专利名称：一种治疗急慢性鼻窦炎的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种由化痰剂盐酸氨溴索与抗生素组成的药物组合物，通过冲洗方法用于 急、慢性鼻窦炎的治疗。
背景技术：
鼻窦炎是鼻科中的常见病、多发病，也是疑难病。所谓鼻窦是鼻腔周围面颅骨的含气 空腔；左右共有4对称额窦、上颌窦、筛窦、和蝶窦。因其解剖特点各窦可单独发病，也 可形成多鼻窦炎或全鼻窦炎。本病是指鼻窦粘膜的非特异性炎症，一般分为急性和慢性两类, 究其原因很多，较复杂。急性鼻窦炎多由急性鼻炎导致，以鼻塞、多脓涕、头痛为主要特征； 慢性鼻窦炎常因急性鼻窦炎未能彻底治愈或反复发作而形成，以多脓涕为主要表现，可伴有 轻重不一的鼻塞、头痛及嗅觉障碍。近年来，随着工业化大生产的进步，大气污染日益加重， 且人们经济基础不断雄厚，空调等现代化家具的普及，导致空气不流通，使得此病的发病率 日益增高，严重影响着人们的日常生活与工作。
在临床中，鼻窦炎的症状多表现为1、鼻腔分泌物增多此为鼻窦炎常见症状，可为 单侧性或两侧性。鼻腔分泌液向鼻前孔流出，或向后流入鼻咽部，患者常诉为"痰多"。分 泌物属粘液脓性或纯脓性，有时患者自觉有恶臭。2、鼻阻塞 一侧或两侧均觉阻塞，晨起 较甚。阻塞轻重视鼻腔分泌物多寡、鼻窦炎范围及气候之改变而定。鼻阻塞发生后嗅觉亦不 灵敏。患急性鼻窦炎者，鼻阻塞尤甚。3、头痛及局部疼痛头痛亦为鼻窦炎常见症状，其 发生原因为窦内粘膜肿厚及分泌物潴留压迫神经所致。
本病所具有的特点不单单是上述的常见症状，更重要的是它的难治性、复发性及相关的 并发症。
由于人的鼻窦的窦口小，鼻窦粘膜与鼻腔相连，各窦口相邻，这些都不利于炎性物质的 引流，使得各鼻窦之间相互感染而反复发病。基于慢性鼻窦炎的存在，鼻窦粘膜长期处于炎 性刺激中，可出现组织瘀血、水肿、增厚、血管增生、淋巴细胞和浆细胞浸润、上皮纤毛脱 落等一系列难以逆转的病理改变现象，增加了本病的难治性及复发性。
更甚者，由于鼻腔和鼻窦位于颅脑下面，居于咽喉与口腔上方，坐落于两眼哐之间，它 们之间相互为邻，关系密切。鼻腔和鼻窦病变常向附近组织蔓延，因而会引起各种各样的并 发症。若延及颅脑，严重的可造成死亡，对咽喉与眼眶的渗透，也会引起各种病变，尤其对儿童来说，并发症将会影响身体和智力的发育。
目前临床上对鼻窦炎的治疗多采用静脉给药或口服抗生素类药物与滴鼻剂等外用药相 结合的治疗方法。静脉或口服途径给予抗生素，存在的问题是全身血药浓度较高而鼻窦感染 部位的血药浓度较低， 一方面影响局部抗菌治疗,另一方面易导致细菌耐药和全身不良反应。 滴鼻剂给药后药物更多地作用于整个鼻腔粘膜，而较少到达鼻窦感染部位，因此对鼻窦炎的 治疗效果有限，如专利号200510113092.5公开了一种治疗鼻炎鼻窦炎的滴鼻液，它是以氯 霉素注射液、地塞米松磷酸钠注射液、马来酸氯苯那敏注射液、利巴韦林注射液、甲硝唑注 射液、盐酸利多卡困注射液为原料，按比例配制成滴鼻液，此产品杀菌消炎力度较强，但针 对鼻腔脓性分泌物，其溶解和消散作用不佳，进而影响对局部细菌感染的根治，从而为鼻窦 炎的复发留下诱因。
采用鼻腔冲洗液进行鼻腔清洗介入疗法，可使鼻腔和鼻窦的引流通畅，反复清洗可促使 炎性物质彻底排泄，给鼻腔、鼻窦创造一个清洁的环境，使得鼻粘膜组织恢复正常，从而有 利于鼻窦炎的彻底治愈。但目前临床上使用的鼻腔冲洗液配方大多不甚合理，使得脓性分泌 物和炎性物质多残留在鼻腔内。如临床上常用的由糜蛋白酶为主要成份组成的鼻腔冲洗液， 虽可在一定程度上消化清除血凝块、脓性分泌物及坏死组织，但对鼻腔内的粘液脓性分泌物 作用并不十分满意，因此，该产品多用于眼科手术及创口炎症。
发明内容
针对鼻窦炎难以根治的原因，本发明研制了由化痰剂和抗生素组成的药物组合物。其中 化痰剂选用安全性好、有效性高的盐酸氨溴索，抗生素选自p—内酰胺类、氨基糖武类、大 环内酯类、喹诺酮类、抗厌氧菌类、林可霉素类抗生素中的一种，或上述抗生素除外抗厌氧 菌类中的一种与抗厌氧菌类的混合物。
盐酸氨溴索一方面通过对分泌物的溶解作用而促进鼻腔内粘稠分泌物的排除，减少粘液 的滞留，另一方面通过促进纤毛上皮的再生和纤毛正常功能的恢复，加速粘膜纤毛的运动， 恢复鼻腔粘膜的正常分泌，改变分泌物的浆液/粘液比值，有利于粘液的排出。本发明将盐 酸氨溴索与抗生素制成药物组合物，经介入疗法鼻腔冲洗给药，盐酸氨溴索使鼻腔内脓性分 泌物得到彻底消散和清理，为进一步的抗菌治疗提供良好的环境。在此基础上，抗生素通过 协同作用，最大限度的发挥局部抗菌和杀菌作用，进而改善粘膜水肿，缓解病人临床症状， 最终治愈鼻窦炎。实验性鼻窦炎和慢性鼻窦炎的鼻窦内都已证实细菌生物膜的存在，细菌生物膜是持续性 感染的最常见原因。而越来越多的证据表明大环内酯类药物有明显的抗炎和免疫调控作用， 长期、小剂量应用大环内酯类药物可以通过影响细菌之间的信号传播，影响慢性感染的进程。 本发明选用大环内酯类抗生素，抑制生物膜的形成，并破坏生物膜，有效地抑制生物膜引起 的抗原一抗体反应，从而最大限度的治愈鼻窦炎。
基于糖皮质激素具有抗炎和抑制重塑发生、进展的作用，故本发明中还可加入糖皮质激 素，配合抗生素的应用有效抑制炎症反应。合并变应性因素者可斟情加入具有抗炎作用的抗 组胺药。
本发明所述的药物组合物，根据所选用抗生素性质的不同而制成不同的剂型。在溶液状 态下稳定的抗生素如喹诺酮类、抗厌氧菌类，优先考虑制成溶液剂直接用于鼻腔冲洗。对于 溶液状态下不稳定的抗生素如青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类，则可制成冻干粉或无菌 粉，临用前用生理盐水或葡萄糖注射液稀释后，用于鼻腔冲洗。
本发明提供的药物组合物，系采用冲洗方式进行给药，局部治疗效果优于口服或注射， 全身药物吸收程度低，不易产生抗生素耐药，安全性高。它是由盐酸氨溴索与抗生素组成， 两者重量份数比为l: 5 1: 1000，盐酸氨溴索浓度为0.0005%-2%，抗生素浓度为0.0025 %-4%。本发明组合物一次冲洗体积为10-1500ml。
其中抗生素是指e—内酰胺类、氨基糖甙类、大环内酯类、喹诺酮类、抗厌氧菌类和
林可霉素类中的一种。或者抗生素是指e—内酰胺类、氨基糖甙类、大环内酯类、喹诺酮
类、林可霉素类中的一种和抗厌氧菌类组成的混合物。
其中e—内酰胺类包括青霉素类、头孢菌素类、e- 内酰胺酶抑制剂的s合制剂和其 他e—内酰胺类，其中青霉素类抗生素选自青霉素G、普鲁卡因青霉素、节星青霉素、苯唑 西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、氨节西林、匹氨西林、阿莫西林、哌拉西林、卡比 西林、替卡西林、呋苄西林、磺节西林、海他西林、美坦西林、替莫西林钠、苯咪唑青霉素、 磺苯咪唑青霉素、阿帕西林、美西林、美洛西林、坦莫西林、氨氯西林钠中的一种；头孢菌 素类抗生素选自头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢克洛、头孢孟多酯、头孢呋辛、头 孢噻肟钠、头孢硫脒、头孢噻啶、头孢唑啉钠、头孢匹林钠、头孢乙氰钠、头孢匹胺、头孢他啶、头孢唑肟、头孢尼西、头孢呋肟酯、头孢雷特、头孢替安、头孢克肟、头孢美唑、头 孢米诺钠、头孢唑肟、头孢磺啶、头孢泊肟酯、头孢派酮、头孢地嗪钠、头孢西丁钠、头孢 甲肟、头孢丙烯、拉氧头孢钠、氟氧头孢钠、头孢吡肟、头孢匹罗中的一种；P—内酰胺酶 抑制剂的复合制剂选自阿夷两林-克拉维酸钾、替k内林钠-克拉维酸钾、氣卡两林钠-舒巴 坦钠、舒他西林、哌拉西林钠-他唑巴坦钠屮的一种；其他P—内酰胺类抗生素选白泰能、 倍能、克倍屮、氮曲南。
其中氨基糖甙类抗生素选自硫酸庆大霉素、硫酸卡那霉素、硫酸链霉素、硫酸妥布霉素、
硫酸阿米卡星、硫酸西索米星、奈替米環、小诺米i:A、硫酸阿司米星、异帕米星、硫酸依替
米星、大观霉素中的一种。
其中大环内酯类抗生素选自红霉素、白霉素、阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素中的一种。 其中喹诺酮类抗生素选自诺氟沙〗ii、氧氟沙星、左氧氟沙星、依诺沙M、盐酸莫西沙星、
环丙沙星、洛关沙觅、培氟沙星、氟罗沙星、芦械沙觅、加替沙星、司帕沙星、帕珠沙虽、
托氣沙早中的一种。
其中林可霉素类抗生素选自盐酸林可霉素、克林霉素、磷霉素中的一种。
其中抗厌氧菌类抗生素选自甲硝唑、替硝唑、奥硝唑中的一种。 本发明组合物还可加入减充血剂、糖皮质激素和抗组胺药成份。 本发明组合物的制剂形式可以为溶液剂或干粉剂。当本发明组合物为溶液剂时，盐酸氨
溴索浓度为0. 0005%-2%，抗生素浓度为0. 0025%-4%。
具体实施例方式
通过具体实施例，对本发明作进一步阐述，但本发明权利并不限于实施例内容。对于 本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干 简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。
实施例l盐酸氨溴索与环丙沙星组合物
取盐酸氨溴索和环丙沙星适量，精密称定，加0.9%氯化钠注射液稀释，制成含盐酸氨 溴索浓度为0.003%和环丙沙星浓度为0.01%的溶液，过滤，分装于不同体积的输液瓶中， 灭菌处理，即得。
实施例2盐酸氨溴索与环丙沙星组合物
7取盐酸氨溴索和环丙沙星适量，精密称定，加5%葡萄糖注射液稀释，制成含盐酸氨溴 索浓度为0.003%和环丙沙星浓度为0.01%的溶液，过滤，分装于不同体积的输液瓶中，灭 菌处理，即得。
实施例3盐酸氨溴索与盐酸左氧氟沙星组合物
取盐酸氨溴索和盐酸左氧氟沙星适量，精密称定，加0.9%氯化钠注射液稀释，制成含 盐酸氨溴索0.006%和盐酸左氧氟沙星0.06%的溶液，过滤，分装于不同体积的输液瓶中， 灭菌处理，即得。
实施例4盐酸氨溴索与阿奇霉素组合物
取盐酸氨溴索和阿奇霉素适量，精密称定，加入甘露醇作支撑剂，加水溶解，0.22 wm 微孔滤膜过滤，取溶液灌装，经冷冻千燥得冻干粉针，每瓶含盐酸氨溴索30mg，阿奇霉素 200mg。
实施例5盐酸氮溴索与红霉素组合物
取盐酸氮溴索和纟:[:霉素适量，精密称定，加入甘露醇作支撑剂，加水溶解，0.22 wm微 孔滤膜过滤，取溶液灌装，经冷冻千燥得冻千粉针，毎瓶含盐酸氨溴索30mg，红驟素250mg。 实施例6盐酸氨溴索与青霉素组合物
取盐酸氨溴索无菌粉，与青霉素无菌粉进行混合，分装，即得。每瓶含盐酸氨溴索15mg， 青霉素300mg。
实施例7盐酸氨溴索、环丙沙星与替硝唑组合物
取盐酸氨溴索、环丙沙星和替硝唑适量，精密称定，加0.9%氯化钠注射液溶解，0.22 u m 微孔滤膜过滤，制成含盐酸氨溴索浓度为0.002%、环丙沙星浓度为0.02。/。、替硝唑浓度为 0.02%的溶液，分装于250ml、 500ml和1000ml的输液瓶中，115'C灭菌15分钟，即得。 实施例8药物组合物对急性鼻窦炎的治疗
取实施例1制备的药物组合物溶液，对20例急性鼻窦炎(男13例，女7例，年龄16 48岁)进行治疗，按鼻腔冲洗方法，每日冲洗三次，每次250ml，持续2周，结果显示，治 愈7例，显效ll例，无效2例。全部病例随访6个月，半年未复发者16例。 实施例9药物组合物对慢性鼻窦炎的治疗
取实施例1制备的药物组合物溶液，对35例慢性鼻窦炎(男17例，女18例，年龄15 51岁)进行治疗，按鼻腔冲洗方法，每日冲洗三次，每次500ml,持续4周，结果显示，治 愈10例，显效19例，无效6例。全部病例随访12个月，l年未复发者25例。 实施例10药物组合物与现有药物对鼻窦炎治疗效果的比较将急性鼻窦炎62例患者随机分为治疗组(本发明组合物)31例与对照组31例，治疗 组采用实施例1的药物进行治疗，对照组采用糜蛋白酶和环丙沙星注射液的组合物溶液进行 治疗，两组均每日冲洗三次，每次1000ml。两组一般情况及治疗前病情程度具有可比性 (P〉0.05)。治疗2周后，对两组患者治疗前后临床症状改善情况进行疗效评价，治疗组优 于对照组，两者具有统计学差异(P<0.05)。
权利要求
1、一种治疗急慢性鼻窦炎的药物组合物，其特征在于，所述组合物是由盐酸氨溴索与抗生素组成，两者重量份数比为1∶1～1∶1000，盐酸氨溴索浓度为0.0005％-2％，抗生素浓度为0.0025％-4％。
2、 根据权利要求i所述的药物组合物，其特征在于，抗生素是指e-内酰胺类、氨基 糖甙类、大环内酯类、喹诺酮类、抗厌氧菌类和林可霉素类中的一种。
3、 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，抗生素是指e—内酰胺类、氨基 糖甙类、大环内酯类、喹诺酮类、林可霉素类中的一种和抗厌氧菌类组成的混合物。
4、 根据权利要求2或3所述的内容，其特征在于，e—内酰胺类包括青霉素类、头孢 菌素类、e—内酰胺酶抑制剂的复合制剂和其他e—内酰胺类，其中青霉素类抗生素选自 青霉素G、普鲁卡因青霉素、苄星青霉素、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、氨 节西林、匹氨西林、阿莫西林、哌拉西林、卡比西林、替卡西林、呋节西林、磺苄西林、海 他西林、美坦西林、替莫西林钠、苯咪唑青霉素、磺苯咪唑青霉素、阿帕西林、美西林、美洛西林、坦莫西林、氨氯西林钠中的一种；头孢菌素类抗生素选自头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢克洛、头孢孟多酯、头孢呋辛、头孢噻肟钠、头孢硫脒、头孢噻啶、头孢唑 啉钠、头孢匹林钠、头孢乙氰钠、头孢匹胺、头孢他啶、头孢唑肟、头孢尼西、头孢呋肟酯、 头孢雷特、头孢替安、头孢克肟、头孢美唑、头孢米诺钠、头孢唑肟、头孢磺啶、头孢泊肟 酯、头孢派酮、头孢地嗪钠、头孢西丁钠、头孢甲肟、头孢丙烯、拉氧头孢钠、氟氧头孢钠、 头孢吡肟、头孢匹罗中的一种；e—内酰胺酶抑制剂的复合制剂选自阿莫西林-克拉维酸钾、 替卡西林钠-克拉维酸钾、氨节西林钠-舒巴坦钠、舒他西林、哌拉西林钠-他唑巴坦钠中的一种；其他e—内酰胺类抗生素选自泰能、倍能、克倍宁、氨曲南。
5、 根据权利要求l、 2和3所述的内容，其特征在于，氨基糖甙类抗生素选自硫酸庆大霉素、硫酸卡那霉素、硫酸链霉素、硫酸妥布霉素、硫酸阿米卡星、硫酸西索米星、奈替米 星、小诺米星、硫酸阿司米星、异帕米星、硫酸依替米星、大观霉素中的一种。
6、 根据权利要求l、 2和3所述的内容，其特征在于，大环内酯类抗生素选自红霉素、 白霉素、阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素中的一种。
7、 根据权利要求l、 2和3所述的内容，其特征在于，喹诺酮类抗生素选自诺氟沙星、 氧氟沙星、左氧氟沙星、依诺沙星、盐酸莫西沙星、环丙沙星、洛美沙星、培氟沙星、氟罗 沙星、芦氟沙星、加替沙星、司帕沙星、帕珠沙星、托氟沙星中的一种。
8、 根据权利要求l、 2和3所述的内容，其特征在于，林可霉素类抗生素选自盐酸林可 霉素、克林霉素、磷霉素中的一种。
9、 根据权利要求1和3所述的内容，其特征在于，抗厌氧菌类抗生素选自甲硝唑、替 硝唑、奥硝唑中的一种。
10、 根据权利要求l、 2和3所述的组合物，其特征在于，还加入减充血剂、糖皮质激 素和抗组胺药成份。
11、 根据权利要求1-10所述的药物组合物，其特征在于为溶液剂，盐酸氨溴索浓度为 0.0005%-2%，抗生素浓度为0.0025%-4%。
12、 根据权利要求1-10所述的药物组合物，其特征在于为冻干粉剂、喷雾干燥剂、无 菌剂。
全文摘要
本发明公开了一种治疗急慢性鼻窦炎的药物组合物及其制备方法。该组合物由化痰剂盐酸氨溴索与抗生素组成，抗生素选自β-内酰胺类、氨基糖甙类、大环内酯类、喹诺酮类、抗厌氧菌类、林可霉素类中的一种，或上述抗生素除外抗厌氧菌中的一种与抗厌氧菌类的混合物。本发明所述的组合物采用鼻窦冲洗方法给药，对于急、慢性鼻窦炎的治疗，具有使用方便、有效性好、安全性高、不易复发的特点。
文档编号A61K31/137GK101480382SQ20081000094
公开日2009年7月15日 申请日期2008年1月9日 优先权日2008年1月9日
发明者刘家琛, 刘玉玲, 曲敬来, 曾晓莲, 温纯青, 温育青, 雪 高 申请人:大百汇生物科技(深圳)有限公司