专利名称：滋水清肝口服制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种主治阴虚肝郁，胁肋胀痛，胃脘疼痛的口服 制剂及其制备方法，特别涉及以滋水清肝传统中药处方的提取物为药物活性成分的口服制 剂。
背景技术：
"滋水清肝饮"出自《医宗己任编》，由柴胡、当归、白芍、栀子、山茱萸、茯苓、山 药、牡丹皮、泽泻、熟地黄等组成，从组方上看，由六味地黄丸合丹栀逍遥散加减而成， 具有滋阴养血、疏肝清热的功效，用于治疗阴虚肝郁，胁肋胀痛，胃脘疼痛，咽干口燥， 舌红少苔，脉虚弦或细软证，临床上常用来治疗慢性肝炎、神经衰弱、妇女更年期综合征、 神经官能症、男子不育症，髙血压病。滋水清肝饮对髙血压病有较好治疗效果，特别是辨证属阴虚肝郁型疗效更佳。近年来, 有人认为，阴虚证的本质可能是白绅胞介素-l(IL-1),肿瘤坏死因子(TNF)等细胞因子的增 强，同时也有学者提出环磷酸腺苷(cAMP)、环磷酸鸟苷(cGMP)这一对相互拮抗物质体现了 中医阴消阳长的关系，具体表现为阴虚患者血浆占优势，cAMP/cGMP升髙，而阳虚患者与 此相反。阳氏等实验研究结果表明，滋水清肝能对2KIC-朋R模型大鼠血清IL-1和TNF上 升趋势有效拮抗，并能调整cAMP/cGMP比值。从微观角度证明了本方对高血压病证属阴虚 阳亢型的有效性。临床观察结果表明，在常规西药处理基础上加服滋水清肝饮，在显效率、症状改善、 降低血压、血液流变性改善等方面均明显优于对照组，同时经半年随访未发现血压反弹上 升者，获得较好的远期疗效。"滋水清肝饮"的中药材的来源如下熟地熟地为玄参科植物地黄的块根的炮制品。有强心、利尿、降血糖和升髙外周 白细胞，增强免疫功能等作用。当归为伞形科植物当归的根。有补血活血，调经止痛，润肠通便的功效。白芍为毛茛科植物芍药的根。有平肝止痛，养血调经，敛阴止汗的功效。 酸枣仁为鼠李科植物酸枣的种子。有养心，安神，敛汗的功效。山萸肉为山茱萸科植物山茱萸的干燥成熟果肉。有补益肝肾，涩精固脱的功效。茯冬为多孔菌科真菌茯苓的干燥菌核。多寄生于松科楦物赤松或马尾松等树根上。 具有利水渗湿功效。山药为薯蕷科植物薯蓣的根茎。有补脾养胃，生津益肺，补肾涩精的功效。 柴胡为伞形科植物柴胡的根。有疏散退热，升阳舒肝的功效。 栀子来源为茜草科植物桅子的果实。有泻火除烦，清热利尿，凉血解毒的功效。 丹皮为毛莨科植物牡丹的粗皮。.有清热凉血，活血行瘀的功效。 泽得:.为泽泻科植物泽泻的块茎。有利尿，清热的功效。本方证是由于肾阴则虑其阴血更伤，气更滞.于是由六味以滋养肾阴为主，配归芍枣 仁以养血柔肝，这样滋阴与疏肝并用.从而达到肾水足，肝血充，津液润，肝气舒，气滞 自除之目的。古代的"滋水清肝"只有汤剂，需要购买饮片后煎煮服用，携带服用都很不方便，我 们经过研究，通过指标成分进行定量控制制成现代中药口服制剂，产品剂量准确、质量稳 定，方便服用，适用于商品化大生产，克服了中药汤剂用量大、用量不准确、携带服用不 方便、无法商品化等缺点，方便临床治疗和家庭使用的需要。发明内容本发明的目的在于按照现代中辨的制备方法，通过指标成分进行定量控制制成现代中 药口服制剂，将滋水清肝开发成产品剂量准确、质量稳定，方便服用，适用于商品化大生 产的中成药，方便临床治疗和家庭使用。本发明所涉及口服制剂的药物由熟地，当归，白芍，枣仁，山萸肉，茯芬，山药，柴 胡，山栀，丹皮，泽泻的混合提取物(包括水提取物或挥发油，浸膏或干粉)为原料，与 作为基质的药学上可接受的载体或赋形剂一起按常规工艺制备而成，由于不同医书中收载 "滋水清肝"处方量略有不同，制备本发明处方中各药味以及重量分数(单位为g或kg) 为熟地5-20份，当归3-15份，白芍5-20份，枣仁3-15份，山萸肉5-20份，茯苳3-15 份，山药5-20份，柴胡3-15份，山栀3-15份，丹皮3-15份，泽泻3-15份. 最佳优选处方中各药味以及重量分数(单位为g或kg)为熟地15份，当归9份，白芍12份，枣仁9份，山萸肉12，茯苳9份，山药12份，柴 胡9份，山栀9份，丹皮9份，泽泻9份.基质药剂书中制备口服固体和液体制剂中的常用药用辅料配比提取物(包括水提取物和挥发油浸膏或干粉)基质=9 : i i: 9。本发明"滋水清肝"混合提取物(水提取物和挥发油)的提取工艺如下 (1)将各味药材净选，按最佳份量称取各药材并加入6-20倍量水浸泡2-12小时，加热提取2-3次，提取液合并，回收挥发油；(1) 水提取液静置12-48小时，过滤取上清液，减压浓縮得浸膏或喷雾干燥得干粉为水(2) "滋水清肝"提取物(水提取物和挥发油)与药学上可接受的载体或赋形剂组合按 常规工艺制成各种口服固体或液体制剂，其中所述的药学上的载体或赋形剂根据不 同的剂型而选择，所用的这些载体或赋形剂对于制药领域的普通技术人员是可以决 定的。本发明"滋水清肝"提取物的提取方法很多，这里只给出了一种方法，但并不限于此 种方法。本发明药物，其中剂型包括口服固体制剂和口服液体制剂，其中口服固体制剂包括 片剂、硬胶囊、液体型胶囊、颗粒剂、软胶囊、滴丸、丸剂、微丸剂、缓释制剂；口服液 体制剂包括口服液、糖浆剂、酒剂；其中颗粒剂、口服液体制剂、硬胶囊以及片剂辅料 选自淀粉、碳酸氢钠、糖粉、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素、无机盐类主要是一些无机 钙盐，如硫酸钙、枸橼酸、磷酸氢钙及药用碳酸钙、甘露醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、 羟丙基纤维素、甲基纤维素和乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙甲纤维素、其它粘合 剂、干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯比咯烷酮、交联羧甲基纤维素 钠、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类(聚乙二醇2000- 6000)与 月挂醇硫酸镁以及木糖醇中的一种或多种其中软胶囊剂、液体型胶囊和滴丸剂的辅料选 自聚乙二醇(聚乙二醇200-6000)、丙二醇、蜂蜡、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、甘油、乙 醇、(吐温20、 40、 60、 65、 80)、司盘类(司盘20、 40、 60、 65、 80)、大豆油、茶油、 红花油、月见草油、橄榄油、QrC"的甘油三酯、油酸乙酯中的一种或几种，还可以填加抗 氧化剂，选自a -生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚(BHA)、 二丁基羟基甲苯(BHT) 中的一种或几种。本发明药物制剂，其中片剂具体指普通压制片、包衣片、糖衣片、薄膜衣片、肠溶衣 片、泡腾片、咀嚼片、多层片、分散片、舌下片、口含片。本发明药物制剂，其中还可以含芳香剂和防腐剂，其中芳香剂包括橘子香精、香蕉香 精、草莓香精、奶油香精中的一种或几种，防腐剂包括尼泊金酯类、苯甲酸类中的一种或 几种。"滋水清肝"提取物制备方法如下:.处方熟地5-20份，当归3-15份，白芍5-20份，枣仁3-15份，山萸肉5-20份，茯 苓3-15份，山药5-20份，柴胡3-15份，山栀3-15份，丹皮3-15份，泽泻3-15份.制法将处方各味药材净选，称取处方量各药材加入6-20倍量水浸泡2-12小时，加 热提取2-3次，提取液合并，收集挥发油；水提取液静置12-48小时，过滤取上清液，减压浓縮得浸裔或喷雾干燥为干粉为水提取物备用。制备"滋水清肝"口服液和糖浆剂"滋水清肝"提取物与矫味剂、防腐剂和水制成口服液，其中矫味剂选自蔗糖、糖精 钠、环己基氨基磺酸钠、甜菊糖苷、天门冬酰苯甲氨酸甲酯、薄荷油(醇)中的一种或几 种；防腐剂选自山梨酸甲酯、苯甲酸类、你泊金类等中的一种或几种。口服液和糖浆剂的制备方法如下"滋水清肝"提取物加水调剂至制备量，加入矫味剂、 防腐剂混合均匀，经灭菌、灌装、检验、包装等工艺，即得滋水清肝口服液以及糖浆剂。其中加入的重量百分比含量为"滋水清肝"提取物5-80%、矫味剂0.05-5%、防腐剂 0.001-2%、水10-90%.制备"滋水清肝"颗粒剂、丸剂、徵丸剂、胶囊剂、片剂颗粒剂、丸剂、微丸剂、胶囊剂、及片剂，制成浓縮颗粒剂或丸剂或片剂所用的辅料 包括稀释剂、粘合剂、润滑剂；稀释剂选自淀粉、乳糖、糊精、微晶纤维素种的一种或几 种；粘合剂包括水、高分子材料和乙醇的一种或几种；润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、硬 脂酸中的一种或几种。颗粒剂、丸剂、微丸剂、胶囊剂、及片剂的制备方法如下将"滋水清肝"提取物与适量药用辅料混匀，加入粘合剂等制成软材，用制粒机制成 颗粒剂，干燥、整粒即得颗粒剂，或泛制成丸剂，或经胶囊填充机制成胶囊剂，或经压片 制成片剂。颗粒剂、丸剂、微丸剂、胶囊剂、及片剂，其中每克颗粒相当于含有0.1-10克的生药量。制备"滋水清肝"软胶囊将"滋水清肝"提取物与辅料稀释剂、抗氧化剂、防腐剂、助悬剂，其中稀释剂选自聚乙二醇、丙二醇、植物油、矿物油中的一种或几种；抗氧化剂选自甘氨酸、维生素E及 其衍生物、抗坏血酸、焦亚硫酸纳、焦亚硫酸钾中的一种或几种；防腐剂包括山梨酸甲酯、 苯甲酸类、你泊金类等中的一种或几种；助悬剂选自甲壳素、纤维素类、琼脂、蜂蜡中的 一种或几种。制备方法如下"滋水清肝"提取物5-50%,加入适量稀释剂、抗氧化剂、防腐剂、助 悬剂混合均匀、按常规工艺制备而成，其中每克软胶囊相当于含有0.1-10克的生药量。雄例一fe驗l (賴鹏麯)葡膝維处方熟地15g,当归9g，白芍10g,枣仁10g,山萸肉10g,茯苓9g,山药12g, 柴胡9 g，山梶9 g,丹皮9 g,泽泻9 g.制法将处方各味药材净选，按处方量称取各药材，加入6~15倍量水浸泡2-10小时, 加热微沸提取2-3次，提取液合并，收取挥发油；水提取液静置12-48小时，过滤取上清 液，减压浓縮得浸裔为水提取物约22.28，挥发油约0.03g。实施例二"滋水清肝"提取物2 (干粉和挥发油)制备方法处方熟地15g,当归9 g,白芍12 g，枣仁9 g,山萸肉9g,茯苓9 g，山药12g， 柴胡9 g，山栀9 g，丹皮9 g，泽泻9 g.制法将处方各味药材净选，按处方量称取各药材，加入8~10倍量水浸泡2-8小时， 加热至沸提取2-3次，提取液合并，收取挥发油；水提取液静置12-48小时，过滤取上清 液，减压浓縮，喷雾干燥得干粉为水提取物约24.28;挥发油约0.03g。实施例三"滋水清肝"口服固体制剂制备方法(一)制备"滋水清肝"颗粒剂处方滋水清肝"提取物1 10-90%淀粉 5.0-70%糊精 2.0-20%木糖醇 5.0-20%山梨酸甲酯 0.001-2.0%优选处方"滋水清肝"提取物l 22.2g 淀粉 10.0g糊精 3.0g木糖醇 2.0g山梨酸甲酯 0.002g制法按实施例一中的方法制备"滋水清肝"提取物，加入处方量辅料按常 规方法制成颗粒剂，挥发油用适量乙醇溶解，均匀喷洒在颗粒剂上，低温干燥， 包装制成三袋，每袋10.1g。 ，(二)制备"滋水清肝"片剂:(1)普通片处方"滋水清肝"提取物2 5.0-90%淀粉 糊精5.0-50%2.0-20%微晶纤维素 滑石粉 硬脂酸镁 优选处方"滋水清肝"提取物25.0-20%0. 5—5. 0%0.1-5.0%24. 2g 14g 3g 2g 0. 2g 0. lg淀粉 糊精微晶纤维素滑石粉硬脂酸镁制法按实施例二中的方法制备"滋水清肝"提取物，加入处方量辅料按常 规方法制成颗粒剂，挥发袖用适量乙醇溶解，均匀喷洒在颗粒剂上，低温干燥， 压片即得。(2)泡腾片处方和制备如下"滋7jC清肝"提取物224. 2g淀粉5g糊精8g微晶纤维素10g滑石粉0. lg硬脂酸镁0. lg无水柠檬酸l.Og碳酸氨钠l.Og乳糖0. 5g水适量制法按实施例二中的方法制备"滋水清肝"提取物，加入处方量辅料按常 规方法制成颗粒剂，挥发油用适量乙醇溶解，均匀喷洒在颗粒剂上，低温干燥， 压片即得。(3) 口含片剂处方和制备如下 处方"滋水清肝"提取物2 24. 2g 淀粉 2g 糊精 3g 微晶纤维素 10g 滑石粉 0. lg硬脂酸镁 柠橡酸阿斯巴甜 水0. lg 0. lg 0. 02g适量制法按实施例二中的方法制备"滋水清肝"提取物，加入处方量辅料按常 规方法制成颗粒剂，挥发油用适量乙醇溶解，均匀喷洒在颗粒剂上，低温干燥， 压片即得。(4)包衣片剂处方和制备如下 处方"滋水清肝"提取物2 24. 2g淀粉 13g糊精 2g微晶纤维素 2g滑石粉 0. lg硬脂酸镁 0. lg制法按实施例二中的方法制备"滋水清肝"提取物，加入处方量辅料按常规方法制成颗粒剂，挥发油用适量乙醇溶解，均匀喷洒在颗粒剂上，低温干燥， 压片，按照常规方法制成包衣材料，用包衣机包衣即得，根据包衣材料的 不同可以包成糖衣和薄膜衣。(三)制备"滋水清肝"丸剂处方"滋水清肝"提取物2 24.2g制法按实施例二中的方法制备"滋水清肝"提取物，加入处方量辅料按常规方法制成颗粒剂，挥发油用适量乙醇溶解，均匀喷洒在颗粒剂上，低温干燥， 压丸即得。(四)制备"滋水清肝"软胶囊内容物处方淀粉硬酯酸镁3g0. lg 3g适量糊精 水"滋水清肝"提取物2 植物油对羟基苯甲酸乙酯 蜂蜡24. 2g 10g 0.01g 2g制法按实施例二中的方法制备"滋水清肝"提取物，加入优选处方百分量的植物 油、蜂蜡，对羟基苯甲酸乙酯按常规工艺制备而成。(五)制备"滋水清肝"胶囊剂处方"滋水清肝"提取物2 10-95%淀粉 5-55%硬酯酸镁 0.1-5% 优选处方"滋水清肝"提取物2 24.2g淀粉 5g硬酯酸镁 0.5g制法按实施例二中的方法制备"滋水清肝"提取物，加入处方量辅料按常 规方法制成颗粒剂，挥发油用适量乙醇溶解，均匀喷洒在颗粒剂上，低温干燥， 灌装即得。实施例四"滋水清肝"口服液体制剂制备方法处方"滋水清肝"提取物1 5-80%蔗糖 5.0-50%环己基氨基磺酸钠 5.0-40%山梨酸甲酯 0.001-2%蒸馏水 10-90%. 优选处方"滋水清肝"提取物l 22.2g蔗糖 5.0g环己基氨基磺酸钠 0.5g山梨酸甲酯 0.002g 蒸馏水定容至50ml.制法按实施例一中的方法制备"滋水清肝"提取物，加入处方各辅料和蒸馏水， 再经超滤器超滤，超滤液灌装，灭菌，即得。
权利要求
1、一种由熟地等11味中药制备而得的滋水清肝口服制剂及其制备方法，该制剂以熟地，当归，白芍，枣仁，山萸肉，茯苓，山药，柴胡，山栀，丹皮，泽泻的混合提取物(浸膏或干粉和挥发油)为原料，与作为基质的药学上可接受的载体或赋形剂一起按常规工艺制备而成，其中1.1熟地5-20份，当归3-15份，白芍5-20份，枣仁3-15份，山萸肉5-20份，茯苓3-15份，山药5-20份，柴胡3-15份，山栀3-15份，丹皮3-15份，泽泻3-15份.最佳优选处方中各药味以及重量分数(单位为g或kg)为熟地15份，当归9份，白芍12份，枣仁9份，山萸肉12，茯苓9份，山药12份，柴胡9份，山栀9份，丹皮9份，泽泻9份.1.2基质药剂书中制备口服固体和液体制剂中的常用药用辅料；1.3配比提取物(包括水提取物浸膏或干粉和挥发油)∶基质＝9∶1～1∶9。
2、 根据权利要求l中的滋水清肝提取物，其制备工艺如下l.l将各味药材净选，按最佳份量称取各药材并加入6 20倍量水浸泡2-12小时，加热 提取2-3次，提取液合并，收集挥发油；1.2水提取液静置12-48小时，过滤取上清液，减压浓縮得浸膏或喷雾干燥得干粉为水 提取物；1.3滋水清肝水提取物和挥发油与药学上的载体或辅料根组合按常规工艺制成各种口 服固体或液体制剂，其中所用的这些载体或赋形剂对于制药领域的普通技术人员是可以决 定的。
3、 根据权利要求l-2中的滋水清肝口服药物制剂，其中剂型包括片剂、硬胶囊、颗粒剂、 软胶囊、液体型胶囊、滴丸以及口服液体制剂，其中l.l颗粒剂、片剂、硬胶囊以及口服液液体制剂基质选自淀粉、碳酸氢钠、糖粉、乳糖、 可压性淀粉、微品纤维素、无机盐类匸主要是一些无机钙盐，如硫酸钙、枸橼酸、磷酸氢 钙及药用碳酸钙)、甘露醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素和乙基 纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙甲纤维素、其它粘合剂、干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取 代羟丙基纤维素、交联聚乙烯比咯垸酮、交联羧甲慕纤维素钠、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑 石粉、氢化植物油、聚乙二醇类(聚乙二醇2000- 6000)与月挂醇硫酸镁以及木糖醇中的 一种或多种。1.2软胶囊剂、液体型胶囊的基质选自聚乙二醇(聚乙二醇200-6000)、丙二醇、蜂蜡、 虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、甘油、乙醇、(吐温20、 40、 60、 65、 80)、司盘类(司盘20、 40、 60、 65、 80)、大豆油、茶油、红花油、月见草油、橄榄油、C5-Cl4的甘油三酯、油酸 乙酯中的一种或几种。
4、 根据权利要求l-3中的药物制剂，其中片剂具体指普通圧制片、包衣片、糖衣片、薄膜 衣片、肠溶衣片、泡腾片、咀嚼片、多层片、分散片、舌下片、口含片。
5、 根据权利要求1-4中的药物制剂，还可以填加抗氧化剂，选自a-生育酚、抗坏血酸棕 榈酸酯、丁基羟基茴香醚(BHA)、 二丁基羟基甲苯(BHT)中的一种或几种。
6、 根据权利要求l-5中的药物制剂，其中还可以含芳香剂和防腐剂，其中芳香剂包括橘子 香精、香蕉香精、草莓香精、奶油香精中的一种或几种，防腐剂包括尼泊金酯类、苯甲酸 类中的一种或几种。
7、 根据权利要求1-6中的滋水清肝药物口服制剂，该制剂具有滋阴养血、疏肝清热的功效， 用于治疗阴虚肝郁，胁肋胀痛，胃脘疼痛，咽干口燥，舌红少苔，脉虚弦或细软证，临床 上常用来治疗慢性肝炎、神经衰弱、妇女更年期综合征、神经官能症、男子不育症，高血压病。
全文摘要
本发明涉及一种由熟地等11味中药制备而得的滋水清肝口服制剂及其制备方法，该制剂以熟地，当归，白芍，枣仁，山萸肉，茯苓，山药，柴胡，山栀，丹皮，泽泻的混合提取物(浸膏或干粉和挥发油)为原料，与作为基质的药学上可接受的载体或赋形剂一起按常规工艺制备而成，该制剂具有滋阴养血、疏肝清热的功效，用于治疗阴虚肝郁，胁肋胀痛，胃脘疼痛，咽干口燥，舌红少苔，脉虚弦或细软证，临床上常用来治疗慢性肝炎、神经衰弱、妇女更年期综合征、神经官能症、男子不育症，高血压病。
文档编号A61K36/88GK101239138SQ20081008411
公开日2008年8月13日 申请日期2008年3月25日 优先权日2008年3月25日
发明者张文芳, 曹世栋 申请人:张文芳