聚合物连接的双膦酸酯(盐)吸入剂配方及其使用方法

专利名称：聚合物连接的双膦酸酯(盐)吸入剂配方及其使用方法
聚合物连接的双膦酸酯(盐)吸入剂配方及其使用方法 相关申请的相互参照
依据35U. S. C. § 119 (e)，本申请要求2007年1月26日提交 的美国临时专利申请第60/897， 553号的提交日的权利；其公开内容 引入本文中作为参考。
背景技术：
双膦酸酯(盐)及它们药学上可接受的盐用于多种不同应用。例如， 双膦酸酯(盐)已用作治疗患有骨质疏松症、变形性骨炎(Paget' s d i s e a s e)和癌症的患者的骨吸收抑制剂。
过去，双膦酸酯(盐)口服和静脉内给药。但是，存在与双膦酸酯(盐) 口服和静脉注射给药相关的缺点。例如，口服给药之后双膦酸酯(盐) 的生物利用度可以极低。另外，双膦酸酯(盐)可以刺激胃肠道。另外， 在典型地防止患者口服给药之后躺下时患者顺从性可以是成问题的。
双膦酸酯(盐)静脉内给药，虽然克服了 口服给药的一些缺点，但 仍不是完全令人满意的。例如，由于双膦酸酯(盐)的快速静脉内给药 可以导致肾脏并发症，双膦酸酯(盐)静脉内给药通常需要长时间。 Lichtenberger等(Dig. Dis. Sci. 45 (9): 1792—1801， 2000)已显示 了阿仑膦酸酯(盐)、帕米膦酸酯(盐)、或利塞膦酸酯(盐)在老鼠模型 中给药导致窦粘膜损伤。
由双膦酸酯(盐)口服和静脉内给药的上述缺点，已提出了双膦酸 酯(盐)的吸入给药。例如参见US 6,743,414。但是，双膦酸酯(盐) 吸入给药可以损伤肺部粘膜组织。
发明概述
本发明提供了将双膦酸酯(盐)活性剂给药需要其的受治疗者的方 法。本发明方面包括，通过肺部途径将双膦酸酯(盐)活性剂给药受治 疗者，其中双膦酸酯(盐)活性剂直接地或者通过介于其间的连接基团键合于非肽的聚合物，使得该双膦酸酯(盐)活性剂是聚合物连接的双 膦酸酯(盐)活性剂。还提供了用于在实施依据本发明实施方式的方法 中使用的组合物。依据本发明实施方式的方法和组合物适用于各种不 同应用，包括但并非限定于骨吸收疾病情形的治疗。


图1显示了在老鼠上肺部内给药阿仑膦酸酯(盐)之后，由血浆钙-时间曲线获得的D。/。的计算方法。
图2显示了在老鼠上肺部内给药PEG-阿仑膦酸酯(盐)(PEG-ALN) 之后钩的血浆浓度。
图3显示了 PEG-阿仑膦酸酯(盐)(PEG-ALN)在老鼠上肺部内给药 之后的药理学活性。
图4显示了 PEG-阿仑膦酸酯(盐)(PEG-ALN)在老鼠上肺部内给药 之后4小时，支气管肺泡灌洗液(BALF)中LDH活性和总蛋白质水平。
图5显示了通过T0F-MASS测量PEG(500)-阿仑膦酸酯 (盐)(PEG(500)-ALN)的分子量。
定义
组合物的方法，下列术语具有如下含义，除非相反地指出。还应当理 解，前后定义的任意部分可以被多种代替物代替，且各个定义旨在包 括在其范围之内的这种代替的部分。
"烷基"表示单价饱和脂肪族烃基，特别地具有至多30个碳原子、 或至多IO个碳原子、至多9个碳原子、至多8个碳原子、或者至多3 个碳原子。烃链可以是直链或支化的。该术语示例基团如曱基、乙基、 正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正辛基、叔辛 基等。术语"烷基"还包括本文中所定义的"环烷基"。
"环烷基"表示环状烃基，其具有3~约30个碳原子、或者3~约 10个碳原子，且具有单个环或者多个缩合环，包括稠合和桥连环体系， 其任选地可以被1 ~ 3个烷基取代。这种环烷基示例地包括单环结构 如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基、l-甲基环丙基、2-甲基环戊基、 2-甲基环辛基等。术语"环烷基"还包括本文中所定义的"杂环烷基"。"杂环烷基"表示稳定的杂环非芳族环和稠合环，含有独立地选自
N、 0和S的一个或多个杂原子。稠合杂环体系可以包括碳环且仅需要
包括一个杂环。这种杂环非芳族环的实例包括、但并非限定于吖丙啶 基、吖丁咬基、哌漆基、和p底咬基。
"杂芳基"表示稳定的杂环芳族环和稠合环，含有独立地选自N、 0和S的一个或多个杂原子。稠合杂环体系可以包括碳环且仅需要包 括一个杂环。这种杂环芳族环的实例包括、但并非限定于吡啶、嘧啶、 和p比漆基。
"芳基"表示通过从芳族母环体系的单个碳原子中除去一个氢原子 获得的单价芳烃基团。典型的芳基包括、但并非限定于，衍生自苯、 乙苯、三曱基苯、甲苯、二甲苯、苯胺、氯苯、硝基苯等的基团。术 语"芳基"还包括本文中所定义的"杂芳基"。
"卤素"表示氟、氯、溴和碘。 一些实施方式中，卣素为氟或氯。 "取代的"表示其中一个或多个氢原子各自独立地被相同或不同取 代基替换的基团。"取代的"基团特别地表示具有1个或多个取代基 的基团，例如1 5个取代基、且特別是1 3个取代基，选自氨基、 取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧 基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、卣素、羟基、酮 基、硝基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、硫代芳基、取代的硫代 芳基、硫代酮基、硫醇、烷基-S(0)-、芳基-s(o)-、烷基-S(0)广和芳 基-S (0)2。
发明详述
本发明提供了将双膦酸酯(盐)活性剂给药需要其的受治疗者的方 法。本发明方面包括，通过肺部途径将双膦酸酯(盐)活性剂给药受治 疗者，其中双膦酸酯(盐)活性剂直接地或者通过介于其间的连接基团
键合于非肽的聚合物，使得该双膦酸酯(盐)活性剂是聚合物连接的双
中使用的组合物。依据本发明实施方式的方法和组合物适用于各种不 同应用，包括但并非限定于骨吸收疾病情形的治疗。
更详细地描述本发明之前，应当理解的是，本发明并非限定于所 述的特定实施方式，当然这些可以变化。也应当理解的是，本文中使用的术语学仅是出于描述特定实施方式的目的，且并非在于限定，因 为本发明的范围仅通过所附权利要求来限定。
提供数值范围时，将理解所述范围上限与下限之间的每个中间值 (下限单位的十分之一，除非上下文清楚地相反指出)以及所述范围之 内的任意其它所述值或中间值，都包含在本发明之内。这些更小范围 的上限和下限独立地包含在更小范围之内且也包含在本发明之内，除 非具体地排除所述范围内的任意限度。所述范围包括这些限度的一个 或二者，排除那些包含的限度的任一个或二者的范围也包含在本发明之内。
除非相反地定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有本发明 所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。虽然在本发明的实施 或试验中也可以使用类似或等价于本文中所述那些的任意方法和材 料，但是现在描述了代表性示例方法。
应当指出，如本文中和所附权利要求中使用的那样，单数形式"一
个(a)"、"一个(an)"、和"这个(the)"包括复数指示物，除非上 下文清楚地相反指出。另外应当指出，可以将权利要求描述为排除任 意任选要素。如此，这种描述旨在作为于权利要求要素的描述相关地 使用诸如"单独地"、"仅仅"等，或者使用"否定"限定的前提基 石出。
如本领域技术人员在阅读本公开内容时能理解的那样，本文中所 述和阐述的各个实施例的每一种具有可以容易地与任意其它几个实
明的范围或精神。任意所述方法可以以所述事件的顺序或者以逻辑上 可能的任意其它顺序来进行。
本说明书中引用的所有文献和专利引入本文中作为参考，好象每 个文献或专利具体地且独立地描述为引入作为参考，且引入本文中作 为参考以公开和描述与所引用文献相关的方法和/或材料。任意文献 的引用是用于提交日之前的公开内容，且不应构成是容许并不给与本 发明由于在先范围而先于该文献的权利。另外，所提供的文献的日期 可以不同于实际出版日期(其可以需要独立地确认)。
进一步描述本发明时，首先更详细地描述本发明方法，随后评论 各种组合物，例如配方和成套材料，且可以用于本发明方法，以及讨方法
技术领域：
本发明方面包括将双膦酸酯(盐)活性剂给药受治疗者的方法。本 发明实施方式包括，将双膦酸酯(盐)活性剂以其中活性剂直接地或是 连接基团键合于刺激-减少的聚合物的形式给药，使得该活性剂可以 认为是聚合物连接的双膦酸酯(盐)活性剂。受治疗者可以是需要其 的，例如用于治疗可通过双膦酸酯(盐)活性剂治疗的疾病或状况(如 下更详细地所述)。本发明方法方面包括将聚合物连接的双膦酸酯(盐) 活性剂给药受治疗者，例如通过肺部途径。
聚合物连接的双膦酸酯(盐)活性剂
方法方面包括将双膦酸酯(盐)活性剂给药受治疗者，其中该活性 剂是如上概述的聚合物连接的双膦酸酯(盐)活性剂。
感兴趣的聚合物连接的双膦酸酯(盐)活性剂是聚合物改性的双膦 酸酯(盐)化合物，其中双膦酸酯(盐)化合物能够抑制骨吸收。双膦酸 酯(盐)化合物也公知是双膦酸酯(盐)或双膦酸。
本发明方法的实施方式中采用的聚合物连接的双膦酸酯(盐)活性 剂可以对骨组织具有高亲合力。 一些实施方式中，该聚合物连接的双 膦酸酯(盐)的活性剂在细胞中代谢为与细胞能量代谢中三磷酸腺苷
(ATP)竟争的化合物。 一些实施方式中，该聚合物连接的双膦酸酯(盐) 活性剂结合farynesyl 二磷酸酯合酶(FPPS)酶并抑制FPPS的酶活性。 FPPS是3-羟基-3-曱基戊二酰-CoA (HMG-CoA)还原酶路径(或者甲羟 戊酸酯路径)中涉及的酶。
采用下面试验部分中采用的测定，可以容易地确定给定的聚合物 连接的双膦酸酯(盐)的活性剂是否适用于依据本发明的使用。 一些实 施方式中，如果采用下面试验部分中描述的原位经肺部吸收试验确定 聚合物连接的双膦酸酯(盐)的活性剂显示期望的活性，那么其将适合 用于本发明方法。
包括刺激减少的聚合物，其直接地或是通过连接基团键合于双膦酸酯 (盐)活性剂。该刺激减少的聚合物是提供约5%或更多、如约10%或更多(包括约25%或更多)的刺激减少的聚合物，采用下面试验部分中描 述的测定法相对于对照测量。 一些实施方式中，共轭双膦酸酯(盐)活 性剂的聚合物组分提供的刺激减少量是约50%或更多，如约75%或更 多，包括约90%或更多。
感兴趣的聚合物连接的双膦酸酯(盐)的活性剂包括如下结构的化 合物
PM-L-BP;
其中，PM是线性或支化的水溶性和非肽的聚合物，其具有至少一 个末端，其中该末端共价键合于L; L是键或连接基；且BP是双膦酸 酯(盐)基团。
物，如聚(亚烷基二醇)，如聚乙二醇(PEG)。其它相关聚合物也适合 用于本发明的实施且术语PEG或聚乙二醇的使用旨在此方面是包含且 非排他的。 一些实施方式中，该聚合物具有2 ~约300个末端。
一些实施方式中，该聚合物是透明、无色、无味、可溶于水、对 热稳定、对许多化学试剂惰性、不会水解或恶化、且是无毒的。 一些 实施方式中，该聚合物是生物相容的，也就是说该聚合物能够与活体 组织或有机体共存，不会导致伤害。 一些实施方式中，该聚合物是不
些实施方式中，该聚合物是包含式Ra-(CH2CH20)m-，其中m为约3 约 4000、或者约3 约2000,且Ra是氢、-0H、 CH3-0-、 CH2CH2-0_、 CH3CH2CH2-0-或CH3-。
该聚合物可以是线性或支化的。 一些实施方式中，支化聚合物具 有中心支化核部分和多个连接于该中心支化核的线性聚合物链。PEG 包括可以通过将环氧乙烷加成到各种多元醇如甘油、季戊四醇和山梨 糖醇上而制得的支化形式。支化PEG可以以通式Rb(-PEG-OH)n表示， 其中Rb表示中心部分如甘油或季戊四醇，和n表示臂数目且为2~ 300。 一些实施方式中，该PM是线性或支化PEG。
适用于本发明的聚合物包括、但并非限定于，聚(亚烷基二醇)， 如聚(乙二醇)(PEG)和聚(丙二醇)(PPG)，乙二醇和丙二醇等的共聚 物，聚(氧乙基化多元醇)，聚(烯属醇)，聚(乙烯基吡咯烷酮)，聚(羟 丙基曱基丙烯酰胺)，聚(oc-羟基酸)，聚(乙烯醇)，聚膦腈，聚噁唑啉，及其共聚物、三元共聚物、衍生物和混合物。每个聚合物链的分
子量的变化范围可以为约100Da ~约100 OOODa,或者约6000Da ~约 80 000Da。 一些实施方式中，该聚合物进一步包括连接于所有末端(除 了键合于"双膦酸酯(盐)基团"的末端)的Ra(如上所定义)。
适宜PEG包括、但并非限定于，PEG(IOO)、 PEG(200)、 PEG(300)、 PEG (400) 、 PEG (500) 、 PEG (600) 、 PEG (1000) 、 PEG (1500) 、 PEG (2000)、 PEG (3000)、 PEG (3350)、 PEG (4000)、 PEG (5000)、 PEG (6000)、 PEG(8000)、和PEG(IOOOO)，及其曱氧基和乙氧基衍生物，和分子尺 寸在上述分子量之内的任意PEG。
一些实施方式中，该聚合物是包含式Re-(CH2CH20)p-的PEG,其中 p为约3 ~约4000、或者约3 ~约2000,且R。是氢、CH3-0-、 CH2CH2-O-、 CH3CH2CH2-0-或CH3-。
该聚合物组分可以采用任意便利工序来合成，或者从商品来源获 得，如所期望的那样。适宜的PEG可从许多供应商商购获得，例如 Sigma-Aldrich Corp. (St. Louis, MO)。
本领域普通技术人员将认识，前述对于实质上水溶性不产生免疫 性的聚合物的列举并非详尽的且仅是例证性的，且能预期到具有上述 品质的所有聚合物材料。
"连接基"是键，用于将双膦酸酯(盐)基团连接于聚合物的官能团 的残基，选自酮连接基(例如二酮连接基)、酯连接基、醚连接基、硫 代醚连接基、酰胺连接基、胺连接基、脲连接基、或氨基甲酸酯连接 基。 一些实施方式中，该连接基包括酮连接基，例如二酮连接基。一 些实施方式中，该连接基是
<formula>formula see original document page 13</formula>O
A ||B -(CH2)5——C——或
其中，键A连接于PM且键B连接于BP。当连接基是用于将双膦酸 酯(盐)基团连接于聚合物的官能团时，其可以是选自酯连接基、醚连 接基、硫代醚连接基、酰胺连接基、胺连接基、脲连接基、和氨基甲 酸酯连接基的水解稳定的连接基。
术语"双膦酸酯(盐)基团"是特征在于两个碳-磷键P-C-P的化合
物。适宜的双膦酸酯(盐)基团包括式(I)的化合物
〇R1 O II I II WO —P——C——P —ow
I I I
OW R2〇W
I (I)，
其中，R'和W独立地选自氢、-OH、卣素、芳基、取代芳基、吡啶 基、呋喃基、吡咯烷基、咪唑基、d-C^烷基、d-(:3。取代烷基、NH2、 丽R3、 NR32、 SH、和SR3，其中W为C-"烷基、C广C,。烷氧基、芳基或 取代芳基，其中R2的每个碳原子可以任选地被氮原子或硫原子代替且 R'总计具有不超过3个氮原子或硫原子；且W选自氬、烷基、取代烷 基、芳基、取代芳基、Na+、和K+;前提是W不为氢、-OH、卣素、 冊2、或SH。
一些实施方式中，该双膦酸酯(盐)基团是式(II)的化合物
<formula>formula see original document page 14</formula>)
其中，R'和R'如上所定义。
<formula>formula see original document page 14</formula>一些实施方式中，R2选自取代的C「C9烷基、未取代的d-C9烷基、 取代的C「C9环烷基、未取代的C,-C9环烷基、取代的C-C9芳基、未 取代的C广C9芳基，其中W的每个碳原子可以任选地被氮原子或硫原 子代替且R2总计具有不超过2个氮原子或硫原子，其中R2具有不超过 8个碳原子。
一些实施方式中，R2是d-C8烷基，其中R'的每个碳原子可以任 选地被氮原子或硫原子代替且R'总计具有不超过1个氮原子或硫原 子，其中d-C8烷基可以任选地被氨基取代。
一些实施方式中，R'是-0H和氟，且R'是C,-C5烷基，其可以任 选地被诸如氨基和/或氟原子的取代基取代。
一些实施方式中，R'是-0H， W是-NH(CH2)q-,其中q为约2 约 6,且每个W为氢。
一些实施方式中，112是-CH2-、 -CH厂CH广NH-、 -(CH2)5-NH-、
-CH2 —CH2N(
-(CH2)2—N(CH3)—、 — (CH2)3—NH—、 \(CH2)5 —、
感兴趣的具体"双膦酸酯(盐)基团"包括、但并非限定于(4-氨基-l-羟基亚丁基)-双膦酸酯(盐)或4-氨基-l-羟基丁烷-1， l-双膦 酸(阿仑膦酸酯(盐))；(二氯亚曱基)-双膦酸酯(盐)(氯膦酸酯 (盐))；(1-羟基亚乙基)-双膦酸酯(盐)(etidronate); [1-羟基 -3-(曱基戊基氨基)亚丙基]双膦酸酯(盐)(ibandronate);[(环戊 基氨基)-亚甲基]双膦酸酯(盐)(incadronate) ; [1-羟基-2-咪唑基 -(1， 2-a)吡咬-3-基亚乙基]双膦酸酯(盐)(minodronate) ; (6-氨基 -1-羟基亚己基)双膦酸酯(盐)(neridronate) ; [3-(二甲基氨基)-羟基-亚丙基]双膦酸酯(盐)(olpadronate) ; (3-氨基_1-羟基亚丙 基)双膦酸酯(盐)(帕米膦酸酯(盐))；[1-羟基-2-(3-吡咬基)-亚乙 基]双膦酸酯(盐)(利塞膦酸酯(盐))；[[4-氯苯基)硫代]-亚曱基]双 膦酸酯(盐)(tiludronate) ; [1-羟基-2-(1H-咪唑-l-基)亚乙基]双 膦酸酯(盐)(zoledronate);[(环戊基氨基)-亚曱基]双膦酸酯(盐)(i歸dronate); [1-羟基-2-咪唑基-(1, 2-a)吡啶-3-基亚乙基] 酸酯(盐)(minodronate); 5-氨基-l-羟基戊烷-1， l-双膦酸；4-氨基 -l-羟基丁烷-1, l-双膦酸；二氟-曱烷双膦酸；及其药学上可接受的
JUL
药学上可接受的盐包括、但并非限定于，碱金属盐(例如钠和钾)、
碱土金属盐(例如钙)、无机酸的盐(例如HC1)、和有机酸的盐(例如和 氨基酸如赖氨酸)。 一种实施方式中，该双膦酸酯(盐)活性剂是钠盐。
本发明的一些实施方式中，该聚合物连接的双膦酸酯(盐)活性剂 是PEG化的双膦酸酯(盐)。
本发明的一些实施方式中，该聚合物连接的双膦酸酯(盐)活性剂 具有如下结构
<formula>formula see original document page 16</formula>
("PEG-阿仑膦酸酯(盐)")。
本发明的一些实施方式中，该聚合物连接的双膦酸酯(盐)活性剂 具有如下结构(IV)，其中PEG和连接基分别是PEG (2000)、 -COCH2CH2CO-。
( "PEG (2000)—阿仑膦酸酯(盐)")。
<formula>formula see original document page 16</formula>
本发明的一些实施方式中，该聚合物连接的双膦酸酯(盐)活性剂 具有如下结构(V)，其中PEG和连接基分别是PEG(500)、 -CH2CH2CO-。 ("PEG (500)-阿仑膦酸酯(盐)")。)<formula>formula see original document page 17</formula>
盐
该聚合物连接的双膦酸酯(盐)活性剂也包括其药学上可接受的 溶剂化物、水合物、前药形式，以及其立体异构体。 本发明的范围包括该聚合物连接的双膦酸酯(盐)活性剂的前药。 这种前药通常是该化合物的功能衍生物，其在体内容易转变为所需的 化合物。由此，本发明的方法中，术语"给药"包括给药具体公开的 化合物或者采用无需具体公开的化合物，但是其在给药需要其的受治 疗者之后在体内转化为规定的化合物。适宜前体衍生物的选择和制备
的常头见工序4苗述于例如Wermuth,"Designing Prodrugs and Bioprecursors，，,Wermuth编著.The Practice of Medicinal Chemistry,第2版，第561-586页(Academic Press 2003)。前药包 括在体内(例如在人体内)水解以产生本文中所述适用于本发明的化 合物的酯。适宜的酯基包括、但并非限定于，衍生自药学上可接受到 的脂肪族羧酸，特别是链烷酸、链烯酸、环烷酸和链烷二酸的那些。 一些实施方式中，每个烷基或链烯基部分具有不超过6个碳原子。示 例性酯包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯、柠檬酸酯、 琥珀酸盐、和乙基琥珀酸酯。
适用于本发明组合物的双膦酸酯(盐)基团包括、但并非限定于US 4，621，077 、 5,183,815、 5，358，941、 5，462，932 、 5,661,174、 5,681,590、 5,994,329、 6,015,801、 6,090,410、 6， 225， 294、 6,414,006、 6,482,411 、和6， 743， 414中公开的那些化合物，将其公 开内容引入本文中作为参考。这些参考文献中提供了这些双膦酸酯 (盐)化合物的合成方法。
可以采用将聚合物组分连接于双膦酸酯(盐)组分的任意便利方 法。将聚合物连接于双膦酸酯(盐)基团的方法包括公开于US 6, 436， 386的那些，将其公开内容引入本文中作为参考。配方和给药
性剂的药物组合。 一些实施方式中，将i聚合物连接的双膦酸酯(盐)
活性剂，例如药学上可接受的盐的形式，配制用于肺部给药到受治疗 者。
示例地，可以将该聚合物连接的双膦酸酯(盐)活性剂与传统药学 上可接受的载体和赋形剂(即媒介物)混合并以适用于肺部给药的形 式来使用。这种适宜形式包括水溶液、悬浮液等。 一些实施方式中，
这种药物组合物含有约0. 1 ~约90w"/。的活性化合物，如约1 ~约 30wt。/。的活性化合物。该药物组合物可以含有常规载体和赋形剂，如 玉米淀粉或凝胶、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、氯化钠、和褐藻酸。 药学上可接受的赋形剂包括，例如，任意适宜的媒介物、辅剂、载体 或稀释剂，且公众可容易地获得。本发明的药物组合物可以进一步含 有本领域众所周知的其它活性剂。
液体组合物可以作为该化合物或药学上可接受的盐在适宜液体载 体(例如乙醇、甘油、山梨糖醇、非水溶剂如聚乙二醇、油、或水)中 的悬浮液或溶液形式存在，同时具有悬浮剂、防腐剂、表面活性剂、 润湿剂、香味剂或着色剂。替换地，液体配方可以由可复水的粉末来 制备。
本领域技术人员将理解，将本发明配方给药到受治疗者的各种适 宜方法是可获得的，且，虽然一种以上的途径可以用于给药特定配方， 但是特定途径可以相对于其它途径提供更加直接的和更加有效的反 应。期望时，可以采用药学上可接受的赋形剂。赋形剂选择部分地由 特定化合物、以及由用于给药该组合物的特定方法来确定。由此，存 在多种本发明药物组合物的适宜配方。如下方法和赋形剂 <义是示例性 的且绝非是限定性的。
本发明配方可以制成借助于吸入进行给药的气溶胶配方。可以将 这些气溶胶配方(即吸入配方)置于加压可接受的推进剂(如二氯二氟 甲烷、丙烷、氮气等)内。它们也可以配制成用于非加压制剂的药物， 诸如用于喷雾器或雾化器。
本文中使用的术语"单位剂量形式"，表示适合作为用于人和动物受治疗者的单位剂量的物理上截然不同的单位，每个单位含有预定 量的本发明化合物，计算量有效地与药学上可接受的稀释剂、载体或 媒介物一起产生期望的效果。本发明的新单位剂量形式的规格取决于 采用的特定化合物和要实现的效果，以及与宿主中每种化合物相关的 药效学。
本领域技术人员将容易地理解，剂量水平可以随特定化合物、输 送媒介物的特性等而变化。本领域技术人员可容易地通过各种方式确 定给定化合物的适宜剂量。
本发明内容之中，给药到动物、特别是人的剂量应当足以在合理 的时间范围内在动物中实现预防疾病的或治疗疾病的响应。本领域技 术人员将认识到，剂量将取决于各种因素，包括采用的特定化合物的 强度、动物的状况、和动物的体重，以及疾病严重性和疾病阶段。剂 量大小也将通过可能伴随特定化合物给药的任意不利副反应的存在、 特性、和程度来确定。适宜剂量和给药方案可以通过与公知用于降低 由于骨吸收导致的骨损失的骨吸收抑制剂的对比来确定。
任选地，药物组合物可以含有其它药学上可接受的组分，如緩沖 剂、表面活性剂、粘度改性剂、防腐剂等。这些组分的每一种是本领
域中众所周知的。例如参见US 5, 985， 310,将其公开内容引入本文中 作为参考。适合用于本发明配方的其它组分可以在Remington' s
Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia
Pa.，第17版(1 985)中找到。
一些实施方式中，本发明配方可以通过肺部途径给药到宿主。一 些实施方式中，肺部给药途径是采用直接到呼吸道，或者直接到呼吸 气道、气管、支气管、细支气管、肺、肺泡管、肺泡嚢和/或肺胞的 吸入剂量形式。该配方可以通过任意便利方法来给药，诸如但并非限 定于吸入器、计量配药、喷雾器、雾化器、呼吸活化或粉末。本发 明方法也包括采用点滴器、滴管或kanule将配方直接给药到宿主的 鼻腔或口腔。
一些实施方式中，该配方是粉末形式。以粉末使用的试剂的粒径 范围为约1 ~约10jum,如约2 约8jum。对于药物目的，粉末的粒 径可以不大于约100Mm直径。 一些实施方式中，细分散固体粉末的 粒径为约25 jjm或更^f氐，如直径为约10 n m或更小。用于吸入治疗的粉末的粒径范围可以为约2 ~约10|um。
药物浓度取决于期望的剂量，且一些实施方式中范围为约0. 01 ~ 5wt%。吸入形式的剂量可以包括50~ 100mg/日，且吸入组合物的给药 可以是一日一次或者一周一次。但是，精确治疗剂量将取决于受治疗 者的年龄、大小、性别和状态，紊乱特性和严重性，以及其它这种因 素。普通技术医师或临床医师可以容易地确定和规定特定患者所需的 药物有效量。
一些实施方式中，配方是粉末化气溶胶配方，其包含悬浮或分散 在推进剂或推进剂和溶剂中的活性剂。推进剂通常包括液化氯氟烃 (CFC)的混合物，选择其以提供期望的配方蒸气压和稳定性。推进剂 11、 12和114是用于吸入给药的气溶胶配方中最常用的推进剂。其它 常用的推进剂包括推进剂113、 142b、 152a、 124、和二甲基醚，其可 从DuPont FluroChemicals (Wilmington, DE)商购获得。化合物 1， 1， 1, 2-四氟乙烷也是用于药用气溶胶配方的常用推进剂。该推进剂 占全部口及入组合物的40 ~ 9 0wt%。
该吸入组合物还可以含有分散剂和溶剂，如二氯甲烷、乙醇或磷 酸盐緩沖溶液(PBS)。表面活性剂也已用作分散剂。这种试剂包括山 梨聚糖三油酸酯、油醇、油酸、卵磷脂或衍生自天然来源的油，如玉 米油、橄榄油、棉籽油和葵花籽油，适用于保持悬浮颗粒免于聚积。 表面活性剂的存在量通常不超过总配方的5wt%。它们可以以1: 100 ~ 10: 1的表面活性剂/双膦酸酯(盐)活性剂重量比存在，但是表面活性 剂可以在配方中药物浓度极低的情形下超过该重量比。
本发明的吸入配方可以以任意便利吸入设备来释放，其中该设备 可以包括喷雾器或雾化器。
本发明的方法和组合物中，该药物组合物可以以与适宜药物稀释 剂、赋形剂或载体的混合形式给药。另外，期望时或必要时，也可以 将适宜赋形剂、润滑剂、崩解剂和着色剂结合到活性成分和惰性载体 材料的混合物中。适宜赋形剂可以包括淀粉，凝胶，天然糖类如葡萄 糖、无水乳糖、自由流动乳糖、(3-乳糖、和玉米甜味剂，天然和合 成胶如阿拉伯树胶、黄芪胶或藻酸钠，羧甲基纤维素，聚乙二醇，蜡， 杂交cross carmallose钠，石更脂酸钠，硬脂酸4美，苯曱酸钠，乙酸 钠，氯化钠等。一些实施方式中，该药物组合物是包含聚合物连接的双膦酸酯(盐) 活性剂、或其药学上可接受的盐的粉末配方。
一些实施方式中，该药 物组合物进一步包含一种或多种赋形剂，如增塑剂、润滑剂、粘合剂、 崩解剂、稳定剂、或掩蔽剂。
一些实施方式中，该粉末配方颗粒的表 面涂布有适宜涂布剂。适宜涂布剂包括、但并非限定于，肠溶性聚合
物如sureteric、纤维素乙酸酯邻苯二曱酸酯、曱基丙烯酸共聚物、 羟丙基曱基纤维素邻苯二曱酸酯、aquacoat ECD 30、虫胶和玉米蛋 白。 一些实施方式中，该药物组合物进一步包含润滑剂，如肉豆蔻酸 异丙酯、轻质矿物油或者在化合物颗粒之间提供滑动以及用于吸入设 备的阀I' :i组件部分的润滑的其它物质。
一些实施方式中，该药物组合物是包含双膦酸酯(盐)活性剂、或 其药学上可接受的盐的溶液或悬浮液配方。 一些实施方式中，该溶液 或悬浮液配方包含溶解或悬浮于水中的试剂。 一些实施方式中，该溶 液或悬浮液进一步包含一种或多种助溶剂，如乙醇、丙二醇、或聚乙 二醇。 一些实施方式中，该溶液或悬浮液进一步包含一种或多种防腐 剂、增溶剂、緩冲剂、等渗压剂、表面活性剂、吸收促进剂、或增粘 剂。 一些实施方式中，该药物组合物是悬浮液配方时，且进一步包含 悬浮剂。
实用性
本发明方法可以用于多种应用，其中一些应用中，该方法是调节 至少一种细胞功能的方法，如抑制骨再吸收。本发明方法可用于治疗、 减少其可能性、或防止骨吸收、骨质损失、骨质疏松症、骨质减少、 尿石病、血钙过多、变形性骨炎(或畸形性骨炎)、骨转移、多发性骨 髓瘤、瘤骨损伤、和导致或提高骨碎裂风险的其它状况。本发明的一 些实施方式中，本发明方法也适用于降低非脊推断裂的可能性或风 险。 一些实施方式中，需要该聚合物连接的双膦酸酯(盐)活性剂的受 治疗者是骨肉瘤的或绝经后的、或者二者。 一些实施方式中，该受治 疗者是骨肉瘤的或绝经后的、或二者的妇女。 一些实施方式中，该受 治疗者是成骨不全的青少年。
这方面，本发明方法和组合物可用于双膦酸酯(盐)的已知应用， 诸如在治疗能够采用双膦酸酯(盐)治疗的疾病或紊乱中。本发明组合物的应用特别适用于例如包括但并非限定于骨质疏松症、骨质减少、 尿石病、血钩过多、变形性骨炎(或畸形性骨炎)、骨转移、多发性骨 髓瘤、瘤骨损伤、和导致或提高骨碎裂风险的其它状况的疾病和紊乱 的治疗。这些能力中，本发明组合物的应用将导致降低的不需要的毒 性，同时保持期望的双膦酸酯(盐)活性。
如此，本发明方法和组合物可用于治疗应用，其中需要双膦酸酯 (盐)给药。示例性治疗应用是骨疾病状况的治疗，例如骨质疏松症， 和特征为骨吸收以及骨质损失的相关状况。
治疗的含义是，实现至少改善与折磨宿主的状况相关的症状，其
中改善在宽泛含义上用于表示至少降低与进行治疗的状况相关的参 数如症状的幅度。如此，治疗也包括其中彻底抑制病理状况、或者至 少与其相关的症状的情形，例如防止发生，或者停止(例如终止)，使 得宿主不再遭受该状况，或者至少以该状况为特征的症状。
依据本发明方法可治疗多种宿主。通常该宿主是"哺乳动物"或 "哺乳动物"，其中这些术语宽泛地用于描述在哺乳动物类别之内的 有机体，包括食肉动物(例如狗和猫)、啮齿类(例如老鼠、豚鼠、和 老鼠)、和灵长类(例如人、黑猩猩、和猴子)。
一些实施方式中，该 宿主是人。
一些实施方式中，该宿主是妇女。
本发明方法可用于骨疾病状况(包括骨质疏松症)的治疗，以及其 它应用。这种应用中，将有效量的聚合物连接的双膦酸酯(盐)活性剂 给药到需要其的受治疗者。如上所定义，宽泛地使用治疗，例如包括 至少改善一种或多种疾病症状，以及其完全终止，以及疾病状况的反 向和/或彻底消除，例如治愈。
本发明内容中，给药到动物、特别是人的剂量应当足以在合理的 时间范围内在动物中实现预防或治疗响应。本领域技术人员将认识 到，剂量将取决于各种因素，包括采用的特定化合物的强度、动物的 状况、和动物的体重，以及疾病严重性和疾病阶，度。剂量大小也将通 过可能伴随特定化合物给药的任意不利副反应的存在、特性、和程度 来确定。适宜剂量和给药方案可以通过与公知用于降低由于骨吸收导 致的骨损失的骨吸收抑制剂(特别是未改性的双膦酸酯(盐))的对比 来确定。适宜剂量是导致骨吸收的抑制、不存在显著副作用的用量。 在适当剂量下和采用一些化合物的适宜给药下，本发明提供了宽范围的细胞内效果，例如从部分抑制到骨吸收的基本上彻底抑制。
在实施本发明方法之前，可以采用任意便利方案，诊断个体是需 要本发明方法，且通常公知是需要本发明方法，例如他们遭受目标疾 病状况或已确定存在遭受目标疾病状况的风险。
5,183,815、 5,358,941、 5,462,932、 5,661,174、 5,681,590、
5,994,329、 6,015,801、 6， 090,410、 6,225,294、 6,414,006、 6,482,411 、和6， 743, 414中公开的那些，将其公开内容引入本文中 作为参考。
成套材:杆和系统
还提供了用于实施如上所述的本发明方法的成套材料。例如，用 于实施本发明方法的成套材料和系统包括含有聚合物连接的双膦酸 酯(盐)活性剂的药物配方。如此， 一些实施方式中，该成套材料可以 包括药物组合物，其以一个或多个单位剂量存在，其中该组合物包含 聚合物连接的双膦酸酯(盐)活性剂。
除了上述组分之外，本发明成套材料可以进一步包括用于实施本 发明的说明。这些说明可以以多种形式存在于本发明成套材料中，其 一种或多种可以存在于成套材料中。其中可以存在这些说明的一种形 式是，作为在适宜介质或衬底上的印刷信息，例如一张或多张其上印 刷有信息的纸，在该成套材料的包装中、在包装插入物中等。仍另一 形式是计算机可读的介质，例如磁盘、CD等，其上已记录了信息。可 以存在的仍另 一形式是网站地址，其可以通过互联网用于访问远离位 置处的信息。任意便利工具可以存在于该成套材料中。
本文中采用的术语"系统"表示，包括用于实施本发明的含有聚 合物连接的双膦酸酯(盐)活性剂的组合物的材料集合。
如下实施例进 一 步阐述了本发明，且不应以任意形式构成为限定 其范围。
实验
实验材料阿仑膦酸酉旨(盐)(Toronto Research Chemicals Inc.)由Teikoku Pharma USA， Inc.l是供。甲氧基聚乙二醇N-琥珀酰亚胺基琥珀酸酯 (SUNBRIGHT ME-020CS ，氨基基团反应性活化PEG (2000))购自NOF CORPORATION曱氧基聚乙二醇N-琥珀酰亚胺基琥珀酸酯 (Methy卜PE08-NHS Ester ,氨基基团反应性活化PEG (500))购自 PIERCE。 动物
Wistar雄性老鼠购自Shizuoka Agricultural Cooperative Association for Laboratory Animals。 依据the Animal Ethics Commi t tee建立的准则在Kyoto Pharmaceutical Uni vers i ty进4亍戶斤 有动物实验。
实验方法 剂量给药方案
通过使用pH为7. 4的等渗压磷酸盐緩冲溶液(PBS)，制备38. 5 |amol/ml (12.5 mg /ml)的阿仑膦酸酯(盐)用于经肺部给药。通过使 用pH为7. 4的等渗压磷酸盐緩沖溶液(PBS),制备38. 5 nm。l/ml (12. 5 mg阿仑膦酸酯(盐)/ml)的PEG (2000)-阿仑膦酸酯(盐)用于经肺部给 药。
经肺部给药
在基于Enna & Schanker (Am. J. Physiol. 222 (2): 409-414, 1972; Am. J. Physiol. 223 (5): 1227-1231， 1972)公开的方法的如下方法 中进行经肺部吸收试验。该试验中使用重250 ~ 300g的Wistar雄性 老鼠。在戊巴比妥麻醉下，将老鼠的颈中心切开以暴露支气管。将 2. Scm长聚乙烯管(内径1. 5mm、外径2. 3cm)从曱状软骨插入第四和第 五支气管软骨环之间达0. 6cm深，且随后将敞开皮肤缝合。将100jal 微量注射器(Microliter, no.710， Hami 1 ton Co)填充100^1剂量溶 液。将老鼠置于8(TC下。使微量注射器的针尖通过上述聚乙烯管在1 ~ 2mm下向上插入支气管内并给药该溶液，其中老鼠呼吸为1 ~ 2秒钟。 通过分布途径将15,4 |amol /kg (5 mg阿仑膦酸酯(盐)/kg)阿仑膦酸酯(盐)、PEG (2000)-阿仑膦酸酯(盐)、和PEG (500)-阿仑膦酸 酯(盐)分别给药老鼠。给药45秒钟之后，将老鼠置于1(TC下，并以 依赖于时间的方式从颈静脉中取出250fil血样。将血样离心分离 (1 3000rpm， 10min)以获得血浆部分并将其正好在分析之前储存在-30 。C下。
血浆Ca冲浓度测量
通过采用基于orthocresolphthalein complexone (OCPC)方法的 Calcium E-Test Wako (Wako Pure Chemicals)测量所获血浆中Ca2+ 浓度。另外由血浆中Ca'+浓度计算0%(低血钙效应之上的区域(％) -时 间曲线)(参见图1),以及给药之后随药理学效果指数的时间曲线。结 果示于图2和3。
肺部内炎症的评^f介
依据经肺部吸收实验方法，通过肺部途径将剂量溶液给药到老鼠。 给药之后第4小时，在戊巴比妥麻醉下，使老鼠通过动脉和抽血并将 生理盐水倒入肺以冲洗它们。将老鼠的颈中心切开以暴露支气管。将 聚乙烯管插入之气管内，并利用PBS 16ml (4ml x 4)收集支气管肺泡灌 洗液(BALF)。将收集的支气管肺泡灌洗液(BALF)在4°C、 200 xg下进 行离心7分钟。上清液用于测量LDH活性和总蛋白浓度。
LDH活性的测量
采用LDH-Cytotoxic Test (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Osaka, Japan)分析LDH活性。LDH是所有细胞类型中存在的稳 定的酶。当细胞的质膜损坏时，LDH快速地从细胞中释放出来。测量 血清中LDH活性水平是细胞毒性研究中最常用的标记。检测的高水平 LDH活性表明高度刺激，同时检测的低水平LDH活性表明低度刺激。 结果示于图4。
总蛋白浓度的测量 以Bardford测量总蛋白浓度。换句话说，采用使用Coomassie Brilliant Blue的显色反应，同时牛血清清蛋白(BSA)作为对照材料。结果示于图4。
PEG(2000)-阿仑膦酸酯(盐)的组成方法
将500mg阿仑膦酸酯(盐)溶解于30ml超纯水中，并采用0. 2N NaOH 将pH调节到7. 0。加入180mg氨基反应性活化PEG (2000),且采用0. 2N NaOH将pH调节到9. 0。将混合物在室温下搅拌2小时。使阿仑膦酸 酯和氨基反应性活化PEG (2000)反应之后，进行渗析24小时并除去未 反应的阿仑膦酸酯。将PEG(2000)-阿仑膦酸酯溶液冻千以获得4分末化 PEG (2000)-阿仑膦酸酯。将部分粉末化PEG (2000)-阿仑膦酸酯溶解于 超纯水中。通过分析衍生自阿仑膦酸酯的膦酸和氨基，证实了 PEG (2000)与阿仑膦酸酯中的氨基结合。
PEG (500)-阿仑膦酸酯(盐)的组成方法
将500mg阿仑膦酸酯(盐)溶解于30ml超纯水中，并采用0. 2N NaOH 将pH调节到7. 0。加入50mg氨基反应性活化PEG (500),且采用0. 2N NaOH将pH调节到9. 0。将混合物在室温下搅拌2小时。使阿仑膦酸 酯和氨基反应性活化PEG(500)反应之后，将其冻千以获得粗粉末。将 乙醇加到粗粉末中并析出未反应的阿仑膦酸酯。使其在1500 x g下进 行离心20分钟之后，收集上清液。通过蒸发器将其浓缩，并通过加 入超纯水将其冻干并获得粉末化PEG(50Q)-阿仑膦酸酯。将部分粉末 化PEG(500)-阿仑膦酸酯溶解于超纯水中。通过分析衍生自阿仑膦酸 酯的膦酸和氨基，证实了 PEG(500)与阿仑膦酸酯中的氨基结合。通过 TOF-MASS测量PEG (500)-阿仑膦酸酯的分子量。参见图5。
磷酸的分析
以P. S. Chen, Jr. ， T. Y. Toribara，和H. Warner. Anal. Chem.,
28， 1756 (1956)中描述的方法，采用阿仑膦酸酯作为对照材料，观 察使用钼酸铵的显色反应。
氨基的分析
以A. F. Habeeb. Anal. Biochem. , 14, 328—36 (1966)中所述的 方法，采用阿仑膦酸酯作为对照材料，观察使用三硝基苯磺酸(TNBS)的显色反应。
虽然出于理解清楚的目的，通过例证和实施例的方式更详细地描 述了前述发明，但是考虑到本发明的教导，对于本领域技术人员而言 容易显而易见的是，可以对其中进行一些改变和改进，并不背离所附 权利要求的精神或范围。
由此，前述仅仅阐述了本发明的原则。将理解的是，本领域技术 人员将能够设计各种排列，其虽然并未在本文中清楚地描述或显示， 但是使本发明原则具体化且包含在其精神和范围之内。另外，本文中 引用的所有实施例和条件语言原则上旨在帮助阅读者理解本发明的 原则和发明者贡献的促进本领域的观念，且将构成为并非限定于这些 具体引用的实施例和条件。另外，本文中描述本发明原则、方面、和 实施方式以及其具体实施例的所有论述，旨在包括其结构和功能等价 物。另外，旨在该等价物包括目前已知的等价物和将来开放的等价物 二者，即开发执行相同功能的任意成员，无论其结构如何。由此，本 发明的范围并非旨在限定于本文中所示和所述的示例性实施方式。而 是，本发明的范围和精神由所附权利要求来体现。
权利要求
1、一种将双膦酸酯活性剂给药需要其的受治疗者的方法，所述方法包括通过肺部途径将有效量的聚合物连接的双膦酸酯活性剂给药所述受治疗者。
2、 权利要求1的方法，其中所述聚合物连接的双膦酸酯活性剂包 含如下结构PM-L-BP;其中P M是线性或支化的水溶性和非肽的聚合物，其具有至少 一 个 末端，其中该末端共价键合于L; L是连接基；且BP是双膦酸酯基团。
3、 权利要求2的方法，其中所述双膦酸酯基团是式(I)的化合物<formula>formula see original document page 2</formula>或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、和前药形式，及其 立体异构体；其中，R'和W独立地选自氬、-0H、卣素、芳基、取代芳基、p比 啶基、呋喃基、吡咯烷基、咪唑基、C「仏。烷基、d-G。取代烷基、NH2、 NHR3、 NR32、 SH、和SR3,其中R3为C「C3。烷基、C「C,。烷氧基、芳基或 取代芳基，且W选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、Na+、 和K+;前提是R'不为氢、-OH、卤素、NH2、或SH。
4、 权利要求1的方法，其中所述聚合物连接的双膦酸酯活性剂是 聚合物连接的阿仑膦酸酯活性剂。
5、 权利要求1的方法，其中所述聚合物连接的双膦酸酯活性剂是 聚合物连接的帕米膦酸酯活性剂。
6、 权利要求2的方法，其中PM是选自聚(亚烷基二醇)、聚(氧乙 基化多元醇)、聚(烯醇)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(羟丙基曱基丙烯 酰胺)、聚(a-羟基酸)、聚(乙烯醇)、聚膦腈、聚噁唑啉、及其共聚 物、三元共聚物、衍生物和混合物的聚合物。
7、 权利要求6的方法，其中PM是聚(亚烷基二醇)。
8、 权利要求6的方法，其中PM是聚(乙二醇)。
9、 权利要求8的方法，其中PM是PEG (2000)。
10、 权利要求8的方法，其中PM是PEG(500)。
11、 权利要求2的方法，其中L是键，用于将双膦酸酯基团连接 于聚合物的官能团的残基，或者包含选自酯连接基、醚连接基、硫代 醚连接基、酰胺连接基、胺连接基、脲连接基、或氨基曱酸酯连接基 的一种或多种水解稳定的连接基的C,-C4烷基。
12、 权利要求ll的方法，其中L是<image>image see original document page 3</image>其中，键A连接于PM且键B连接于BP,
13、权利要求ll的方法，其中L是<image>image see original document page 3</image>其中，键A连接于PM且键B连接于BP。
14、 权利要求l的方法，其中所述肺部途径包括吸入。
15、 权利要求l的方法，其中所述方法是治疗所述受治疗者骨吸 j)欠疾病的。
16、 权利要求15的方法，其中所述受治疗者已被诊断为患有所述 骨吸收疾病。
17、 权利要求15的方法，其中所述受治疗者已被诊断为处于患有 所述骨吸收疾病的风险中。
18、 权利要求17的方法，其中所述骨吸收疾病是骨质疏松症、骨 质减少、尿结石病、高钙血症、变形性骨炎、骨转移、多发性骨髓瘤、 或瘤骨损伤。
19、 一种药物组合物，其包含聚合物连接的双膦酸酯活性剂和药 学上可接受的赋形剂，其中所述药物组合物是气雾剂。
20、 权利要求19的药物组合物，其中所述聚合物连接的双膦酸酯 活性剂包含如下结构PM—L-BP;其中PM是线性或支化的水溶性和非肽的聚合物，其具有至少 一个 末端，其中该末端共价键合于L; L是连接基；且BP是双膦酸酯基团。
21、 权利要求20的药物组合物，其中所述双膦酸酯基团是式(I) 的化合物<formula>formula see original document page 4</formula>或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、和前药形式，及其立体异构体；其中，R'和W独立地选自氢、-0H、卣素、芳基、取代芳基、吡 啶基、呋喃基、吡咯烷基、咪唑基、C广&。烷基、C广C3。取代烷基、NH2、 NHR3、 NR32、 SH、和SR3,其中R3为C广"烷基、C广d。烷氧基、芳基或 取代芳基，且W选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、Na+、 和K+;前提是W不为氢、-0H、卤素、NH2、或SH。
22、 权利要求19的药物组合物，其中所述聚合物连接的双膦酸酯 活性剂是聚合物连接的阿仑膦酸酯活性剂。
23、 权利要求19的药物组合物，其中所述聚合物连接的双膦酸酯 活性剂是聚合物连接的帕米膦酸酯活性剂。
24、 权利要求19的药物组合物，其中PM是选自聚(亚烷基二醇)、 聚(氧乙基化多元醇)、聚(烯醇)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(羟丙基 甲基丙烯酰胺)、聚(a-羟基酸)、聚(乙烯醇)、聚膦腈、聚噁唑啉、 及其共聚物、三元共聚物、衍生物和混合物的聚合物。
25、 权利要求24的药物组合物，其中PM是聚(亚烷基二醇)。
26、 权利要求25的药物组合物，其中PM是聚(乙二醇)。
27、 权利要求26的药物组合物，其中PM是PEG (2000)。
28、 权利要求26的药物组合物，其中PM是PEG(500)。
29、 权利要求19的药物组合物，其中L是键，用于将双膦酸酯基 团连接于聚合物的官能团的残基，或者包含选自酯连接基、醚连接基、 硫代醚连接基、酰胺连接基、胺连接基、脲连接基、或氨基甲酸酯连 接基的一种或多种水解稳定的连接基的C广C4烷基。
30、 权利要求29的药物组合物，其中L是<formula>formula see original document page 4</formula><formula>formula see original document page 5</formula>其中，键A连接于PM且键B连接于BP。
31、权利要求29的药物组合物，其中L是<formula>formula see original document page 5</formula>其中，键A连接于PM且键B连接于BP。
32、 权利要求19的药物组合物，其中所述气雾剂是液体气雾剂。
33、 权利要求19的药物组合物，其中所述气雾剂是固体气雾剂。
34、 权利要求33的药物组合物，其中所述固体气雾剂包含干粉末。
35、 权利要求34的药物组合物，其中所述粉末包含粒径范围为约 1~约100jum的颗粒。
36、 一种药物组合物，其包含聚合物连接的双膦酸酯活性剂和药 学上可接受的赋形剂，其中所述聚合物连接的双膦酸酯活'性剂包含如 下结构PM-L-BP;其中PM是包含式IT-(CH2CH20)p-W PEG，其中p为约3~约4000， 且IT为氢、CH3-0-、 CH2CH2-0-、 CH3CH2CH2-0-或CH3_; L为连^妻基；且 BP是双膦酸酯基团。
37、 权利要求36的药物组合物，其中，所述双膦酸酯基团是式(I) 的化合物<formula>formula see original document page 5</formula>或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、和前药形式，及其立体异构体；其中，R'和W独立地选自氢、-0H、卣素、芳基、取代芳基、吡 咬基、呋喃基、吡咯烷基、咪唑基、C广C3。烷基、C「Q取代烷基、匪2、腿3、 NR32、 SH、和SR3,其中W为C广C3。烷基、C广d。烷氧基、芳基或 取代芳基，且W选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、Na+、 和K+;前提是R'不为氢、-OH、卤素、NH2、或SH。
38、 权利要求37的药物组合物，其中L是键，用于将双膦酸酯基 团连接于聚合物的官能团的残基，或者包含选自酯连接基、醚连接基、 硫代醚连接基、酰胺连接基、胺连接基、脲连接基、或氨基曱酸酯连 接基的一种或多种水解稳定的连接基的C「C4烷基。
39、 权利要求38的药物组合物，其中L <formula>formula see original document page 6</formula>其中，键A连接于P且键B连接于BP。
40、权利要求38的药物组合物，其中L是<formula>formula see original document page 6</formula>其中，键A连接于P且键B连接于BP。
41、 权利要求36的药物组合物，其中所述药物组合物是气雾剂。
42、 权利要求41的药物组合物，其中所述气雾剂是液体气雾剂。
43、 权利要求41的药物组合物，其中所述气雾剂是固体气雾剂。
44、 权利要求43的药物组合物，其中所述固体气雾剂包含干粉末。
45、 权利要求44的药物组合物，其中所述粉末包含粒径范围为约 1 ~约100 ju m的颗粒。
46、 一种用于治疗患有骨吸收疾病的受治疗者的成套材料，所迷 成套材料包含可吸入形式的聚合物连接的双膦酸酯活性剂。
47、 权利要求46的成套材料，其中所述成套材料进一步包含喷雾 器、雾化器或吸入器。
全文摘要
本发明提供了将双膦酸酯活性剂给药需要其的受治疗者的方法。本发明一方面包括通过肺部途径将双膦酸酯活性剂给药受治疗者，其中双膦酸酯活性剂直接地或者通过介于其间的连接基团键合于非肽的聚合物，使得该双膦酸酯活性剂是聚合物连接的双膦酸酯活性剂。还提供了用于在实施依据本发明实施方式的方法中使用的组合物。依据本发明实施方式的方法和组合物适用于各种不同应用，包括但并非限定于骨吸收疾病情形的治疗。
文档编号A61K31/67GK101588806SQ200780050454
公开日2009年11月25日 申请日期2007年12月27日 优先权日2007年1月26日
发明者中谷真里亚, 山本昌, 胜见英正 申请人:帝国制药美国公司