食道癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌(包括SCLC)、阴道癌、甲状腺癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌，尤其是结肠癌或结肠直肠腺瘤、或颈和头的肿瘤、表皮过度增殖，包括名艮屑病、前列腺增生、瘤形成，包括上皮特性的那些瘤形成，包括乳腺癌、或血细胞的增殖性疾病如淋巴瘤或白血病。还包括治疗动脉粥样硬化、血栓形成、银屑病、硬皮病和纤维化的方法。该方法的应用造成了胂瘤的消退并预防或降低了肺瘤转移(包括微小转移)的形成和转移(包括^U、转移)的生长。此外，这些方法还可用于治疗表皮过度增殖(例如，银屑病)、前列腺增生和治疗瘤形成，包括上皮特性的瘤形成，例如乳腺癌。在涉及一种或多种单独的HDAC蛋白种属或相关蛋白时，还可以用本发明的方法来治疗免疫系统的疾病。此外，还可以用本发明的方法来治疗涉及至少一种HDAC蛋白的信号转导的中枢或外周坤申经系统疾病。本发明的药物组合物、应用和方法还适于治疗与信号转导如VEGF受体酪氨酸激酶过表达中所涉及的蛋白的转录调节有关的疾病。这些疾病有视网膜病、与年龄有关的黄斑变性、银屑病、成血管细胞瘤、血管瘤、动乐M更化、肌肉萎缩情况如肌营养不良、恶病质、亨廷顿综合征、炎性疾病如类风湿性或风湿性炎性疾病，包括关节炎和关节炎情况，如骨关节炎和类风湿性关节炎、或其它慢性炎性病症如慢性哮喘、动脉或移植术后动脉粥样硬化、子宫内膜异位，并且尤其是瘤形成疾病，例如所谓的实体瘤(包括胃肠道、胰腺、乳房、胃、宫颈、膀胱、肾、前列腺、食道、卵巢、子宫内膜、肺、脑的癌、黑素瘤、卡波济氏肉瘤、头和颈的鳞状上皮细胞癌、恶性胸膜间皮瘤、纟沐巴瘤或多发性骨髓瘤)和液体肿瘤(例如，白血病)。HDAC蛋白共享一组九个共有序列。HDAC蛋白根据M酸序列被分成两类:第I类蛋白如HDAC1、HDAC2和HDAC3与酵母菌Rpd3基本同源；第II类蛋白如HDAC4和HDAC6表现出与酵母菌Hdal同源。许多研究事实表明这些蛋白与HDAC依赖性疾病有关。HDAC1是一种具有482个氨基酸的蛋白，并且在性质上高保守，与酵母菌转录因子具有60%的同一性。发现该物质以各种水平存在于所有的组织中，并且参与转录调节和细胞周期进行，特别是Gl检查点控制。HDAC1在物理上与RB1(抑制细胞增殖的视网膜母细胞瘤肿瘤抑制蛋白)和核转录因子NFkB相互作用和配合。因为与哺乳动物锌指转录因子YY1有关，所以HDAC2也被称为YY1相关因子(YAF1)。编码人基因组上的这一蛋白的部位是6q21(—种参与急性儿童淋巴细胞白血病(ALL)和尺侧列四肢缺陷的基因组区域)。此外，HDAC2与BRCA1相互作用并与BRCA1在也包含HDAC1的复合体中物理締合。这种复合体的共同的核发挥抑制基因至静默条件的功能。在S期期间形成不同的复合体，且组蛋白^皮脱乙酰化成异染色质，然后复制。已知HDAC3在所有的人类组织和肿瘤细胞系中都进行表达。人髓细大小增加的细胞的积聚。HDAC3的催化区域与HDAC4的催化区域相互作用。HDAC4脱乙酰基酶活性作用于全部四种核心组蛋白，在前肥大软骨细胞中表达并调节软骨细胞过度生长、软骨内骨形成和骨骼形成。HDAC4-缺失小鼠表现出过早骨化。HDAC4与MIR和CABIN1—起组成了MEF-2(肌细胞强化因子-2)的一族钙敏感的转录阻抑物。HDAC5在所试验的所有组织中都表达，在脾和胰腺中的表达水平较低。HDAC5的1,123个M酸序列与HDAC4有51%的同一性。在所分析的29名结肠癌患者中，5名患者血清的HDAC5抗体呈阳性。MEF-2蛋白与HDAC4和HDAC5相互作用。HDAC6是一种微管蛋白脱乙酰基酶并仅位于细胞质中。这种酶对组装的微管具有有效的脱乙酰基酶活性，对其表达或活性进行的治疗干预可能伴有许多影响肌肉完整性的情况和肌肉萎缩，如亨廷顿病和恶病质。发现HDAC7A转录物主要位于心脏和肺组织中，在骨骼肌中少量存在。该蛋白与HDAC5共同位于亚核区域中。27HDAC8是一种377个氨基酸的蛋白，其虽然具有九个典型的保守的HDAC共有序列区域，但是其在氩基和羧基末端具有与其它HDAC蛋白不同的序列。其在脑中的表达最丰富。RNAi的表达剔除抑制了人肺、结肠和宫颈癌细胞系的生长。Xql3上编码基因的图位位于XIST(其参与引发X染色体失活)附近且接近与白血病前期情况有关的断裂点。此外，对其表达或活性的治疗干预可能伴有许多影响炎性疾病的情况如各种关节炎病症，例如，类风湿性关节炎。HDAC9也被称为7B、MITR和KIAA0744。其在脑中的表达最为活跃，在心脏和平滑肌中的表达程度较低，并且几乎不在其它组织中表达。这种蛋白与HDAC1相互作用并且是转录的阻抑物。一种较长的亚型包含l，Oll个氨基酸，一种被称为9a的较短形式包含879个氨基酸，其缺少C-末端的132个残基，在肺、肝和骨骼肌中占优势。在669和649个氨基酸的两种剪接变体中发现了HDACIO。该蛋白抑制了由胸腺嘧咬核苷激酶启动子开始的转录并与HDAC3相互作用。HDAC11是一种347个氨基酸的蛋白，其在脑、心脏、骨骼肌、肾和睾丸中的表达水平最高。其包含在核提取物中。本发明的方法还可用于预防或治疗由持续的血管生成触发的疾病，如4艮屑病；卡波济氏肉瘤；再狭窄，例如，支架诱导的再狭窄；子宫内膜异位；克罗恩病；何杰金氏病；白血病；关节炎，如类风湿性关节炎；血管瘤；血管纤维瘤；眼病，如糖尿病性视网膜病和新生血管性青光眼；肾病，如肾小球性肾炎；糖尿病性肾病；恶性肾硬化；血栓形成性微血管病综合征；移植排斥和肾小球病；纤维化疾病，如肝硬化；肾小球膜细胞-增殖性疾病；动脉石更化；神经组织损伤；和用于抑制气嚢式导管治疗后的血管再闭塞、用于血管修复学或在插入保持血管开放的机械装置例如支架后使用、用作免疫抑制剂、在无瘢痕伤口愈合中用作助剂和用于治疗老年斑和接触性皮炎。B族维生素分子本文所用的"B族维生素分子"是指在人体营养的早期研究中发现的一些维生素复合体的任何一种或全部，例如维生素B1(硫胺)、维生素B2(核黄素)、维生素B3(维生素P或维生素PP或烟酸)、维生素B5(泛酸)、维生素B6(吡,醇和吡多胺)、维生素B7(维生素H、维生素B-w或生物素)、维生素B9(维生素M、维生素B-c或叶酸)、维生素B12(氰钴维他命)。B族维生素分子还非限制性地包括通过对其它生命形式(动物、细菌、酵母菌等)的营养研究发现的"非人类形式"如维生素B4(腺嘌呤)、维生素B8(磷酸腺苷)、维生素BIO(对-氨基苯甲酸)、维生素Bll(7JC杨酸或维生素S)、维生素B13(嘧啶甲酸或乳清酸)、维生素B"(维生素B10和维生素B11的混合物)、维生素B15(泮加酸或二甲基甘氨酸)、维生素B16、维生素B17(苦杏仁苷)、维生素B22、维生素B-t(L-肉毒碱)和维生素B-x(对-氨基苯甲酸)。B族维生素常常一M作用来为机体传递许多健康益处，如支持代谢、维持健康的皮肤和肌紧张、增强免疫和神经系统功能、和促进细胞生长和分裂，包括促进红细胞的生长和分裂，其在最低阔值水平对于预防形成贫血而言4艮重要。将B族维生素联合有助于对抗应激、抑郁和心血管疾病的症状和病因。B族维生素是水溶性的并且其分布遍及全身，并且由于任何过量的数量都通常在尿中被排泄，所以必需每天补充。本文所用的"维生素B2分子，，是指维生素B2、核黄素或维生素G中的任何一种或全部。如本文所用的，该术语还包括辅酶形式、黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)和黄素腺嘌呤单核苷酸(FMN)。B2分子是易于吸收的水溶性微量营养素，其通过帮助脂肪、碳7K化合物和蛋白代谢来支持能量产生。维生素B2分子也是红细胞形成和呼吸、抗体产生以及调节人的生长和生殖所需的。其通过清除机体内被称为自由基的有害颗粒来发挥抗氧剂的功能。维生素B2分子对于健康的皮肤、指曱、毛发生长和全身的健康，包括调节甲状腺活性而言都是很重要的。29维生素B2不A^现为嘴角裂缝和溃疡、眼部疾病、口腔和舌头发炎、皮肤病损、皮炎、头晕、脱发、失眠、光敏性、消化差、生长阻滞和灼足感。维生素B2分子的示例性结构如下所示本文所用的"维生素B3分子"是指维生素B3或烟酸中的任何一种或全部。包括酰胺形式、尼克酰胺或烟酰胺。维生素B3分子是水溶性维生素，其衍生物如NADH、NAD、NAD+和NADP在活细胞的能量代谢和DNA修复中起着重要作用。这些分子还有助于机体在肾上腺和机体的其它部分中制造各种性激素和与应激有关的激素。维生素B3分子可有效改善循环和降低血液中的胆固醇水平。维生素B3分子缺乏造成了营养缺乏性疾病糙皮病。轻微的B3不足造成了代谢作用减緩，其又造成了耐寒性降低并且可能^J巴胖的贡献因素。维生素B3分子的体内合成是由M酸色氨酸的5-员芳族杂环开始的，其被裂解并同时发生色氨酸的a氨基重排，从而形成维生素B3分子的6-员芳族杂环。该反应如下那样进行色氨酸->犬尿氨酸->3-羟基犬尿氨酸(B6酶所需的)->维生素B3分子。肝脏可以由M酸——色氨酸来合成维生素B3分子，该合成緩慢并且需要维生素B6，即，制造l毫克维生素B3分子需要60mg色氨酸。维生素B3分子的示例性结构如下所示本文所用的"维生素B6分子"是指维生素B6、吡哆醇、吡哆醛和吡多胺中的任何一种或全部。这些分子在肝脏中被转化成5'-砩酸吡哆醛(PLP)。PLP是许多代谢酶如氨基转移酶、氨基酸消旋酶和M自羧酶的重要辅助因子，所述酶中的大部分酶具有包含氨基的化合物作为底物。在不存在PLP的情况下，大量细胞生物合成和分解代谢途径将停止发挥作用。已知有两种从头合成PLP的途径，PdxA/PdxJ途径和PDX1/PDX2途径。有机体显然包含从头合成PLP的途径中的一种或另一种。除PLP夕卜，维生素B6还包含磷酸化和未磷酸化形式的PLP前体，并且这些化合物被称为B6拟维生素。未磷酸化的拟维生素吡哆醇、吡哆醛和吡多胺可以被*许多细菌、真菌、植物和哺乳动物细胞吸收并通过补救途径被转化成PLP。维生素B6分子的示例性结构如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>本文所用的"维生素B9分子"是指维生素B9、叶酸和叶酸盐中的任何一种或^。B9分子是一种水溶性维生素，其对于新细胞的产生和维持(特别是在迅速细胞分裂和生长期如婴儿和怀孕期间)而言是很重要的。B9分子是DNA复制和RNA合成所需的，并且参与DNA的合成、修复和功能发挥。叶酸盐缺乏可导致致癌性的DNA损害。成人和儿童都需要维生素B9分子来制备正常的红细胞和预防贫血。在一系列四氢叶酸盐形式的化合物中，叶酸盐衍生物在生物化学上是许多单碳转移反应的辅酶，并且还参与由dUMP(2'-脱氧尿嘧咬核苷-5，-磷酸)进行的dTMP(2'-脱氧胸腺嘧咬核苷-5，-磷酸)合成。四氢叶酸盐(FH4)的形成途径是叶酸盐还原酶将叶酸盐(F)还原成二氩叶酸盐(FH。，然后二氢叶酸盐还原酶将二氢叶酸盐还原成四氢叶酸盐(FH4)。亚甲基四氢叶酸盐(CH2FHU)是由四氢叶酸盐通过由三个碳供体之一添加亚甲基来形成的甲醛、丝氨酸或甘氨酸。甲基四氢叶酸盐(CH3-FH4)可以由亚甲基四氢叶酸盐通过对亚甲基还原来进行制备，甲酰基四氢叶酸盐(CHO-FH4，亚叶酸)是通过亚甲基四氢叶酸盐的氧化来进行制备的。维生素B9缺乏的迹象包括腹泻、食欲不振、体重降低、虛弱、舌痛、头痛、心悸、易怒和行为障碍。对成人而言，贫血是严重维生素B9缺乏的迹象。对于婴儿和儿童而言，维生素B9缺乏可能会减緩生长速率。维生素B9分子的示例性结构如下所示本文所用的"维生素B12分子，，是指,皮称为类咕啉类的含钴四吡咯化合物组中的任何一种或全部。其实例包括钴胺、氰钴维他命、羟钴胺和硫氰酸钴胺。维生素B12分子的结构包含一种与咕啉环(其由四个吡咯基团和位于中心的钴原子组成)相连的核苷(碱、核糖和磷酸酯)。该钴原子与甲基、脱氧腺苷基和羟基或^&相结合。维生素B12分子包括维生素Bl2的辅酶形式，即，曱基钴胺和5-脱氧腺苷基钴胺(腺苷基钴胺)。维生素B12分子还包括任何具有在比浊生物检定中可探测到的维生素B12活性的维生素B12前体，如美国药典(theUnitedStatesPharmacopoeia),TheNationalFormulary,1995，第1719-1721页，美国药典委员会，Inc.,Rockville，Md中所述，所述检定的基础是赖氏乳杆菌(丄"c似6""7/"s/ddwfl附7)ATCC7830的生长响应。该类前体的实例包括钴啉酸、尿卟啉原III、氬化钴啉酸、前咕啉(precorrin)-3和前咕啉-6x。在Thibaut等人，19卯，Proc.Natl.Acad.Sci.87:8795-8799中对维生素B12前体的另一些实例进行了详细描述。维生素B12分子进一步包括任何维生素B12类似物或衍生物。维生素B12类似物或衍生物的实例是其中其核苷酸配体的a-核糖部分被琥珀酰化的维生素B12分子；另一个实例是缺乏轴核苷酸的维生素B12分子，该分子进一步被一个或多个面代烷基基团所取代。缺乏维生素B12导致了一些血液学、神经学和胃肠影响。血液学影响是由干扰DNA合成造成的。维生素B12缺乏的血液学症状和迹象包括多形核白细胞、大红细胞、深色红细胞的分裂过多、红细胞平均容积(MCV)升高、红细胞平均血红蛋白量(MCH，MCHC)升高、红细胞计数降低、皮肤苍白、精力下降和容易疲劳、呼吸短促和心悸。维生素B12缺乏的神经学影响包括四肢(特别是下肢)有麻刺感和麻痹、振动感和位置感降低、步态异常、痉挛状态、Babinski's响应、易怒、抑郁和认知改变(注意力缺失、记忆丧失、痴呆)。也可能发生视觉障碍、膀胱和肠控制受损、失眠和阳痿。维生素B12缺乏的胃肠影响包括间歇性腹泻和便秘、腹痛、肠胃气胀和舌烧灼感(舌炎)。食欲减退和体重下降是维生素Bl2缺乏的全身症状。病理学或缺陷可降低这一途径的效力或功能，如涉及形成对抗产生内因子的细胞的抗体的自身免疫情况；存在鱼绦虫；或者小肠手术的术后影响，其导致小肠表面不能充分获得B12和内因子。这些病理学或缺陷导致维生素B12不能净皮有效吸收，并且可以通过给予高剂量的维生素Bl2而被改善。维生素B12分子的示例性结构如下所示33骨髓抑制是一种骨髓活性降低，从而导致血细胞(在骨髓中产生的)变少的情况，例如，贫血(低红细胞)、血小板减少症(低血小板)和白细胞减少症(低白细胞)。一般而言，骨髓抑制，尤其是血小板减少症是一种大多数抗癌药常见的限制剂量的毒副作用。这种毒性会阻碍有效的癌症化疗并导致后继过程延迟和/或治疗剂量降低。由于长期抑制涉及白细胞的宿主防御机理，所以严重的骨髓抑制可导致感染。不受任何特定理论或作用机理的限制，B族维生素的体内作用是促进必需的细胞分裂和细胞复制途径。例如，维生素B12和维生素B9参与细胞分裂期间DNA的迅速合成过程(特别是DNA构建块的合成)和RNA合成过程。维生素B3参与DNA的修复，维生素B2参与红细胞的合成。这些过程在细胞迅速分裂的组织，特别是负责形成红细胞的骨髓组织中特别重要。B族维生素数量不足导致必需构建块如胸腺嘧咬核苷酸和嘌呤核苷(其是正常细胞分裂必需的DNA合成前体)的可用性降低。不受任何特定理论或作用机理的限制，由一轮化疗治疗产生的患者的副作用与缺乏B族维生素的A^现出来的情况相似，其通常被描述为嘴角裂缝和溃疡、皮肤病损、皮炎、脱发、消化差、耐寒性降低、腹泻、食欲不振、体重降低、虚弱、头痛、贫血(红细胞计数低)、血小板减少症(血小板计数低)、白细胞减少症(白细胞计数低)、皮肤苍白、精力降低、容易疲劳和腹痛。B族维生素剂量B族维生素分子被全身给药，例如口服给药、皮下给药、肌内给药和静脉内给药。如营养补充领域普通技术人员众所周知的那样，B族维生素的给药剂量取决于传递形式和途径，即注射、鼻凝胶或用锭剂或舌下片口服给药。因为B族维生素是水溶性的并且在过量时不是被储存起来，而是通常在尿中被排泄，所以每天补充B族维生素是很重要的。下面的表3表示了不同B族维生素的典型剂量。35表3-不同B族维生素的剂量<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>这些B族维生素的总吸收量随着摄取量的增加而增加。不受任何特定理论或作用4几理的限制，在维生素应激的情况下，如在抗癌的化疗期间，高于每日最低需要量的剂量是有益的。被给药的过量B族维生素随后在粪便和尿中被排泄。一般而言，如果B族维生素的循环水平超过血液的B族维生素结合容量，则过量的B族维生素将在尿中被排泄。药物组合物上面所述的药物组合物、应用和方法的HDAC抑制化合物和分子常常以可药用盐的形式进行应用。当适宜时，可药用的盐包括可药用的碱加成盐和酸加成盐，例如，金属盐，如4^金属和碱土金属盐、铵盐、有机胺加成盐和M酸加成盐以及磺酸盐。酸加成盐包括无机酸加成盐如盐酸盐、硫酸盐和磷酸盐，和有机酸加成盐如烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐和乳酸盐。金属盐的实例有碱金属盐如锂盐、钠盐和钾盐；碱土金属盐如镁盐和钓盐、铝盐和锌盐。铵盐的实例有铵盐和四甲基铵盐。有机胺加成盐的实例有与吗啉和哌啶形成的盐。M,卩成盐的实例有与甘氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸和赖氨酸形成的盐。磺酸盐包括甲磺酸盐、甲M酸盐和笨璜酸盐。本发明还提供了包含HDAC抑制化合物和B族维生素分子的药物组合物以及其在HDAC依赖性疾病的治疗性(在本发明的广义上还包括预防性)处理或治疗方法中的应用(所述疾病包括例如上述疾病)、用于该应用的HDAC抑制化合物以及用于该应用的药物制剂的制备。本发明还提供了在体内转化成本发明方法的HDAC抑制化合物的HDAC抑制化合物的前体药物，和B族维生素分子。因此，在任何时候涉及本发明方法的HDAC抑制化合物时，在适宜和方便时其被理解为也涉及该HDAC抑制化合物相应的前体药物。本文的HDAC抑制化合物可用于例如制备包含有效量本文的HDAC抑制剂和B族维生素分子或其可药用盐作为活性成分的药物组合物，该药物组合物还具有或混有明显量的一种或多种固态或液态的无机或有机的可药用载体。本文的组合物适于给药于温血动物，包括例如人(或给药于得自温血动物的细胞或细胞系，包括例如人细胞，例如淋巴细胞)，用来治疗或者在本发明的另一方面用来阻止(也被称为预防)对HDAC活性的抑制有响应的疾病，其包含一定数量的(其数量可有效进行这种抑制，包括抑制HDAC的活性或抑制HDAC蛋白与另一种转录效应器蛋白的相互作用)本发明方法的化合物或其可药用的盐和至少一种可药用的载体以及B族维生素分子。本发明方法的药物组合物是那些用于经肠如鼻、直肠或口服给药或胃肠外如肌内或静脉内给药于温血动物(包括例如人)的组合物，其仅包含有效剂量的药理学活性成分，或者还包含明显量的可药用的载体。活性成分的剂量取决于温血动物的种属、体重、年龄和个体情况、个体的药动学数据、所治疗的疾病和给药方式。37,皮给药于温血动物例如体重约70kg的人的本发明方法的HDAC抑制剂或其可药用盐的剂量为例如每人每天大约3mg至约10g、约10mg至约1.5g、约100mg至约1000mg，其被分成1-3个单剂量，例如1-3个相同的单剂量。儿童通常接受成人剂量的一半。被给药于温血动物例如体重约70kg的人的B族维生素分子的剂量为例如至少约50微克0ig)、至少约80照、卯照、IOO照或至少约500照、至少约25毫克(mg)、30mg、40mg或至少约50mg至至少约500mg。药物組合物具有大约例如1%至约95%或约20%至约90%的活性成分。本发明的药物组合物可以为例如单位剂型，如安瓿剂、小瓶、栓剂、糖锭剂、片剂或胶嚢的形式。本发明的药物组合物是以本身已知的方式进行制备的，例如通过常规的溶解、冷冻干燥、混合、制粒或成型法来进行。使用活性成分的溶液以及混悬液，尤其是等渗的水溶液或混悬液，在例如仅包含活性成分或者还含有载体例如甘露醇的冷冻干燥组合物的情况下，还可以在使用前制备这些溶液或混悬液。该药物组合物可以被灭菌和/或可以包含赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或緩冲剂，并且可以用本身已知的方式例如常规溶解或冷冻干燥过程来进行制备。该溶液或混悬液可具有增加粘度的物质，如羧曱基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。位于油中的混悬液包含作为油性组分的注射常用的植物油、合成或半合成油。可提及的有例如包含具有8-22或12-22个碳原子的长链脂肪酸作为酸组分的液体脂肪酸酯，所述长链脂肪酸为例如月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸或相应的不饱和酸，例如油酸、反油酸、芥酸、巴西基酸或亚油酸，如果需要的话，还可以加入抗氧剂，例如维生素E、(3-胡萝卜素或3，5-二-叔-丁基-4-羟基甲苯。这些脂肪酸酯的醇组分具有最多6个碳原子并且是单-或多-羟基的，例如单-、二-或三-羟基醇，例如曱醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或其异构体，但是尤其是乙二醇和甘油。因此，下面是可提及的脂肪酸酯的实例油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、"LabrafilM2375"(聚氧化乙烯三油酸甘油酯，Gattefoss^，巴黎)、"Miglyol812"(具有C8至C12链长度的饱和脂肪酸的甘油三酸酯，HtilsAG，德国)，但是尤其是植物油，如棉籽油、杏仁油、椒跪油、蓖麻油、a油、豆油并且尤其是花生油。该注射组合物是以常规方式在无菌条件下制备的；也同样在无菌条件下将该组合物引入到安瓿或小瓶中和将容器密封。用于口服给药的药物组合物可以通过将活性成分与固体载体结合到一起，如果需要的话，将所得混合物制粒，然后将所得混合物加工(如果需要或必需的话，在加入适宜赋形剂后进行加工)成片剂、糖锭剂核或胶嚢来获得。还可以将其引入到使得活性成分可以以预定量扩散或释放的可塑载体中。适宜的载体有例如填充剂，如糖类，例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇、纤维素制剂和/或磷酸钓类，例如磷酸三钙或磷酸氩钓；和粘合剂，如使用例如玉米、小麦、7jc稻或马铃薯淀粉的淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基曱基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；和/或如果需要的话的崩解剂，如上述淀粉类、和/或羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、海藻酸或其盐，如海藻酸钠。赋形剂尤其是流动调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钩、和/或聚乙二醇。为糖锭剂核提供适宜的包衣，任选肠溶包衣，可以使用的特别是浓的糖溶液(其可以包含阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛)或位于适宜有机溶剂中的包衣溶液，或者，对于肠溶包衣制剂，可以-使用适宜的纤维素制剂如邻苯二甲酸乙^&纤维素或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素的溶液。胶嚢是由明胶制得的干填充的胶嚢或由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制得的密封的拔皎嚢。干填充的胶嚢可包含颗粒形式的活性成分，该颗粒形式例如具有填充剂，如乳糖；粘合剂，如淀粉类和/或助流剂，如滑石粉或硬脂酸镁，和如果需要的话可具有稳定剂。在软胶嚢的情况中，优选地将活性成分溶解或混悬于适宜的油性赋形剂如脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇中，还可以加入稳定剂和/或抗细菌剂。可以向片剂或糖锭剂包衣或胶嚢套中加入颜料或色素，例如为了鉴定目的或表示活性成分的不同剂量。包含HDAC和B族维生素分子组合的药物组合物本发明提供了包含HDAC抑制剂和B族维生素分子的药物组合物，该组合物适于给药于个体例如人来治疗、预防或改善对HDAC活性的抑制有响应的疾病，尤其是增殖性疾病。该药物组合物通常包含有效剂量的HDAC抑制剂和有效剂量的B族维生素分子。本文所用的"有效剂量"是指与在不存在另一种活性组分时的治疗方案中被给药的最佳数量不同的各活性组分的数量。当被给药于个体时，该药物组合物的有效剂量预防或改善了疾病症状，即降低和/或改善了增殖性病症或HDAC依赖性疾病或肿瘤、细胞群或靶细胞并且与仅单独给予HDAC抑制剂或B族维生素分子的对照个体的这些症状相比，该药物组合物产生的副作用更低。治疗增殖性疾病领域的普通技术人员可以容易地确定该组合中各组分的有效量。例如，通过在組合中存在特定剂量的维生素B来预防或改善副作用，从而与HDAC抑制剂单独给药于个体时的对照量相比，可以在被给药于个体的药物组合物中包含更高数量的HDAC抑制剂组分。本文的方法和組合物的目的是与不存在维生素B时的有效剂量相比，通过存在或共同给予维生素B,由于存在维生素B时这些化合物的效力增加，所以可以降低HDAC抑制剂的有效剂量。抗肺瘤剂在剂量方面常常受到不希望的副作用的限制，因此才艮据个体耐受该剂量的能力，其功效受剂量选择的限制。副作用包括例如血小板减少症和贫血，以及由于该物质对红细胞生成的抑制而导致的其它情况。现已令人吃惊地发现B族维生素分子预防或改善了这些作用，因此，在采用还包含一定量B族维生素分子的本文的药物组合物的治疗方案中可以耐受更高剂量的HDAC抑制剂。实验开始时给实验个体如小鼠施用标准量的HDAC抑制剂，以各种数量给各实验组的小鼠施用B族维生素分子，对照组除外，对照组仅施用HDAC抑制剂，或者对照不施用这些治疗剂中的任40何一种。用任何癌症试验和合适的副作用试验，如凝血时间、红细胞数量等来对疾病和副作用緩解的征兆进行监测。然后，用预防或改善症状的B族维生素分子剂量开始，在逐渐增加B组维生素剂量的情况下，通过不需要过度实验的常规操作，用另一些新的小鼠组来对其对更高HDAC剂量的耐受性进行试验，直至测得该组合具有最高功效和最低副作用的有效剂量。可以通过观察例如胂瘤大小、转移灶的数目、肿瘤坏死、细胞增值速率或细胞凋亡方面的降低来对肿瘤、细胞群或靶细胞增殖的降低或转移灶的下降进行分析。作为药学领域中的标准，药物组合物的有效剂量取决于温血动物的种属、体重、年龄和个体情况、个体的药动学数据、所治疗的疾病和给药方式。在某些情况下，B族维生素分子与一类HDAC抑制剂联合在预防或改善对HDAC活性的抑制有响应的疾病例如增殖性疾病方面具有协同作用。因此，该药物组合物包含比单独给个体施用HDAC抑制剂获得相当治疗作用时的数量更低的HDAC抑制剂组分的有效剂量。该药物组合物中B族维生素组分的有效剂量是预防或改善由使用HDAC抑制剂导致的一种或多种副作用的数量并且如本文所述。治疗增殖性疾病领域的普通技术人员可以容易地确定由特定的维生素缺乏导致的增殖性疾病或该疾病的治疗所引起的副作用的程度。在某些情况下，该药物組合物中B族维生素组分的有效剂量是可预防或改善患有增殖性疾病的个体存在的维生素缺乏，从而进一步降低HDAC抑制剂的副作用的数量。组合物本发明方法的HDAC抑制化合物还可用于有利地与其它抗增殖剂联合。该类抗增殖剂非限制性地包括芳香酶抑制剂类；抗雌激素药；拓朴异构酶I抑制剂；拓朴异构酶II抑制剂；微管活化剂；烷化剂；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环氧合酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗肿瘤的抗代谢物；铂化合物；靶向/降低蛋白或脂质激酶活性的化合物和其他抗血管生成的化合物；耙向、降低或抑制蛋白或脂类磷酸酶活性的化合物；戈那瑞林激动剂；抗雄激素药；曱硫氨酸氨基肽酶抑制剂；二膦酸酯类；生物学反应改性剂；抗增殖的抗体；类肝素酶抑制剂；Ras致癌亚型的抑制剂；端粒末端转移酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液学恶性肿瘤的物质；耙向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制剂；替莫唑胺(TEMODAL⑧)；和亚叶酸。本文所用的措词"芳香酶抑制剂，，是指抑制雌激素产生，即分别抑制底物雄齒烯二酮和睾酮转化成雌酮和雌二醇的化合物。该术语非限制性地包括甾族化合物，尤其是阿他美坦、依西美坦和福美坦，并且特别是非甾族化合物，尤其是氨鲁米特、罗谷亚胺(roglethimide)、吡鲁米特、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑(ketokonazole)、伏氯唑、法倔唑、阿那曲哇和来曲唑。依西美坦例如可以以其市售形式，例如以商标AROMASIN市售的形式进行给药。福美坦例如可以以其市售形式，例如以商标LENTARON市售的形式进行给药。法倔唑例如可以以其市售形式，例如以商标AFEMA市售的形式进行给药。阿那曲哇例如可以以其市售形式，例如以商标ARIMIDEX市售的形式进行给药。来曲唑例如可以以其市售形式，例如以商标FEMARA或FEMAR市售的形式进4于给药。氨鲁米特例如可以以其市售形式，例如以商标ORIMETEN市售的形式进行给药。包含是芳香酶抑制剂类化疗剂的本发明的组合特别是可用于治疗激素受体阳性的肿瘤，如乳房肿瘤。本文所用的术语"抗雌激素药"涉及对抗雌激素在雌激素受体水平的作用的化合物。该术语非限制性地包括他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬例如可以以其市售形式，例如以商标NOLVADEX市售的形式进行给药。盐酸雷洛昔芬例如可以以其市售形式，例如以商标EVISTA市售的形式进行给药。氟维司群可以如US4,659,516中所公开的那样进行配制或者其例如可以以其市售形式，例如以商标FASLODEX市售的形式进行给药。包含是抗雌激素药类化疗剂的本发明的組合特别是可用于治疗雌激素受体阳性肺瘤，例如，乳房肿瘤。42本文所用的术语"抗雄激素药"涉及能抑制雄激素的生理学作用的任何物质，并且非限制性地包括比卡鲁胺(CASODEX)，其例如可以如US4,636,505中所公开的那样来进行配制。本文所用的措词"戈那瑞林激动剂"非限制性地包括阿巴瑞克、戈舍瑞林和醋酸戈舍瑞林。戈舍瑞林在US4,100,274中进行了公开并且例如可以以其市售形式，例如以商标ZOLADEX市售的形式进行给药。阿巴瑞克例如可以如US5，843，卯1中所7>开的那样来进行配制。本文所用的措词"拓朴异构酶I抑制剂"非限制性地包括托泊替康、吉马替康(gimatecan)、伊立替康、喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱以及大分子喜树碱辄合物PNU-166148(WO99/17804中的化合物Al)。伊立替康例如可以以其市售形式，例如以商标CAMPTOSAR市售的形式进行给药。托泊替康例如可以以其市售形式，例如以商标HYCAMTIN市售的形式进行给药。本文所用的措词"拓朴异构酶n抑制剂"非限制性地包括蒽环类抗生素如多柔比星(包括脂质体制剂，例如，CAELYX)、柔红霉素、表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星、蒽醌类米托蒽醌和洛索蒽醌、和鬼臼毒素类依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷例如可以以其市售形式，例如以商标ETOPOPHOS市售的形式进行给药。替尼泊苷例如可以以其市售形式，例如以商标VM26-BRISTOL市售的形式进行给药。多柔比星例如可以以其市售形式，例如以商标ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN市售的形式进行给药。表柔比星例如可以以其市售形式，例如以商标FARMORUBICIN市售的形式进行给药。伊达比星例如可以以其市售形式，例如以商标ZAVEDOS市售的形式进行给药。米托蒽醌例如可以以其市售形式，例如以商标NOVANTRON市售的形式进行给药。措词"微管活化剂，，涉及微管稳定剂、微管去稳定剂和微管蛋白聚合抑制剂，非限制性地包括紫杉烷类，例如，紫杉醇和多西紫杉醇、长春花生物碱类，例如，长春碱，包括硫酸长春碱、长春新碱，包括硫酸长春新碱、和长春瑞滨、海绵内酯(discodermolides)、秋水仙碱和埃坡霉素类以及其衍生物，例如，埃坡霉素B或D或其衍生物。紫杉醇例如可以以其市售形式，例如TAXOL的形式进行给药。多西紫杉醇例如可以以其市售形式，例如以商标TAXOTERE市售的形式进行给药。硫酸长春喊例如可以以其市售形式，例如以商标VINBLASTINR.P市售的形式进行给药。硫酸长春新碱例如可以以其市售形式，例如以商标FARMISTIN市售的形式进行给药。海绵内酯例如可以如US5，010，099中所公开的那样获得。还包括在WO98/10121、US6,194,181、WO98/25929、WO98/08849、WO99/43653、WO98/22461和WO00/31247中公开的埃坡霉素衍生物。包括埃坡霉素A和/或B。本文所用的措词"烷化剂"非限制性地包括环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺例如可以以其市售形式，例如以商标CYCLOSTIN市售的形式进行给药。异环磷酰胺例如可以以其市售形式，例如以商标HOLOXAN市售的形式进行给药。措词"组蛋白脱乙酰基酶抑制剂"或"HDAC抑制剂"涉及抑制如本文所述的被称为组蛋白脱乙酰基酶的酶类的至少一个实例的化合物，该化合物通常具有抗增殖活性。之前公开的HDAC抑制剂包括在例如WO02/22577中公开的化合物，包括1\-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(111-吲哚-3-基)乙基-甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚—3-基)-乙基]-tt]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺以及其可药用的盐。其进一步包括辛二酰基苯胺异羟肟酸(SAHA)。公开的其它HDAC抑制剂包括丁酸以及其衍生物，包括苯丁酸钠、沙利度胺、曲古抑菌素A和Trapoxin。另一些HDAC抑制剂包括化合物如异羟肟酸类、异羟肟酸酯类、羟基酰胺类、环形肽类、苯曱酰胺类、苯并咪唑类、短链脂肪酸类、巯基酰胺类、氨基甲酸类、羰基类、派溱基类、哌咬基类、吗啉基类、磺酰基类、胺类、酰胺类、丙戊酸类、肟类、二恶烷类、环氧化物类、内酰胺类和Depudecin。在US专利6,831,061(Lee等人)；6,800,638(Georges等人)；6，399，568(Nishino等人)；6,124,495(Neiss等人)；和5，939，455(Rephaeli)，和专利申请WO03082288(Watkins等人)；CA2520611(Miller等人)；WO2005075466(Bordogna等人)；WO2005053610(Miller等人)；US2005124679(Kim等人)；WO2005014588(Dyke等人)；US2006058553(Leahy等人)；WO2005097770(Setti);WO2005058803(LeBlond等人)；WO2005040161(Stunkd等人)；WO2006025683(Lee等人)；WO2006016680(Ishibashi等人)；WO2004072047(Urano等人)；WO2006028972(Ahmed等人)；WO2005075446(Koyama等人)；US2006058282(Finn等人)；US2005143385(Watkins等人)；EP1635800(Wash等人)；US2005148613(VanEmelen等人)；WO03099760(Lan-Hargest等人)；WO03099789(Lan-Hargest等人)；ZA200407237(VanEmelen等人)；WO2006010749(VanBrandt等人)；WO03076401(VanEmelen等人)；US2006030543(Malecha等人)；WO2005040101(Lim等人)；WO2006010750(Verdonck等人)；US2005119250(Angibaud等人)；US2004157841(Fertig等人)；US2004162317(Fertig等人)；WO2006005955(Chakravarty等人)；WO2006005941(Chakravarty等人)；WO2005065681(Bressi等人)；WO03070691(Uesato等人)；US2005038113(Groner等人)；CA2519301(Fertig等人)；WO02089782(Schrdber等人)；US20052828卯(Zheng);WO03099272(Lan-Hargest等人)；US2004077698(Georges等人)；US2002120099(Basting);US6656905(Mori等人)；和US6399568(Nishino等人)；HK1079042;US2005171103(Stokes等人)；HK1046277(Ishibashi等人)；US2006069157(Ferrante);WO2005055928(Chen等人)；和WO9800127(Rephaeli等人)中可以找到上面HDAC抑制剂的实例。术语"抗肺瘤的抗代谢物，，非限制性地包括5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他滨、吉西他滨、DNA脱甲基化剂，如5-氮杂胞苷和地西他滨、甲氨蝶呤和依达曲沙、和叶酸拮抗剂如培美曲塞。卡培他滨例如可以以其市售形式，例如以商标XELODA市售的形式进行给药。吉西他滨例如可以以其市售形式，例如以商标GEMZAR市售的形式进行给药。还包括单克隆抗体曲妥单抗，其例如可以以其市售形式，例如以商标HERCEPTIN市售的形式进行给药。本文所用的措词"铂化合物"非限制性地包括卡钿、顺钼(cis-platin)、顺铂(cisplatinum)和奥沙利铂。卡柏例如可以以其市售形式，例如以商标CARBOPLAT市售的形式进行给药。奥沙利柏例如可以以其市售形式，例如以商标ELOXATIN市售的形式进行给药。本文所用的措词"乾向/降低HDAC活性；或组蛋白脱乙酰基酶活性的化合物；或其他抗血管生成化合物"非限制性地包括:HDACl-ll抑制剂，例如HDAC2、HDAC3和HDAC8抑制剂。以下关于参与信号转导的蛋白的列表"^兌明了通过抑制HDAC活性而调节转录的深远影响i)耙向、降低或抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR)活性的化合物，如耙向、降低或抑制PDGFR活性的化合物，尤其是抑制PDGF受体的化合物，例如，N-苯基-2-嘧咬-胺衍生物，例如，伊马替尼(imatinib)、SU101、SU6668和GFB-111;ii)靶向、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)活性的化合物；iii)靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)活性的化合物，如耙向、降低或抑制IGF-IR活性的化合物，尤其是抑制IGF-IR受体的化合物，如在WO02/092599中所公开的那些化合物；和/或iv)靶向、降低或抑制c-Met受体活性的化合物。肿瘤细胞损害方法是指如电离辐射之类的方法。上下文所涉及的措词"电离辐射，，是指以电磁射线(如X-射线和y射线)或颗粒(如a和p粒子)的形式发生的电离辐射。电离辐射在放疗中(但不仅限于此)4皮提供并且在现有技术中是已知的。参见例如，Hellman，放疗原则，癌症，肿瘤学的原则和实践(PrincipIesofRadiationTherapy,Cancer,inPrinciplesandPracticeofOncology)，Devita等人编辑，第4版，第1巻，第248-275页(1993)。本文所用的措词"EDG结合剂"是指一类调节淋巴细胞再循环的免疫抑制剂，如FTY720。CERTICAN(依维莫司，RAD)，一种正在进行研究的新的增殖信号抑制剂，其阻止了T-细胞和血管平滑肌细胞的增殖。措词"核苷酸还原酶抑制剂"是指嘧啶或噤呤核苷类似物，非限制性地包括氟达拉滨和/或阿糖胞苷(ara-C)、6-巯基鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨、6-巯基嘌呤(尤其是与ara-C联用来治疗ALL)和/或喷司他汀。核苷酸还原酶抑制剂尤其是羟基脲或2-羟基-lH-异丐l咪-l，3-二酮衍生物，如Nandy等人，ActaOncologica，第33巻，第8期，第953-961页(1994)中提及的PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL画5、PL-6、PL画7或PL-8。本文所用的措词"S-腺苷基甲硫氨酸脱羧酶抑制剂，，非限制性地包括US5,461,076中所7>开的化合物。特别是还包括在WO98/35958中所公开的那些化合物、蛋白或VEGF的单克隆抗体，例如，l-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡梵基曱基)酞溱或其可药用的盐，例如，琥珀酸盐，或在WO00/09495、WO00/27820、WO00/59509、WO98/11223、WO00/27819和EP0769947中公开的物质；在下面的乂^开物中所述的那些物质Prewett等人，CancerRes，第59巻，第5209-5218(1999)页；Yuan等人，ProcNatlAcadSciUSA,第93巻，第14765-14770页(1996);Zhu等人，CancerRes,第58巻，第3209-3214页(1998);和Mordenti等人，ToxicolPathol,第27巻，笫1期，第14-21页(1999);WO00/37502和WO94/10202;O'Reilly等人，Cell,第79巻，第315-328页(1994)所述的血管他丁；O'Reilly等人，Cell,第88巻，第277_285页(l"7)所述的内皮他丁；邻氨基苯甲酰胺类；ZD41卯；ZD6474;SU5"6;SU6668;贝伐单抗；或抗-VEGF抗体或抗-VEGF受体抗体，例如，rhuMAb和RHUFab、VEGF适体，例如，Macugon;FLT-4抑制剂、FLT誦3抑制剂、VEGFR-2IgGl抗体、Angiozyme(RPI4610)和Avastan。本文所用的光动力学疗法是指用某些被称为光敏剂的化学品来治疗或预防癌症的疗法。光动力学疗法的实例包括用诸如VISUDYNE和卟#钠之类的物质进行治疗。47本文所用的措词"血管抑制性(angiostatic)甾族化合物"是指阻断或抑制血管生成的物质，例如，阿奈可他、曲安西龙、氲化可的+>、ll-ot-表氢化可的松、ll-脱氧皮(甾)醇(cortexolone)、loc-羟基孕酮、皮质酮、去氧皮质酮、睾酮、雌酮和地塞米松。包含皮质激素的植入物是指诸如氟轻松、地塞米松之类的物质。其它化疗剂非限制性地包括植物生物碱、激素药和拮抗剂；生物学反应改性剂，优选淋巴因子或干扰素类；反义寡核苷酸或寡核苦酸衍生物；或混杂活性剂或具有其它或未知的作用机理的活性剂。用代号、属名或商标名确定的活性剂的结构可得自标准纲要"默克索引(TheMerckIndex)"的现行版本或得自数据库例如，PatentsInternational(例如，IMSWorldPublications)。可以与本发明方法的化合物联用的上述化合物可以如现有技术如上面所列举的文献中所述的那样来进行制备和给药。本发明方法的化合物还可有利地与已知的治疗方法如激素或尤其是辐射联合使用。本发明的化合物还可以用作放射致敏剂，包括，例如用于治疗对放疗的敏感性差的肺瘤。术语"组合"是指一种剂量单位形式的固定组合，或者用于联合给药的各部分的药盒或其任何组合，其中，本发明的化合物和组合伴侣可以在相同的时间独立给药或者在尤其是使得该组合伴侣可以表现出合作的作用如协同作用的时间间隔内独立给药。下面的实施例1表示了与仅给予HDAC抑制剂相比，给予HDAC抑制剂和B族维生素分子的组合时对大鼠体内肿瘤生长的抑制作用。实施例2表示了用HDAC抑制剂进行的单物质治疗与使用HDAC抑制剂和B族维生素分子的组合进行的治疗的效力比较。实施例3包括对由化疗治疗产生的副作用进行分析的方法。表4表示了所述化合物和分子和被给药于各组动物的^f匕合物和分子的浓度。已经对本发明进行了充分说明，用下面的实施例和权利要求书对其进行进一步举例说明，其仅仅是说明性的，并不是要对本发明进行进一步限制。本领域技术人员将意识到或者能在常规实验的情况下确定本文所述特定操作的许多等同物。该类等同物在本发明和权利要求书的范围内。在本引入本文作为参考,实施例提供下面的方案以便于实施例1-2的实施。给药对于啮齿类动物的给药而言，如Hockly等人，ProcNatlAcadSciUSA.2003;100(4):2041-2046所提供的那样，将HDAC抑制剂与2-羟丙基-P-环糊精形成复合物以增加其溶解度，从而佳JHDAC抑制剂可被溶解于水中。环糊精和其它HDAC抑制剂制剂也被制备为固体混悬液或^t体形式。将B族维生素分子^^解于生理盐水(0.9%NaCl)中。体内抗肿瘤试验在一些试验和小鼠异种移植物模型中使用HCT116结肠癌细胞系。或者，使用B16-F10鼠科动物黑素瘤细胞。见US专利申请US/2004/0229843(Toole等人)。使用HCT116结肠癌细胞或得自供体小鼠的B16-F10鼠科动物黑素瘤细胞，将这些细胞皮下注射到适宜的大鼠受体品系体内来使肿瘤进行繁殖。在实验开始时汇集所需数目的动物，然后将其分成各治疗组和对照组，然后仅给其施用HDAC抑制剂或者给其联合施用B族维生素分子来治疗肿瘤。通过对一种或多种参数如肿瘤灌注、肿瘤大小、肿瘤数目或肿瘤重量进行评估来观察确定对各动物效力的功效和影响，所述参数中的一些是在该方案进行的整个过程中用活动物进行评估的，另一些是在实验结束和将动物处死后进行评估的。通过用卡钳一周两次地对肿瘤进^f亍测量来确定胂瘤大小。由>^式肿瘤重量=(长x宽2)/2来对肿瘤重量(mg)进行评估。由尸检数据来确定肿瘤数目。用伊文思蓝染料吸收试验来测量肺瘤灌注。用伊文思蓝染料对大鼠进行静脉内注射给药。肿瘤中蓄积的伊文思蓝的量与通过该肿瘤的血流成比例。一般而言，组合物被口服给药(po)、静脉内给药(iv)或皮下给药(sc)。或者，使用得自ALZACorporation(PaloAlto，CA)的ALZET泵。制剂包含PBS或另一种载体、与2-羟丙基-(5-环糊精形成复合物并被溶解于水中的HDAC抑制剂、或溶解于生理盐水(0.9%NaCl)中的B族维生素分子，将其皮下注射到大鼠背侧区域的皮肤下。在注射后的当天，将位于O.lmlPBS中的0.5x105至l.Ox106个肿瘤细胞立即注射到给药部位附近。在治疗后14天用C02将大鼠安乐死并如上所述那样对肿瘤生长进^f亍评估。实施例1:HDAC抑制剂和B族维生素分子^i合治疗的改良功效用HDAC抑制剂进行的单物质治疗在皮下^B16-F10鼠科动物黑素瘤细胞前给予HDAC抑制剂抑制了肿瘤细胞的生长。抑制的程度与植入黑素瘤细胞和给予HDAC抑制剂的相对时间点有关。对于各实验而言，将肿瘤细胞皮下注射到接受处理的动物体内，每一试验条件下每组有5只对照动物和5只实验动物。将肿瘤植入到实验动物体内，并在肿瘤大小增加期间对肿瘤生长监测约一至两周。然后，将HDAC抑制剂皮下给药。在用特定方案确定的时期内例如在14天内进行HDAC抑制剂的给药。对照动物仅施用载体(具有与HDAC抑制剂复合所用数量相当的2-羟丙基-P-环糊精的磷酸盐緩冲液(PBS))。发现与对照组动物获得的数据相比，给予HDAC抑制剂抑制了肿瘤生长，即肺瘤大小、肿瘤重量、肿瘤数目和肿瘤灌注中的一种或多种有统计学意义地降低。用HDAC抑制剂和B族维生素分子进行的联合治疗在HCT116结肠癌肿瘤的治疗或预防中，当将HDAC抑制剂与B族维生素分子联合给药时，观察到了协同的抗肿瘤活性。在各实验中，与上面相同，将肺瘤细胞皮下注射到每组5只对照和5只实验动物的各组中。将HDAC抑制剂和B族维生素分子在注射肿瘤细胞前一天独立给药，或者以单一溶液的形式一次性注射给药。在14天的过程中，将HDAC抑制剂给药于植入部位附近。将B族维生素分子也给药14天。对照动物仅接受载体(具有与HDAC抑制剂复合所用数量相当的2-羟丙基-p-环糊精的PBS)。发现与对照组相比，HDAC抑制剂和B族维生素分子的联合给药抑制了胂瘤生长，即降低了肿瘤大小、肿瘤重量、肿瘤数目和肿瘤灌注。与由给予单一活性剂，即仅给予HDAC抑制剂获得的结果相比，发现HDAC抑制剂和B族维生素分子的联合治疗更好地抑制了肿瘤生长，即降低了肿瘤大小、肿瘤重量、肿瘤数目和肿瘤灌注。实施例2:维生素B对功效增强的有效剂量-药动学测定如实施例1所示，表明用HDAC抑制剂和B族维生素分子的组合进行的治疗在抑制肿瘤出现或生长方面产生了治疗协同作用。然后进行一项研究来比较使用HDAC抑制剂的单一治疗的效力和使用各种数量HDAC抑制剂和恒定数量B族维生素分子的联合时的治疗效力。通过如上所述那样测量肿瘤大小、肿瘤重量、肿瘤数目和肿瘤灌注来对肿瘤生长抑制进行分析。在各实验中，将B16-F10鼠科动物黑素瘤细胞皮下注射给7组大鼠，每组由5只大鼠组成。如下面表3中所述，这些組是三个仅用各种浓度的HDAC抑制剂进4于处理的试验动物組(单活性剂，第I、II和III组)、三个联合给予恒定数量的B族维生素分子和各种浓度的HDAC抑制剂的动物组(联合，第IV、V和VI组)和仅给予载体的对照组(第vn组)。抑制剂和B族维生素分子皮下给药。HDAC抑制剂的高剂量为po或iv给予约100mg/kg体重或至少约50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg或约90mg/kg。寸氐剂量为约1mg/kg总体重、或低于约2mg/kg、低于约3mg/kg或低于约5mg/kg。中间剂量为高于约IOmg/kg体重、高于约20mg/kg、约30mg/kg或约40mg/kg。在14天的时间内，以高剂量(第I组)、中间剂量(第II组)和更低的剂量(第III组)将HDAC抑制剂给药于单一活性剂组(笫I-III组)给药部位附近。以单次注射或独立的两次注射的形式给用HDAC抑制剂和B族维生素分子的组合进行给药的组(第IV、V和VI组)施用所述组合。用于第IV、V和VI組合组的HDAC抑制剂以高剂量给药14天(第IV组)；以中等剂量给药14天(第VI组)；和以更低的剂量给药14天(第VII组)。对于第IV、V和VI组合组的各组而言，将B族维生素分子以均一的高数量给药14天。对照组仅4吏用载体(具有与HDAC抑制剂复合所用数量相当的2-羟丙基-|5-环糊精的PBS)。表3:给药于各组动物的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>观察到与对照组(第VII组)相比，在给予HDAC抑制剂的所有组(第I-VI组)中，肿瘤的出现或生长都^皮抑制。使用HDAC抑制剂和B族维生素分子的组合进行的治疗(第IV至VI组)比用HDAC抑制剂进行的单一活性剂治疗更有效。给予高剂量的HDAC抑制剂和B组维生素分子的组合组IV表现出最高数量的肿瘤生长抑制，即在肿瘤大小、肿瘤重量、肿瘤数目和肿瘤灌注方面统计学相关。与仅使用中等剂量HDAC抑制剂的单一活性剂组II和仅使用高剂量HDAC抑制剂的单一活性剂组I相比，给予中等剂量的HDAC抑制剂和B组维生素的组合组V表现出更高的肿瘤生长抑制，即肿瘤大小、肿瘤重量、肿瘤数目和肿瘤灌注降低。与仅使用低剂量HDAC抑制剂的单一活性剂组III、仅使用中等剂量的HDAC抑制剂的单一活性剂组II和仅4吏用高剂量HDAC抑制剂的单一活性剂組I相比，^使用低剂量的HDAC抑制剂和B族维生素的组合组VI表现出更高的肿瘤生长抑制，即肿瘤大小、肿瘤重量、肿瘤数目和肿瘤灌注降低。这些数据表明HDAC抑制剂和B族维生素分子在抑制肿瘤方面具有协同作用。实施例3:化疗剂给药副作用的体外分析普遍已知由于副作用而引起的实际的和感知到的困难，抗癌治疗方案在患者接受性方面受到限制。需要效力增强从而使得较低的抗癌剂剂量可能是有效的或者副作用降低从而使得标准或更高的剂量可以获得更高接受性的组合物。因此，在这里，通过用骨髓细胞测量由上述治疗产生的副作用来对与治疗相关的毒性进行分析，所述该类可能副作用的实例有骨髓抑制、血小板减少症或贫血。用得自大鼠的骨髓样品在14-天集落形成单位粒细胞陽巨噬细胞试验中对骨髓毒性进行评估。在给予B族维生素后副作用的出现或程度的降低提供了一种与治疗有关的抗肿瘤潜力增强的量度。测量各动物的一般血液化学和血细胞(包括红细胞、白细胞和血小板)浓度。骨髓样品7至10周大的大鼠接受标准实验室饮食。通过C02窒息将动物处死，由股骨无菌流溢出骨髓，通过温和破碎来制备单细胞混悬液。将细胞用培养基洗涤并调节至适宜浓度。该培养基由包含25mmol/LHEPES緩冲液和5。/。(v/v)肽牛血清的Iscove，s改良的Dulbecco，s培养基所组成。HDAC抑制剂和B族维生素分子的制备称取HDAC抑制剂和B族维生素分子并将其溶解于得自FisherScientific(FairLawn，NJ)的二曱基亚砜(DMSO)中。用DMSO制备系列稀释物，随后将其加入到包含骨髓细胞的试管中，所有培养物中的DMSO终浓度都为0.5%。如下面表4中所示，该实验具有5个组，一个组仅用HDAC抑制剂进行处理(单一活性剂，第VIII组)，三个組给予HDAC抑制剂和各种浓度B族维生素分子的组合(组合，第IX、X和XI组)，对照仅用载体进行处理(第XII组)。表4:给药于各动物组的化合物组号组名治疗化合物被给药HDAC抑制剂的浓度被给药B族维生素分子的浓度VIII单一活性剂仅HDAC抑制剂100pmol/升0IX组合HDAC抑制剂和B族维生素分子Cf氐剂量)的組合100pmol/升200pmol/升54<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>第VIII单一活性剂组和第IX、X和XI組合组的各组中被给药的HDAC抑制剂浓度为100pmol/升。第IX、X和XI组合组的各组中被给药的B族维生素分子浓度为200pmol/升(第IX組)、500pmol/升(第X组)和1000pmol/升(第XI组)。细胞的对照组被给予包含0.5%DMSO的PBS溶液(第XII组)。体外粒细胞-巨噬细胞试验将骨髓样品收集到无菌、无防腐剂的肝素化试管中并用Ficoll-Hypaque(d-1070)密度梯度离心法对其进行分离。该粒细胞-巨噬细胞试验是如Iscove等人，AmJCellPhysiol1974;83:309-20所述那样进行的。简单地说，将位于Iscove，s改良的Dulbecco's培养基中的2xl()S个骨髓细胞/ml涂到35mm陪替氏培养亚中的包含10%植物凝集素刺激的白细胞条件培养基、10%牛血清白蛋白和10%人AB血清的0.9%甲基纤维素中。将培养物在37。C下在含5Q/。C02的绝对潮湿的气氛中进行培养。在整个培养期(14天)中，在第VIII-XI組的各组的培养中都包含HDAC抑制剂，在整个培养期(14天)中，在第IX-XI组的各组的培养基中进一步包含B族维生素分子。在第14天，在倒置显微镜下对粒细胞-巨噬细胞集落进行评价。将包含高于40个细胞的聚集体记为集落，将包含4至40个细胞的聚集体记为蔟。结果发现在仅给予载体的对照组(第XII组)中的集落数最多，用该数目将其它组获得的数据标准化，从而得到存活百分比。发现用HDAC抑制剂和B族维生素分子的组合进行的治疗产生的集落数显著高于由仅给予HDAC抑制剂的单一活性剂组(VIII)产生的集落数。在所有给予HDAC抑制剂的组中，以1000pmol/升(高剂量)的浓度给予B族维生素分子的组合组XI产生的集落数最高(最高存活百分比)。即使以200pmol/升(低剂量)的浓度使用B族维生素分子的组合组IX也产生了高于仅给予HDAC抑制剂的VIII单一活性剂组的集落数。这些数据表明将B族维生素与HDAC抑制剂联合给药降低或改善了与化疗剂的给药有关的某些副作用。降低或改善副作用的一个结果是可以单独或与其它已知抗癌剂联合使用更高剂量的HDAC抑制剂，从而改善了HDAC抑制剂的治疗指数。等同物虽然本文已经详细公开了一些特定的实施方案，但是其仅仅是为了说明而进行的举例，并不是要对下面所附权利要求书的范围进行限制。本发明的发明人特别是考虑可以在不脱离权利要求书所定义的本发明主旨和范围的情况下对本发明进行各种置换、改变和修正。i人为下面权利要求书的范围内还包括其它一些方面、优点和修正。权利要求1.一种对具有肿瘤、细胞群或靶细胞的个体进行治疗的方法，其包括对该个体给药组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂和B族维生素分子。2.如权利要求1所述的方法，其中对个体进行的给药进一步包括观察与单独给予HDAC抑制剂或维生素的对照相比，肿瘤、细胞群或靶细胞增殖的降低。3.如权利要求2所述的方法，其中对肿瘤、细胞群或靶细胞增殖降低的观察进一步包括对至少一种选自肿瘤大小；转移灶；肿瘤坏死；细胞增殖速率；和细胞凋亡的参数的抑制作用进行分析。4.如权利要求1所述的方法，其中所述个体是哺乳动物或哺乳动物细胞。5.如权利要求4所述的方法，其中所述个体是人。6.如权利要求1所述的方法，其中肿瘤、细胞群或靶细胞存在于至少一种选自下列的疾病中:增殖性疾病、过度增殖性疾病、心血管疾病、免疫系统的疾病、中枢神经系统的疾病、外周神经系统的疾病和与基因的4W表i^有关的疾病。7.如权利要求6所述的方法，其中所述的心血管疾病是心力衰竭。8.如权利要求6所述的方法，其中所述的增殖性疾病是良性或恶性肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱、乳癌、胃癌(尤其是胃部肿瘤)、卵巢癌、食道癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌、甲状腺癌、肉瘤、成^t细胞瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌、结肠癌或结肠直肠腺瘤、颈和头的肿瘤、表皮过度增殖、银屑病、前列腺增生、瘤形成，优选乳腺癌、或白血病。9.(4又利要求6所述的方法，其中所述的过度增殖性疾病是至少一种选自下列的疾病白血病、淋巴瘤、增生、纤维化(包括肺纤维化，并且也可以是其它类型的纤维化，如肾纤维化)、血管生成、银屑病、动脉粥样硬化和血管平滑肌增殖，如狭窄或血管成形术后的再狭窄。10.如权利要求6所述的方法，其中所述的免疫病症是至少一种选自下列的病症:类风湿性关节炎、克罗恩病、多发性硬化、银屑病和I型糖尿病。11.如权利要求6所述的方法，其中所述的免疫病症是移植的器官或组织异体移植物的免疫排斥。12.如权利要求6所述的方法，其中所治疗的疾病与持续的血管生成有关，如银屑病；卡波济氏肉瘤；再狭窄，例如，支架诱导的再狭窄；子宫内膜异位；克罗恩病；何杰金氏病；白血病；关节炎，如类风湿性关节炎；血管瘤；血管纤维瘤；眼病，如糖尿病性视网膜病和新生血管性青光眼；肾病，如肾小球性肾炎；糖尿病性肾病；恶性肾硬化；血栓形成性孩iUi管病综合征；移植排斥和肾小球病；纤维化疾病，如肝硬化；肾小球膜细胞增殖性疾病；动乐j^更化；神经组织损伤；和用于抑制气嚢式导管治疗后的血管再闭塞、用于血管修复学或在插入保持血管开放的机械装置例如支架后使用、作为免疫抑制剂、在无瘢痕伤口愈合中作为助剂，和用于治疗老年斑和接触性皮炎。13.如权利要求1所述的方法，其中肿瘤、细胞群或靶细胞与HDAC依赖性疾病有关，其中的HDAC是选自HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10和HDAC11的至少一种。14.如权利要求13所述的方法，其中所述的蛋白HDAC是选自HDAC1、HDAC2、HDAC6和HDAC8的至少一种。15.如权利要求1所述的方法，其中所述的HDAC抑制剂包括具有与组蛋白脱乙酰基酶相互作用并抑制HDAC酶活性的结构的化合物。16.如权利要求15所述的方法，其中抑制HDAC活性是减少从至少一种选自组蛋白、p53、Hifl-a、微管蛋白、HSP-卯等的蛋白上除去乙酰基。17.如权利要求16所述的方法，其中HDAC的活性被抑制至少约50%。18.如权利要求16所述的方法，其中HDAC的活性被抑制至少约75%。19.如权利要求16所述的方法，其中HDAC的活性被抑制至少约90%。20.如权利要求16所述的方法，其中HDAC的活性被抑制至少约99%。21.如权利要求15所述的方法，其中HDAC抑制剂在低于产生另一种糸l22.如权利要求21所述的方法，其中用于抑制脱乙酰基酶活性的HDAC抑制剂浓度比产生不相关的生物学或酶学作用的浓度低至少2倍。23.如权利要求21所述的方法，其中用于抑制脱乙酰基酶活性的HDAC抑制剂浓度比产生不相关的生物学或酶学作用的浓度低至少5倍。24.如权利要求21所述的方法，其中用于抑制脱乙酰基酶活性的HDAC抑制剂浓度比产生不相关的生物学或酶学作用的浓度低至少10倍。25.如权利要求21所述的方法，其中用于抑制脱乙酰基酶活性的HDAC抑制剂浓度比产生不相关的生物学或酶学作用的浓度至少20倍。26.如权利要求1所述的方法，其中所述的B族维生素分子是至少一种选自维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B9(叶酸盐)和维生素B12的物质。27.如权利要求26所述的方法，其中所述的B族维生素分子是至少一种选自维生素B2、维生素B3、维生素B6、维生素B9(叶酸盐)和维生素B12的物质。28.如权利要求1所述的方法，其中所述的B族维生素分子是B族维生素前体。29.如权利要求1所述的方法，其中所述的B族维生素分子是B族维生素类似物或矛斤生物。30.如权利要求1所述的方法，其中所述给药是通过全身途径进行传递。31.如权利要求30所述的方法，其中所述的全身给药途径是至少一种选自口服、皮下、肌内和静脉内的途径。32.如权利要求1所述的方法，其中联合给药是同时给予所述维生素和抑制剂。33.如权利要求1所述的方法，其中联合给药是顺序给予所述维生素和抑制剂。34.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗是以不同的频率给予所述维生素和抑制剂的剂量。35，如权利要求1所述的方法，其中维生素的给药频率高于抑制剂的给药频率。36.如权利要求1所述的方法，其中抑制剂的给药频率高于维生素的给药频率。37.如权利要求1所述的方法，其中所述维生素的剂量为至少50照/个体/剂量。38.如权利要求1所述的方法，其中所述维生素的剂量为至少500照/个体/剂量。39.如权利要求1所述的方法，其中所述维生素的剂量为至少5mg/个体/剂量。40.如权利要求1所述的方法，其中所述维生素的剂量为至少50mg/个体/剂量。41.如;f又利要求1所述的方法，其中所述维生素的剂量为至少500mg/个体/剂量。42.如权利要求1所述的方法，其中该给药进一步包括每天给每名个体施用更高的HDAC抑制剂数量并且产生的副作用比不存在维生素时该数量产生的副作用更少。43.HDAC抑制剂和B族维生素分子的组合作为抗癌治疗的应用。44.如权利要求43所述的应用，其进一步包括测量对至少一种选自肿瘤大小的增加速率；肿瘤数目(转移灶)的增加速率；和转化细胞的增殖速率的参数的抑制。45.—种用于治疗增殖和过度增殖性病症的药盒，其分别包含HDAC抑制剂、B族维生素分子和容器。46.如权利要求45所述的药盒，其中所述HDAC抑制剂和B族维生素分子均存在于单位剂量中。47.如权利要求45所述的药盒，其包含使用说明。48.如权利要求45所述的药盒，其中所述的剂量在可口服的片剂中。49.如权利要求45所述的药盒，其中所述剂量被包含于胃肠外给药的小瓶中。50.—种包含HDAC抑制剂和B族维生素分子的药物组合物。51.如权利要求50所述的药物组合物，其中所述HDAC抑制剂和B族维生素分子均以有效剂量存在。52.如权利要求50所述的药物组合物，其进一步包含可药用的緩冲剂。53.如权利要求50所述的药物组合物，其中该组合物为单位剂量形式。54.如权利要求50所述的药物组合物，其进一步包含抗增殖剂类其它活性剂。55.如权利要求50所迷的药物组合物，其中a)所述HDAC抑制剂选自包括异羟肟酸、异羟肟酸酯、羟基酰胺、环形肽、抗-HDAc抗体、苯甲酰胺、苯并咪唑、短链脂肪酸、巯基酰胺、氨基甲酸、羰基、派溱基、哌咬基、吗啉基、磺酰基、胺、酰胺、丙戊酸、肝、二恶烷、环氧化物、内酰胺和Depudecin的化合物，尤其是N-(2-M苯基)-4-[N-(吡咬-3-基甲氧基^&)絲甲基1苯甲酰胺、N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(lH-吲哚-3-基)乙基-氨基]曱基l苯基]-2E-:2-丙烯酰胺、N-羟基_3_[4_[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基苯基]-犯-2-丙烯酰胺以及其可药用盐；和b)所述B族维生素分子选自维生素B2、维生素B3、维生素B6、维生素B9(叶酸盐)和维生素B12。56.—种用于治疗肿瘤、细胞群或靶细胞的药物，其包含HDAC抑制剂和B族维生素分子。57.如权利要求56所述的药物，其中所述HDAC抑制剂和B族维生素分子均以有效剂量存在。58.如权利要求56所述的药物，其进一步包含可药用的緩冲剂。59.如权利要求56所述的药物，其中所述组合物为单位剂量形式。60.如权利要求56所述的药物，其进一步包含抗增殖剂类其它活性剂。61.如权利要求56所述的药物，其中a)所述HDAC抑制剂选自包括异羟將酸、异羟肟酸酯、羟基酰胺、环形肽、抗-HDAc抗体、苯甲酰胺、苯并咪唑、短链脂肪酸、巯基酰胺、氨基甲酸、羰基、派溱基、哌咬基、吗啉基、磺酰基、胺、酰胺、丙戊酸、將、二恶烷、环氧化物、内酰胺和Depudecin的化合物，尤其是N-(2-氨基笨基)_4_N-(吡咬-3-基甲氧基絲)狄甲基]苯甲酰胺、N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(lH-吲哚-3-基)乙基]-氨基l甲基苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基一3-4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基-氨基甲基]苯基-2E-2-丙烯酰胺以及其可药用盐；和b)所述B族维生素分子选自维生素B2、维生素B3、维生素B"维生素B9(叶酸盐)和维生素B12。全文摘要本发明涉及包含组蛋白脱乙酰基酶抑制剂和B族维生素的药物组合物以及其用于治疗HDAC依赖性疾病的使用方法和制备治疗所述疾病的药物制剂的方法。文档编号A61K31/00GK101478959SQ200780024079公开日2009年7月8日申请日期2007年6月25日优先权日2006年6月26日发明者M·舒尔茨申请人:诺瓦提斯公司