羟丙基甲基纤维素硬胶囊及制备方法

专利名称：：羟丙基甲基纤维素硬胶囊及制备方法
技术领域：
：本发明涉及用于制备羟丙基曱基纤维素(下文也称为"HPMC，，)硬胶嚢的水性组合物、制备HPMC硬胶嚢的方法以及随之获得的硬胶嚢。
背景技术：
：胶嚢是广为人知的剂型，通常由填充有一种或多种特定物质的壳构成。所述壳可以是包含成膜聚合物例如明胶、改性淀粉、改性纤维素等的软质或硬质(如本发明中)的稳定壳。通常通过使用浸渍成型方法制造硬胶嚢。在该方法中，将插针模具浸入成膜组合物中。通过使成膜聚合物在插针上胶凝而形成膜，随后使其在插针上干燥以得到胶嚢壳。随后从插针上剥离外壳，并切割成所需的长度。因此，获得了以后可用物质进行填充并连接起来从而得到填充胶嚢的胶嚢帽和胶嚢体。当使用这类浸渍成型方法时，必须确保浸渍组合物粘附于插针表面并且一旦从浸渍浴中抽出插针时则会快速胶凝。这避免了组合物在插针表面上流动从而实现制造胶嚢所需的壳或膜的分布。当使用明胶作为成膜聚合物时，浸渍组合物随着冷却而胶凝。通过曱基纤维素和胶凝剂的混合物显示了相同的胶凝行为。在常规设备上都可以处理这些种类的成膜聚合物以制备明胶硬胶嚢。美国专利No.2,526,683公开了通过浸涂方法制造曱基纤维素药用胶嚢的方法。所述方法由以下步骤组成将预热至40。C-85。C的胶嚢形成插针浸入维持在低于胶凝开始温度的温度的曱基纤维素组合物中，抽出插针并将插针放置在温度高于凝胶化温度的烘箱中，并干燥膜。当热插针浸入组合物中时，组合物在插针表面胶凝并随着抽出插针，在插针上形成了一定厚度的胶凝液体膜。随后通常将插针转动180°至垂直的位置，并通常放置在烘箱中以进行干燥。这个技术通常称为"热胶凝"。随后剥离干胶嚢，切割成一定尺寸，并将胶嚢体和胶嚢帽组合起来。然而，在37。C以下，甲基纤维素不溶于水。美国专利No.3，493，407公开了在水性溶剂中的一些羟烷基曱基纤维素醚的非热胶凝浸渍成型组合物的用途。必须保持插针旋转半个小时以上从而获得具有规则形状的胶嚢。美国专利No.3,617,588公开了使用感应加热器胶凝纤維素醚的用途。美国专利No.4,001，211公开了基于甲基纤维素和羟、丙基曱基纤维素的共混物的改进热胶凝组合物。以上描述的组合物和方法没有可能获得同时关注速度、溶解性质和关注整体质量的硬胶嚢高性能制造。类似地，由于其对阳离子和对pH敏感，通过组合HPMC与胶凝剂制备的胶嚢具有非常差的外观质量和溶解性质。对于具有更好的质量(特别是关注无缺陷、外观方面)，具有在灌装机上的高性能、良好的溶解性质和有限的能耗的组合物仍然进行着研究。应当尽可能地避免添加剂。
发明内容本发明的一个目的是提供特别用于高质量(例如标准尺寸、高透明度(类似于明胶硬胶嚢)和优良的溶解性能及机械性能)的HPMC胶嚢制造的新型组合物。通过本发明的第一方面实现了这个和其它的目的，所述本发明的第一方面是用于制造硬胶嚢的水性组合物，其中以水性组合物的总重量计所述组合物包含在水性溶剂中的15-25重量％的羟丙基甲基纤维素，所述羟、丙基曱基纤维素具有27.0-30.0%(w/w)的曱氧基含量、4.0-7.5%(w/w)的羟基丙氧基含量，并且在20。C作为在水中的2重量％溶液具有3.5-6.0cPs的粘度。在本发明中，HPMC的曱氧基和羟基丙氧基含量根据USP30-NF25表示。在本发明中，在20。C的水中HPMC的2重量％溶液的粘度根据用于纤维素^"生物的USP30-NF25方法测量。优选以水性组合物的总重量计，水性组合物包含17-23重量％的羟丙基曱基纤维素。适合的羟丙基曱基纤维素可商购获得。例如，适合的类型是所有满足USP30-NF25中对于HPMC类型2906提出的要求的那些类型。适合的水性组合物可通过共混同一类型的但具有不同粘度等级的HPMC而获4寻。在优选实施方案中，本发明的水性组合物中的HPMC是在2(TC的2%w/w水溶液中具有4.0-5.0cPs粘度的HPMC。可通过常规技术，例如USP中公开的通过使用Ubbelohde类粘度计而测量HPMC水溶液的粘度。在一个实施方案中，以水性组合物的总重量计，本发明的水性组合物可含有0%-5%,优选0%-2重量％的其他通常用于制备硬胶嚢的非动物衍生成膜聚合物。优选地，在本文公开的HPMC之外，本发明的HPMC水性组合物不含有其它成膜聚合物。非动物衍生成膜聚合物例如是聚乙烯醇、植物衍生或细菌衍生成膜聚合物。典型的植物衍生成膜聚合物是淀粉、淀粉衍生物、纤维素、如本文定义的HPMC之外的纤维素衍生物以及它们的混合物。典型的细菌衍生成膜聚合物是外多醣。典型的外多醣是黄原胶、乙酰胶(acetan)、结冷胶(gellan)、韦兰胶(welan)、鼠李聚糖(rhamsan)、丹麦琼脂(ftircelleran)、琥珀酰聚糖、小核菌葡聚糖(scleroglycan)、裂褶多糖(schizophyllan)、罗望子胶(tamarindgum)、可得然胶(curdlan)、普鲁兰多糖(pullulan)、葡聚糖以及它们的混合物。在优选实施方案中，以水性组合物的总重量计，本发明的HPMC水性组合物含有0%-1%，优选0重量％的常规用于硬胶嚢制造的动物衍生材料。典型的动物衍生材料是明胶。在优选实施方案中，以水性组合物的总重量计，本发明的水性组合物含有较少的0%-1%，优选0重量％的胶凝体系。"胶凝体系"的含义是一种或多种阳离子和/或一种或多种胶凝剂。典型的阳离子是K+、Na+、Li+、NH4+、Ca卩、^^++以及它们的混合物。典型的胶凝剂是水状胶质例如藻酸盐、琼脂胶、瓜尔胶、刺槐豆胶(角豆胶)、角叉菜胶、他拉胶、阿拉伯树胶、印度树胶、大叶卡雅楝胶(khayagrandifoliagum)、黄芪胶、梧桐胶、果胶、阿拉伯糖胶(阿糖胶)、黄原胶、结冷胶、魔芋甘露聚糖、半乳甘露聚糖、海萝胶(flmoran)以及它们的混合物。通常，胶凝剂可任选地与阳离子和其它成分例如螯合剂组合使用。因为本文公开的HPMC水性组合物适合在没有凝胶体系的情况下提供牢固的和物理稳定的凝胶，所以本发明的HPMC胶嚢的溶解性质没有受到通常与胶凝体系(特别是阳离子)有关的缺点的影响。在自然状态——即没有在组合物中添加颜库十或类似成分——下由本发明的水性组合物获得的HPMC硬胶嚢显示出良好的澄清度和透明度。通过在胶嚢体(通过其双壳层)上于650nmUV测量的透光度为约80%,与明胶硬胶嚢相同。为获得有色胶囊，可在水性组合物中掺入至少一种惰性无毒性药物级或食品级颜料，例如二氧化钛。通常，水性组合物中可以包含0.001-1.0重量％的颜料。所述重量以相关于组合物的总重量进行表示。任选地，水性溶液中可以包含合适的增塑剂例如甘油或丙二醇。为避免过大的柔软度，增塑剂含量必须低，例如为组合物总重量的0-2重量％，更优选为0-1重量％。本发明的水性组合物可以通过在一种或多种水性溶剂，优选水中分散HPMC和其它任选的成分而制得。水性溶剂可以处于高于室温的温度下，优选高于60。C,更优选高于70。C。本领域技术人员可以确定最佳的温度。在优选实施方案中，在消泡后，将分散体冷却至低于室温，优选^f氐于15。C，以实现HPMC的溶解。水性组合物的凝胶温度可以通过逐渐加热组合物测量粘度而测定。粘度开始急剧增大的温度被认为是胶凝温度。例如，对于水中约19%w/w的浓度，满足HPMC类型2906的USP定义的本发明的任何HPMC具有约30-40。C的胶凝温度。另举一个例子，对于水中15-25%w/w的浓度，具有约6%羟基丙氧基含量的满足HPMC的USP定义的本发明的HPMC具有约30-40。C的凝胶化温度。在实施例中提供了如何容易地测量胶凝温度的实例。在用以HPMC硬胶嚢制造的浸渍成型方法中可以将本发明的水性组合物用作浸渍组合物。已经注意到本发明的水性组合物使之能制造显示出最佳溶解性质的优良HPMC硬胶嚢。在治疗中，为获得胶嚢中含有的物质的完全的和可重现的释放，溶解曲线是关键点。另外，已经注意到本发明的水性组合物使之能制造优良的HPMC硬胶嚢，所述HPMC硬胶嚢的胶嚢体和胶嚢帽一旦套管式连接即可合适地密封。这使得本文公开的新型HPMC硬胶嚢成为用于制造液体填使用的防干扰药物形式的特别优良和成本划算的技术方案。在第二方面，本发明涉及根据浸涂方法制造羟丙基甲基纤维素硬胶嚢的方法，其特征在于它包括以下步骤(a)提供羟丙基曱基纤维素的水性组合物，所述羟丙基曱基纤维素具有27.0-30.0%(w/w)的曱氧基含量和4.0-7.5%(w/w)的羟基丙氧基含量，并且在20。C作为2重量％的水溶液具有3.5-6.0cPs的粘度，其中选择所述水性组合物中羟丙基曱基纤维素的浓度，以获得在比所述水性组合物的胶凝温度低10。C-1.0。C的温度进行测量时为1000-3000cPs，优选为1200-2500cPs,更优选为1600-2000cPs的水性组合物的粘度，(b)预热浸渍插针，以使得当浸入水性组合物中时它们处于55隱95。C,(c)将预热的浸渍插针浸入所述水性组合物，所述水性组合物维持在比其胶凝温度低10。C-1.0。C的温度，(d)从水性组合物中抽出浸渍插针，以获得在所述浸渍插针上的膜，以及(e)在高于所述水性组合物胶凝温度的温度时干燥所述浸溃插针上的膜，以获得在插针上模制的胶嚢壳。步骤(a)和(b)可以以任何顺序进行。相比而言，步骤(c)-(e)按照所提出的顺序并在步骤(a)和(b)之后进行。在步骤(a)中，可以使用本发明的水性组合物。可以进行HPMC浓度的任选调节以满足上述的粘度范围。在步骤(b)中，预热的插针的温度范围是55-95。C，表示当浸渍插针时的插针温度。优选所述温度是60-90°C,更优选是60-85。C，更优选是65-85。C，甚至更优选是70-80°C。优选根据所需胶嚢尺寸选择该温度。"根据所需胶嚢尺寸"的含义是指插针尺寸越小，则温度越高。例如，对于HPMC类型2906(USP分类)和在上文对水性组合物定义的HPMC重量范围内，对于胶嚢尺寸OO(通常认为是大胶嚢尺寸)，插针温度优选为70-80，对于胶嚢尺寸l(通常认为是中胶嚢尺寸)，插针温度优选为80-90，对于胶嚢尺寸4(通常认为是小胶嚢尺寸)，插针温度优选为85-95。在步骤(c)中，浸渍组合物维持在低于其胶凝温度10°C-1.0°C，优选6。C-2.0。C的温度。例如，如果浸渍组合物具有约36.0。C的胶凝温度，则它可以维持在例如约34.0。C的温度。在从浸渍组合物中抽出后，可根据常规胶嚢成型方法，将插针从"顶端朝下"的浸渍位置变化成"顶端朝上"的干燥位置。在该步骤中，使插针相对于步骤(c)的浸渍位置大致绕水平轴旋转约180°。步骤(e)中干燥，目的是降低插针上的胶嚢壳中的水含量。通常，以模制的胶嚢壳的总重量计，模制的胶嚢壳中的水含量从约80°/。降低至约7重量％。下文提供了指示的本发明的胶嚢壳中水含量。步骤(e)可以根据公知用于该目的的任意技术进行，例如通过将插针放置在常规烘箱中足够的时间，通常为30-60分钟。在优选实施方案中，如本申请人于2006年10月26日提交的名称为"Capsuleformation"和申请号为US60/S63，040的共同未决专利申请中所公开的执行步骤(e)。根据该优选实施方案，已发现使所述膜经历温度和相对湿度的特別组合提供了优异的结果。因此优选步骤(e)包括步骤(el)，其中在20-90%的RH时，使带有模制的胶嚢壳的浸渍插针经历50-90。C的温度，优选在20-70%的RH时的T为55-85°C，更优选在20-60%的RH时的T为60-85°C。通常，步骤(el)的持续时间为90-480秒，优选为120-300秒，更优选为120-240秒。优选步骤(el)后进行步骤(e2),其中在20-卯。/。的RH下，使插针经历30-60。C的温度，优选在20-70%的RH下的T为35-55。C,更优选在20-60%的RH下的T为35-50。C。通常，步骤(e2)的持续时间为30-60分钟。步骤(el)和步骤(e2)都可以在烘箱中进行。使用的烘箱优选为允许进行连续处理的烟道。本文中使用的术语"相对湿度，，表示在指定温度下的实际水蒸气压与在相同温度下如果空气被饱和时将出现的蒸气压相比的比例。存在多种本领域技术人员已知的用于湿度测量仪器的技术，这些技术都将给出基本相同的RH测量值。在本说明书中，除非另有说明，"胶嚢"表示由称为胶嚢体和胶嚢帽的两个同轴套筒式连接的部件组成的硬胶囊。通常地，胶嚢帽和胶嚢体具有侧壁、开口端和闭口端。每个所述部件的侧壁的长度通常大于胶嚢直径。因此，本发明的HPMC硬胶嚢在结构上没有偏离硬胶嚢的常规定义。"胶嚢，，同时指空胶嚢和填充的胶嚢。上述的模制胶嚢壳(通常同时指胶嚢体和胶嚢帽)取决于模具插针的形状。因此，在步骤(e)后，可以根据常规步骤处理浸渍插针上的干胶嚢壳。这表示通常在步骤(e)后，从插针上剥离胶嚢壳(胶嚢体和胶嚢帽)。该步骤后将剥离的外壳切割成所需的长度。通常，硬胶嚢浸渍成型制造方法包括润滑插针以使更加容易地从插针上剥离胶嚢壳的其他步骤。通常通过向插针表面涂覆脱模剂来实现润滑。在本发明中，可以使用常规用于HPMC胶嚢的任意脱模剂和润滑装置。在剥离和切割后，可以将胶嚢体和胶嚢帽组合起来以获得完整的胶嚢。优选地，使胶嚢帽和胶嚢体套筒式连接在一起以使它们的侧壁部分重叠而获得胶嚢。"部分重叠"也包括其中胶嚢帽和胶嚢体的侧壁具有基本相同的长度使得当胶嚢帽和胶嚢体套筒式连接时所述胶嚢帽的侧壁包住了所述胶嚢体的整个侧壁的实施方案。对于制备例如在双盲实验的环境中使用的防干扰胶嚢，该实施方案是特别有利的。在一个实施方案中，设计浸渍插针以在其上形成的胶嚢帽和胶嚢体中产生预锁装置。例如在EP110500Bl,具体在第2栏第27-31行和例如图34中公开了适宜的插针设计和预锁装置。如果胶嚢帽和胶嚢体提供有预锁装置，则使剥离后获得的胶嚢体和胶嚢帽首先连接以获得预锁的胶囊。随后可使该预锁的胶嚢重新打开、填充并锁紧至其最终位置。一旦填充，可以通过使用在硬胶囊领域中常规用于使连接持久不变的任意技术方案使胶嚢防干扰。镶边(banding)或密封是适合的技术。密封是硬外壳胶嚢领域中熟知的技术。为了该目的，目前使用了多种替代技术。例如在US4,539,060和US4,656,066中公开了适合的步骤。目前，多种密封步骤的改进可供使用。根据已知的密封步骤，使胶囊(i)与密封流体接触，(ii)从表面去除过量的密封流体和(iii)干燥胶嚢以引起固化并使密封持久不变。对于用本发明获得的HPMC胶嚢，可将醇/水混合物例如乙醇/水混合物用作密封流体。获得的良好密封质量使得本发明的已密封胶嚢特别适合用于制备特别在液体形式物质的给药中使用的无泄漏剂型。"密封质量"表示外观质量和/或密封的粘合强度。比的速率而溶解的HPMC硬胶嚢。这些胶嚢可以在工业规模下以可与明胶胶嚢相比的方法加工速度进行制备。它们的机械性质优于常规明胶胶嚢的机械性质，因为它们脆性更小，特別是在极端干燥的气氛下。它们的外观与明胶胶嚢的外观类似。在第三方面，本发明涉及含HPMC的HPMC硬胶嚢壳，所述HPMC具有27.0-30.0Q/。(w/w)的曱氧基含量和4.0-7.5%(w/w)的羟基丙氧基含量，并且在20。C作为2重量％溶液具有3.5-6.0cPs的粘度，其中曱氧基和羟基丙氧基含量根据USP30-NF25表示，并且其中粘度根据用于纤维素衍生物的USP方法测量。在优选实施方案中，胶嚢壳可通过以上公开的水性组合物和/或方法获得。在优选实施方案中，以壳重量计，胶嚢壳含有的HPMC量为70-99%，优选为80-99重量％。以壳重量计，如果不存在其它成膜聚合物，则HPMC优选为92%-99%，更优选为93-98%,甚至更优选为94%-97重量％。在优选实施方案中，以壳重量计，胶嚢壳含有0°/。-25%，优选0%-10重量％的如上定义的其他非动物衍生成膜聚合物。在优选实施方案中，以壳重量计，胶嚢壳含有1-8%,优选7-2%,更优选6-3重量°/。的水。在优选实施方案中，以壳重量计，胶嚢壳含有0-10%，优选0.001-5%,更优选0.01-3重量。/。的一种或多种如上所述的那些颜^K在优选实施方案中，以壳重量计，胶嚢壳含有0-5%,优选0.001-3%,更优选0.01-2重量％的一种或多种染料。在优选实施方案中，以壳重量计，胶嚢壳含有0-10%,优选0.001-5%,更优选0.01-3重量％的一种或多种如上所述的那些增塑剂。在优选实施方案中，以壳重量计，胶嚢壳含有0-2°/。，优选0.001-1%,更优选0.01-0,5重量％的一种或多种抗菌剂。在优选实施方案中，以壳重量计，胶嚢壳含有0-2%,优选0.001-1%，更优选0.01-0.5重量％的一种或多种增香剂。在优选实施方案中，本文公开的HPMC硬胶嚢壳可用于制备防干扰药用剂型。为此，如果胶嚢壳是如EP110500Bl中所公开的则是特别有利的。在该优选实施方案中，HPMC硬胶嚢壳包含同轴胶嚢帽和胶嚢体，每个胶嚢帽和胶嚢体具有通常是圆筒形的侧壁、开口端和闭口端区域，每个所述部件的侧壁基本大于胶嚢壳直径，使胶嚢帽和胶嚢体适合于以套筒式关系连接，其中，当胶嚢帽和胶嚢体以套筒式关系完全连接时，胶嚢体暴露的部分仅仅是闭口端区域，并且其中所述闭口端区域具有的外表面是防抓握的结构，从而阻止了胶嚢帽和胶嚢体的分离，以及其中当胶嚢帽和胶嚢体以套筒式关系完全连接时，胶嚢帽的内侧壁基本被胶嚢体的外侧壁完全重叠。也就是说，当胶嚢帽和胶嚢体以套筒式关系完全连接时，胶嚢帽的侧壁包住胶嚢体的整个侧壁。因此，使用中，仅仅是暴露胶嚢体的闭口端以及存在用于抓握并从胶嚢帽内抽出胶囊体的最小表面，从而阻止了胶嚢壳的分离。胶嚢体和/或胶嚢帽的闭口端区域可以例如具有通常是半球形、金字塔形、圓锥形或平面形的结构。为了更加安全，优选胶嚢体和胶嚢帽进一步包括互锁装置，所述互锁装置包括一条或多条沿圓周延伸的脊和/或凹槽。因此，胶嚢壳可以是胶囊帽和胶嚢体之一的侧壁具有锁紧装置，所述锁紧装置包括一条或多条沿圓周延伸的脊，根据具体情况而定，所述脊或者(i)从胶嚢帽的侧壁的内表面径向向内延伸，或者(ii)从胶嚢体的侧壁的外表面径向向外延伸。作为替代或补充，胶嚢帽和胶嚢体中的另一个的侧壁具有一条或多条沿圓周延伸的凹槽，根据具体情况而定，所述凹槽或者(i)^J交嚢体的外表面径向向内延伸，或者(ii)从胶嚢帽的内表面径向向外延伸，并与各自的脊咬合。优选胶嚢壳进一步包含排气装置，以便连接时允许空气从胶嚢内流出，其中所述或每条沿圆周延伸的脊包括两段或多段，从而当连接胶嚢帽和胶嚢体时各段之间的空间作为通气口以允许空气从胶嚢内流出。优选胶嚢帽和胶嚢体之一的侧壁具有沿直径相对的整体折痕，根据具体情况而定，所述整体折痕或者(i)从胶嚢帽侧壁的内表面径向向内延伸或(ii)从胶嚢体的侧壁的外表面径向向外延伸；并且折痕的直径间距在(i)的情况下小于胶嚢体开口端的外直径，或在(ii)的情况下大于胶嚢帽开口端的内直径，使得当连接胶嚢帽和胶嚢体时，胶嚢体可进入胶嚢帽和允许空气从胶嚢内流出。为了保存和/或运输的目的，优选胶嚢壳也可含有用于在填充和最终连接之前于固定的预定相对位置中将部分连接的胶嚢帽和胶嚢体预锁的装置。当在本发明的方法中需要包括步骤[I-1]时，该实施方案是特别有利的。优选地，胶嚢体具有在它们的开口端区域中减小的直径以当它们:帔套筒式容纳于胶嚢帽内时避免对碰邻接。作为替代或补充，胶嚢帽具有在它们的开口端区域中减小的直径，从而在它们与接近胶嚢体闭口端区域的胶嚢体侧壁的区域之间形成改进的咬合，进而改进抗干扰性。在第四方面，本发明涉及包含如上所定义的胶囊壳和填充其中的一种或多种物质的HPMC硬胶嚢。本发明的胶嚢中可以填充所有种类的适宜化合物，包括药物、维生素或营养物质、植物提取物粉末等，包括特别吸湿的成分。当用作药物剂型时，本发明的胶嚢通常包含例如任选与一种或多种可药用赋形剂相混合的0.001g-2.0g的活性成分。在一个实施方案中，本文公开的任选密封的HPMC硬胶嚢可用于干粉吸入器(通常也首字母缩称为DPI)的环境中。在该实施方案中，本文公开的胶嚢相比常规HPMC胶嚢的优越性可以追溯到例如-胶嚢改进的颜色/透明度，-由于例如胶嚢制造方法中所需要的脱模剂的量减少而获得降低的胶嚢帽和胶嚢体侧壁的内表面的粘性，-改进的胶嚢密封质量。可以在常规胶嚢制造机上采用浸渍成型技术生产上文公开的所有胶囊实施方案。本领域技术人员可以在US4,893,721中找到用于明胶胶嚢的浸渍成型方法的更多
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信息。在第五方面，本发明涉及如上所定义的羟丙基曱基纤维素硬胶嚢壳和胶嚢，用于以液体或固体形式向受试对象施用物质，尤其是药物物质。在第六方面，本发明涉及如上所定义的羟丙基曱基纤维素硬胶嚢壳和胶嚢用于制备适合于以液体或固体形式向受试对象施用药物物质的药物剂型的用途。"固体形式，，优选表示粉末形式，并且所述物质的施用可以优选限定于干粉吸入器的使用。"受试对象，，优选表示人类或动物受试对象，更优选是人类受试对象。用于实施上述组合物的优选条件也应用于本发明设想设想的其它主题，例如方法和胶嚢。可以通过参考下文给出的实施例理解本发明的范围，所述实施例的目的在于解释本发明的优点。除非另有说明，所有的份数和百分数以重量计。组合物粘度通过Brookfield粘度计测定。实施例实施例1:用于制造羟丙基曱基纤维素硬胶嚢的水性组合物按照以下步骤制备5kg在2°/。浓度(w/w)下粘度为4.4cPs的18.8%的HPMC类型2906(曱氧基含量为28.7%,羟基丙氧基含量为5.4%)的组合物在搅拌下，将HPMC粉末分散到75。C的热水中。观测到泡沫形成。在完成粉末分散后，在非常温和的搅拌下将温度保持在75。C以使分散液消泡。随后在温和搅拌下将分散体冷却至10。C以实现HPMC的溶解。在l(TC保持组合物超过30分钟，获得了用于胶嚢制造的准备就绪的浸渍组合物。通过逐步加热组合物进行粘度测量而测定HPMC组合物的胶凝温度。发现胶凝温度是34r。实施例2:硬胶嚢的制造将实施例1中制备的组合物倒入硬胶嚢制造的中试装置的浸渍盘中。在75°。预热尺寸0的浸渍插针，同时将浸渍组合物维持在32。C。在该温度时，浸渍组合物的粘度为2000cPs。经过常^见浸渍方法但是使用预热过的插针制造尺寸0的胶囊。浸渍后，在烘箱中用6CTC和40%RH的热空气干燥胶嚢3分钟，随后使用4(TC和40。/。RH的热空气。获得的胶嚢是高质量的良好的和标准的尺寸(顶壁厚度>140pm),高透明度(与明胶硬胶嚢类似)，优异的溶解和机械性能。实施例3:插针的最佳预热温度再次实施实施例2，但是在6(TC而不是在75。C预热浸渍插针。应注意插针尺寸0#皮认为是中等-大尺寸。浸渍后，插针上的胶凝并非最理想的以获得可商用的胶嚢。在干燥期间，溶液部分沿插针流下，导致顶壁厚度小于50(om。结论对于尺寸O胶嚢的制造，作为插针预热温度，60。C不如75°C优选。实施例4:实施例2的胶嚢在应力条件下的机械性质在如下的应力条件下测试实施例2的胶嚢的机械性质一个接一个地将重100g的不锈钢圆柱体从8cm的高度落下至空胶嚢上。下文报道了破损的胶嚢的百分数。结果<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>RH-相对湿度结论即使在极端低的相对湿度下，实施例2的胶嚢也没有显示出任何脆性。实施例5:实施例2的胶嚢的体外溶解性能根据用于醋氨酚胶嚢的溶解的USP专论方法测试实施例2的胶嚢。结果.-<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>实施例6:胶凝温度的测定如实施例1中所述制备HPMC类型2906的18.8%w/w水溶液。通过逐步升高测量室温度(每步平tf10分钟)，在不同温度下用Brookfidd型号DV-II粘度计监控粘度。在下图中报道了结果。可以立即理解到胶凝溫度为约34°C。<image>imageseeoriginaldocumentpage18</image>对比实施例1:采用HPMC类型2910的胶嚢制造按照实施例1和2制备5kg在2%时粘度为3cPs的26.3%HPMC类型2910的组合物。发现胶凝温度为47°C,同时将浸渍组合物维持在45。C。在如上述实施例2的相同方法条件下制备尺寸0的胶嚢(在45°C时浸渍组合物的粘度为2000cPs)。结果获得可接受的尺寸(顶壁厚度大于140pm)。然而，获得的胶嚢太脆，因为在从浸渍插针剥离这些胶嚢期间，几乎所有的胶嚢破损。对比实施例2:采用HPMC类型2910的胶囊制造按照实施例1和2制备5kg在2%时粘度为6cPs的17.9%HPMC类型2910的组合物。发现胶凝温度为50°C,同时将浸渍组合物维持在48。C。在如上述实施例2的相同方法条件下制备尺寸0的胶嚢(在48°C时浸渍组合物的粘度为2000cPs)。结果获得可接受的尺寸(不充分的胶凝行为，插针上的组合物部分流下，顶壁厚度小于80(im)。因此，可以看出使用HPMC类型2906相对使用其它HPMC例如HPMC类型2910的优势。对比实施例3:具有过低浸渍溶液粘度的胶嚢制造再次实施实施例2,但是使用在32"时测量粘度为900cPs的浸渍溶液。通过向组合物中添加水实现粘度的降低。浸渍后，插针上的胶凝不充分，在干燥期间出现溶液流下，导致顶壁厚度小于50jom,这对于可被接受而言太低。结果对于浸渍溶液而言900cPs的粘度太低，以至于不能具有可接受的胶凝能力和顶壁厚度。权利要求1.一种用于制造硬胶囊的水性组合物，其特征在于以所述水性组合物的总重量计，所述水性组合物包含在水性溶剂中的15-25重量％的羟丙基甲基纤维素HPMC，所述羟丙基甲基纤维素具有27.0-30.0％(w/w)的甲氧基含量和4.0-7.5％(w/w)的羟基丙氧基含量，并且在20℃作为2重量％的水溶液具有3.5-6.0cPs的粘度。2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述幾丙基曱基纤维素在2(TC作为2重量％的水溶液具有4.0-5.0cPs的粘度。3.根据权利要求1或2所述的組合物，其特征在于以所述水性组合物的总重量计，所述组合物包含17-23重量°/。的羟丙基曱基纤维素。4.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其特征在于所述水性溶剂是水。5.—种根据浸涂方法制造羟丙基曱基纤维素硬胶嚢的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤(a)提供羟丙基曱基纤维素的水性组合物，所述羟丙基曱基纤维素具有27.0-30.0%(w/w)的曱氧基含量和4.0-7.5%(w/w)的羟基丙氧基含量，并且在20。C作为2重量°/。的水溶液具有3.5-6.0cPs的粘度，其中选择所述水性组合物中羟丙基甲基纤维素的浓度，以获得在比所述水性組合物的胶凝温度低10。C-1.(TC的温度进行测量时为1000-3000cPs的所述水性组合物的粘度，(b)预热浸渍插针，以使得当浸入所述水性组合物中时它们处于55-95°C，(c)将预热的浸渍插针浸入所述水性组合物，所述水性组合物维持在比其胶凝温度低10。C-1.0。C的温度，(d)从所述水性组合物中抽出浸渍插针，以获得在所述浸渍插针上的月莫，以及(e)在高于所述水性组合物胶凝温度的温度时干燥所述浸渍插针上的膜，以获得在插针上的模制胶嚢壳。6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于步骤(a)的水性组合物是权利要求1-5中任一项定义的水性组合物。7.根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于所述预热插针的温度是60-90°C。8.根据权利要求5-7中任一项所述的方法，其特征在于步骤(b)中的水性组合物维持在比其胶凝温度低4°C-1.0°C的温度。9.根据权利要求5-8中任一项所述的方法，其特征在于步骤(e)包括下述步骤(el)使插针经受50-90。C的温度和20-90%的相对湿度。10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于所述温度是55-85°C,且所述相对湿度是20-70%,优选为60-85。C和20-60。/。的相对湿度。11.根据权利要求8-10中任一项所述的方法，其特征在于步骤(el)的持续时间是90-480秒。12.根据权利要求8-11中任一项所述的方法，其特征在于所述方法在步骤(el)之后包括下述步骤(e2)使插针经受30-60。C的温度和20-90%的相对湿度。13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于步骤(e2)的持续时间是30-60分钟。14.—种羟丙基曱基纤维素硬胶嚢壳，其特征在于所述胶嚢壳含有羟丙基曱基纤维素，所述羟丙基甲基纤维素具有27.0-30.0%(w/w)的曱氧基含量和4.0-7.5%(w/w)的羟基丙氧基含量，并且在2(TC作为2重量%的水溶液具有3.5-6.0cPs的粘度。15.根据权利要求14所述的胶嚢壳，其特征在于所述胶嚢壳含有占壳重量的70重量％-99重量％的羟基丙氧基曱基纤维素。16.—种胶囊壳，其可通过权利要求5-13中任一项所定义的方法获得。17.—种羟丙基甲基纤维素硬胶嚢，所述羟丙基曱基纤维素硬胶嚢含有如权利要求14-16中任一项所定义的胶嚢壳。全文摘要本发明涉及用于制造羟丙基甲基纤维素硬胶囊的组合物，所述组合物含有羟丙基甲基纤维素成膜材料，所述羟丙基甲基纤维素具有27.0-30.0％(w/w)的甲氧基含量和4.0-7.5％(w/w)的羟基丙氧基含量，并且在20℃作为2重量％溶液具有3.5-6.0cPs的粘度，本发明还涉及浸渍组合物，根据浸涂方法制造羟丙基甲基纤维素硬胶囊的方法，以及硬胶囊壳。文档编号A61J3/07GK101595133SQ200780040028公开日2009年12月2日申请日期2007年10月17日优先权日2006年10月27日发明者何雄伟,多米尼克·N·凯德申请人:辉瑞产品公司