专利名称：有机化合物的制作方法
有机化合物本发明涉及药物的生产，更具体地涉及降低微粉化药物物质的聚集和/或成团趋 势的方法。对于其理化性质使得难以配制制剂的活性成分，使用活性成分的热力学最稳定的 晶型经常是可取的。遗憾的是，一些药物物质，尤其是微粉化的药物物质，往往在存储时聚 集和/或从大气中吸收水并成团。这种聚集和/或成团使得进一步的加工更加困难或至少 效率较低。它甚至可能会显著影响药物物质的理化性质(包括稳定性)。特别地，微粉化的格隆溴铵(glycopyrrolate)具有强的聚集和/或成团的趋势， 其阻碍下游的药物加工，特别是通过吸入施用的干粉制剂的制备。已提出了各种方法来处理微粉化的药物物质，以改变药物物质的某些理化性质。 但是，这些方法的一些涉及对用于大规模的商业生产而言不理想的易燃溶剂的使用。其他 已知的溶剂处理方法，包括那些使用水或水蒸气，往往会导致发生局部溶剂化过程，导致微 粒生长、聚集和成团。Brodka-Pfeiffer 等人在 Drug Development and Industrial Pharmacy，第 29 卷 第10期第1077-1084页(2003)中公开微粉化硫酸沙丁胺醇导致无定形部分形成，在热炉 中在70°C加热微粉化物质5小时，没有导致再结晶，因此没有稳定的产品形成。令人惊奇的是，已经发现，暴露微粉化的药物物质于干热可以降低其聚集和/或 成团的趋势。这甚至在药物物质不包含任何明显可检测的无定形物时发生。因此，在第一方面，本发明涉及降低药物物质在存储过程中的聚集和/或成团的 趋势的方法，该方法包括下列步骤(a)微粉化药物物质以产生小于约10微米的平均粒径；和(b)将微粉化的药物物质暴露于40°C至120°C的升高的温度的干燥环境至少6个 小时。所述药物物质可以与一种或多种其他药物物质和/或一种或多种抗粘附剂一起 微粉化或“共微粉化”。优选升高的温度是60°C至100°C，或适合地为60°C至90°C。优选微粉化的药物物质暴露于升高的温度的干燥环境达12至96小时，更优选24 至50小时，尤其是约24小时。在某些优选的实施方案中，当药物物质以其中包含无定形部分的结晶形式存在 时，该方法可以减少无定形部分在药物物质中的存在。优选药物物质是格隆铵(glycopyrronium)盐，尤其是格隆溴铵。在第二方面，本发明涉及包含已使用本发明的上述方法处理的药物物质的可吸入 的干粉制剂。在第三方面，本发明涉及用于在计量吸入器中使用的可吸入的制剂，所述吸入器 包含混悬于抛射剂中的药物物质，其中，所述药物物质已使用本发明的上述方法处理。在说明书中使用的术语具有如下含义本文所用的“聚集”指集合或结合在一起。新近微粉化的药物物质往往采取细粉
3形式，其趋于随着时间的推移自发联合以形成药物物质的聚集物。这些聚集物类似于不太 细的粉末甚至粗粉。本文所用的“成团”指形成块或团，特别是在水分的存在下形成团或簇。微粉化的 药物物质或其聚集物趋向于在存储时，特别是在水分的存在下，形成粗粉、团块，甚至是基 本上单个的药物物质的块。本文所用的“无定形”形容无序固态，其可能在药物物质的生产(结晶步骤、干燥、 碾磨)或药物产品的生产(造粒、压缩)过程中出现。无定形固体的X-射线粉末衍射图没 有显示尖锐的峰。本文所用的“抗粘附剂”指降低微粒间的凝聚力并防止细小微粒吸附到吸入装置 的内表面的材料，或这些材料的混合物。抗粘附剂还包括抗摩擦剂或助流剂，其给予粉末制 剂在吸入器中更好的流动性。它们通常导致更好的剂量重现性和更高的细微粒分数。典型 的抗粘附剂包括氨基酸如亮氨酸、磷脂如卵磷脂或脂肪酸衍生物如硬脂酸镁或硬脂酸钙。本文所用的“格隆铵盐”包括格隆铵的任何盐形式或抗衡离子，包括但不限于格隆 溴铵、格隆氯铵(glycopyrronium chloride)、格隆碘铵(glycopyrronium iodide)及其任 何和所有分离的立体异构体与立体异构体的混合物。也包含格隆铵盐的衍生物。合适的抗 衡离子是可药用的抗衡离子，包括，例如，氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、硝酸根、硫酸根、 磷酸根、甲酸根、乙酸根、三氟乙酸根、丙酸根、丁酸根、乳酸根、柠檬酸根、酒石酸根、苹果酸 根、马来酸根、琥珀酸根、苯甲酸根、对氯苯甲酸根、二苯基乙酸根或三苯基乙酸根、邻羟基 苯甲酸根、对羟基苯甲酸根、1-羟基萘-2-甲酸根、3-羟基萘-2-甲酸根、甲磺酸根和苯磺 酸根。“平均粒径”是由激光光衍射测量的微粒的平均直径。x90平均粒径指一种平均粒 径，90%的样品微粒具有在该平均粒径以下的更低的平均粒径。x50平均粒径指一种平均粒 径，50%的样品微粒具有在该平均粒径以下的更低的平均粒径。XlO平均粒径指一种平均粒 径，10%的样品微粒具有在该平均粒径以下的更低的平均粒径。在整个说明书和所附的权利要求中，除非内容另有所指，词语“包括”、“包含”或 “含有”，理解为指包括标示的整数或整数的集合，但不排除任何其他整数或整数的集合。本发明涉及降低药物物质的聚集和/或成团的趋势的方法，该方法包括(a)微 粉化药物物质以产生小于约10微米的平均粒径；和(b)将微粉化药物物质暴露于40°C至 120°C的升高的温度的干燥环境至少6个小时。所述药物物质可以是任何药理活性成分，虽然本发明的方法尤其用于结晶药物物 质，其理化性质使传统配制困难，特别是用于生产通过吸入施用的干粉制剂。一般来说，所 述物质具有活化的表面和足够的化学稳定性以承受在所用温度下的处理。所述药物的物质，包括抗炎的、支气管扩张的、抗组胺的、减充血的和镇咳的药物 物质，例如β 2"肾上腺素受体激动剂、抗毒蕈碱剂、类固醇、PDE4的抑制剂、A2a激动剂或钙 阻断剂。优选的药物物质(包括其盐、多晶型物或水合物或溶剂化物)包括抗毒蕈碱剂， 如异丙托溴铵、噻托溴铵、其他噻托铵(tiotropium)盐、结晶噻托溴铵水合物、氧托溴铵、 阿地溴铵(aclidinium bromide)、达托铵(darotropium)、BEA-2180、CHF 4226 (Chiesi)、 GSK423405、GSK202423、LAS35201、SVT-40776、溴化(R) -3- (2-羟基-2，2- 二 苯基乙酰 氧基)-1_(异噁唑-3-基-氨甲酰甲基)-1_氮鐺-双环-[2. 2. 2]辛烷和格隆铵盐；β2_肾上腺素受体激动剂，如福莫特罗等、茚达特罗(indacaterol)、舒喘宁(沙丁胺醇)、 奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗、卡莫特罗(Carmoterol)、米维特罗 (milveterol)、BI-1744-CL、GSK159797、GSK-159802、GSK642444、PF-610355 及其盐；及类 固醇，如布地奈德、倍氯米松双丙酸酯、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、环索奈德、GSK-685698 和 3-甲基噻吩-2-甲酸(6S，9R，10S，11S，-13S，16R，17R)-9-氯-6-氟-11-羟基-17-甲氧 基羰基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环 戊二烯并[a]菲-17-基酯。这些物质的溶解性及其他理化特性可能很影响降低特定的药 物物质的聚集和/或成团的趋势所需要的条件。在某些实施方案中，药物物质可以与一种或多种其他药物物质和/或一种或多种 抗粘附剂一起微粉化或“共微粉化”。在本发明的方法的一种优选的实施方案中，药物物质是格隆铵盐，特别是格隆溴铵。化学名称为溴化3_[(环戊基_羟基苯乙酰)氧基]-1，1- 二甲基_吡咯烷鐺的格 隆溴铵是抗毒蕈碱剂，目前通过注射施用以减少麻醉过程中的分泌物和或口服以治疗胃溃 疡。然而，更新近证明其可用于治疗呼吸系统疾病。格隆溴铵具有以下化学结构 格隆溴铵可以商购，或使用美国专利US 2956062所述的方法制备，本文引入其内 容作为参考。优选是结晶，且不含有可检测的无定形部分。格隆溴铵具有两个手性中心，因此存在四种异构体形式，即如US6307060和 US 6，613，795 的美国专利说明书所述的(3R，2，R)-、(3S，2，R)-、(3R，2，S)_ 和(3S， 2’ S)-3-[(环戊基-羟基苯乙酰)氧基]-1，1-二甲基-吡咯烷鐺溴化物。本文引入这些 专利说明书的内容作为参考。本发明包括使用这些异构体形式中的一种或多种，特别是3S， 2’ R异构体、3R，2’ R异构体或2S，3’ R异构体，因此，包括单一的对映异构体，非对映异构 体的混合物或外消旋物，特别是(3S，2，R/3R，2，S)-3-[(环戊基-羟基苯乙酰)氧基]-1， 1-二甲基-吡咯烷鐺溴化物。可以使用任何适当的方法使药物物质微粉化，以产生小于10微米的平均粒径，但 更优选小于5微米。一般来说，这种大小的药物微粒适于吸入施用。一般而言，微粉化指使 用机械手段粉碎或以其他方式减小药物物质，使得至少90%、但优选至少95%的所产生的 微粒具有直径小于约10微米的平均粒径。在某些实施方案中，具有直径小于约7微米的平 均粒径，其他实施方案中则具有直径小于约5微米的平均粒径。具有大于约10微米的平均粒径的微粒可能影响咽喉壁，且一般不到达肺部。具有 约2微米至约5微米的平均粒径的微粒一般沉积于呼吸性细支气管，而具有约0. 05微米至约2微米的平均粒径的较小的微粒则可能被呼出或沉积在肺泡并被吸收到血液中。微粉化设备是本领域公知的，且包括各种碾碎和碾磨机械，例如，压缩型碾磨机， 如机械融合(mechanofusion)碾磨机，冲击式粉碎机，如球磨机、均质机和微射流均质机 (microfluidiser),以及气流粉碎机。在优选的实施方案中，使用Hosokawa Alpine 100AFG流化床对喷气流粉碎机喷射碾磨结晶的格隆铵盐。其他合适的气流粉碎设备包括 Hosokawa Alpine AFG140、AFG200、AFG280和AFG400气流粉碎机和螺旋气流粉碎机或其
他碾磨设备，包括那些用氮气、空气或其他碾磨气体或其混合物操作的碾磨设备。在某些实施方案中，药物物质适于与抗粘附剂一起微粉化，以进一步降低药物物 质的成团趋势，从而提高所产生的药物物质的稳定性。优选抗粘附剂是一种或多种硬脂酸 金属盐、一种或多种结晶糖或其混合物。尤其优选的硬脂酸金属盐包括硬脂酸镁和硬脂酸 钙或氨基酸如亮氨酸。尤其优选的结晶糖包括乳糖，更尤其是乳糖一水合物或无水乳糖。在本发明方法的关键步骤包括将微粉化药物物质暴露于40°C至120°C的升高的 温度的干燥环境至少6个小时。这样的环境没有或至少基本上没有溶剂或溶剂蒸气，包括 任何有机溶剂或水。以这种方式，没有任何局部溶剂化过程(由于微粒表面上活化位点的 较高的水蒸气亲和力)发生，否则其可能导致微粒的生长、聚集和/或成团。优选就微粉化的药物物质薄薄地分散在托盘中，以最大化可用的表面积，且将那 些托盘置于腔室中，在其中，将它们暴露于40°C至120°C的升高的温度的干燥环境至少6个 小时。令人惊讶的是，本发明的方法提高了药物物质、尤其是结晶药物物质表面的稳定 性。扫描电子显微镜(SEM)照片表明，将新鲜微粉化的药物物质如格隆溴铵暴露于增加的 湿度导致微粒聚集，并使微粒表面平滑。但是，根据本发明的方法处理的新鲜微粉化的药物 物质如格隆溴铵显示没有可见的微粒聚集，且微粒表面保持粗糙。当随后将该材料暴露于 增加的湿度时，上述情况仍然保持，表明通过采用本发明的方法表面性质向更稳定的状态 的变化。虽然不希望受限于理论，在干燥的环境中处理药物物质显示导致药物物质的表面 迅速再排序(re-ordering)。这就避免了当用溶剂或溶剂蒸气处理微粉化的药物物质时，尤 其是当药物物质溶于所用的溶剂中时，可以观察到的局部溶解和聚集效应。的升高的温度和处理时间的持续长度将随待处理的药物物质而变化。优选的升高 的温度是40°C至120°C，更优选60°C至100°C，但尤其是60°C至约90°C。优选将微粉化的 药物物质暴露于的升高的温度干燥的环境达12至96小时，更优选是24至50小时，尤其是 约24小时。当药物物质是格隆溴铵时，优选的升高的温度是60°C至120°C，更优选70°C至 90°C，但尤其是约75°C。微粉化的格隆溴铵优选暴露于的升高的温度干燥环境达12至72 小时，更优选20至60小时，但尤其是约24小时。在某些优选的实施方案中，当药物物质以包含无定形部分的结晶形式存在时，该 方法可以减少药物物质中的无定形部分的存在。例如，从Burnett等人，International Journal of Pharmaceutics 287 (2004)第123-133页已知，通过研磨或压缩，可以无意地产 生无定形材料，并且该材料在制药系统中的存在可以直接影响材料的加工、储藏、生物利用度和递送性质。当药物物质是格隆溴铵时，聚集和成团趋势的降低不能由除去无定形部分来解 释，因为格隆溴铵不包含可检测的无定形部分。聚集和成团趋势的降低显示是药物物质的 表面处或附近的再排序和表面能下降的结果。已根据本发明方法处理的药物物质具有降低的聚集和/或成团的趋势，从而提供 有利于进一步加工的显著稳定的固体的大量药物物质，所述进一步加工即混合乳糖载体微 粒以产生可吸入的干粉。所述处理还可增加药物物质耐受相对湿度的小到中度的增加的能 力，这是由于本发明的方法改变了药物物质微粒的表面。通过下面的实施例说明本发明。实施例1格降溴铵的微粉化和无溶剂的热处理 使用具有下列参数的Hosokawa Alpine iooafg流化床对喷气流粉碎机，将ι千
克的结晶格隆溴铵与5%硬脂酸镁共微粉化分级机转速，17000rpm ；粉碎气压，4巴。该粉 碎机配备有3个1. 9毫米直径的喷嘴。使用Sympatec GmbH(德国)的HELOS粒度分析仪通过激光衍射测量共微粉化的 格隆溴铵和硬脂酸镁的粒径，并发现其具有2. 5微米的平均粒径。通过差示扫描量热法(dsc)、超级dsc和微量量热法测量该共微粉化的格隆溴铵 和硬脂酸镁的无定形物含量。没有检测到无定形物。在大气压条件下，在托盘上薄薄地分散共微粉化的格隆溴铵和镁硬脂酸，并将其 置于干燥室中。在1小时之内干燥室温度升高到70°C，并保持此温度48小时。此后，从干 燥室移出托盘，并使其冷却。通过DSC、超级DSC和微量量热法测量干热处理的共微粉化格隆溴铵和硬脂酸镁 的无定形物，没有检测到无定形物。因此，在无定形部分的重结晶的意义上，格隆溴铵没有 发生相变。然而通过反相气相色谱(iGC)显示了表面重构和表面能的降低，其使用反相气 相色谱(IGC，SurfaceMeasurement Systems)，利用烷烃正癸烷、正壬烷、正辛烷、庚烷、己烷 和乙腈，并使用乙醇和乙酸乙酯作为探针分子，以测定分散表面能和表面性能的酸碱比。在微粉化之前，材料显示48mj/m2的分散表面能，其在粉碎过程中增加至约70mj/ m2。通过暴露于升高的温度处理物质后，发现该表面能减少到52mj/m2。如使用乙腈、乙醇和乙酸乙酯作为极性分子探针通过iGC测定的，还发现ka/kb的 值(描述表面特性的酸碱比)的变化粗制的未碾磨的药物物质显示ι. o的ka/kb的比例。 经过微粉化后ka/kb的比例为约1. 2，推测是由于产生新的表面造成的。热处理后，ka/kb 的比率为约0.9。分散表面能和ka/kb比例的变化清楚地表明表面性质的改变。它们表明 发生了表面向增加的热力学状态再排序。如使用德国Sympatec GmbH的HELOS粒度分析仪 通过激光光衍射测量的，在该方法过程中，粒径没有变化。如果相反，不对材料进行如上所述的处理，但以以下方式暴露于升高的温度与增 加的湿度下在大气压条件下，将共微粉化的格隆溴和镁硬脂酸盐薄薄地分散在托盘上，并 将其置于腔室中。在1小时内，腔室温度升高到30°C，相对湿度调整为75% RH，并在该温度 保持72小时，分散表面能仅下降至约65mJ/m2，其表明其他表面性能的ka/kb比例为1. 4。 这突出地表明本发明所述方法在获得热力学稳定且因而具有降低的表面能的微粉化材料的目标方面的益处和潜力。 所得到的材料与未经受所述方法处理的材料的性质不同。例如，如果新鲜微粉化 (或与某些力控制剂(force-control-agent)如硬脂酸镁共微粉化)的材料暴露于增加的 湿度，观察到微粒的聚集和微粒表面的平滑(例如在SEM相片中看到的)。相反，如果材料 在碾磨操作后，用在升高的温度的所述方法处理，则没有观察到微粒的聚集，如果之后将材 料暴露于增加的湿度，表面也依然粗糙。
权利要求
降低药物物质在存储过程中的聚集和/或成团的趋势的方法，所述方法包括下列步骤(a)微粉化药物物质以产生小于约10微米的平均粒径；和(b)将微粉化的药物物质暴露于40℃至120℃的升高的温度的干燥环境至少6个小时。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述药物物质与一种或多种其他药物物质和/或 一种或多种抗粘附剂共微粉化。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述升高的温度是60°C至100°C。
4.根据前述任意一项权利要求所述的方法，其中，将所述微粉化的药物物质暴露于干 燥环境达12至96小时。
5.根据前述任意一项权利要求所述的方法，其中，所述药物物质是格隆铵盐。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述药物物质是格隆溴铵。
7.根据权利要求5所述的方法，其中，所述升高的温度是60°C至120°C。
8.根据权利要求5所述的方法，其中，所述微粉化的药物物质暴露于干燥环境达12至 72小时。
9.包含已使用权利要求1至8中的任意一项所述的方法处理的药物物质的可吸入的干 粉制剂。
10.用于在计量吸入器中使用的可吸入的制剂，所述吸入器包含混悬于抛射剂中的药 物物质，其中，所述药物物质已使用权利要求1至8中的任意一项所述的方法处理。
全文摘要
本发明涉及降低药物物质在存储过程中的聚集和/或成团的趋势的方法。该方法包括微粉化药物物质以产生小于约10微米的平均粒径，并将微粉化的药物物质暴露于40℃至120℃的升高的温度的干燥环境至少6个小时。
文档编号A61K9/00GK101896162SQ200880120542
公开日2010年11月24日 申请日期2008年12月11日 优先权日2007年12月13日
发明者G·穆雷尔, M·容克, N·拉塞纳克 申请人:诺瓦提斯公司