专利名称：一种高纯度的米诺膦酸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及1-羟基-2-{咪唑并[1， 2-a]吡啶-3-基〉亚乙基-l， l-双膦酸(式I 化合物)的制备方法，该化合物可以用来治疗骨质疏松症和高血钙症。
背景技术：
米诺膦酸(minodronicacid)，是由日本山之内公司开发的新型杂环双膦酸类
化合物，目前正在进行ni期临床试验，用于治疗骨质疏松症以及由骨质疏松症和
恶性肿瘤引起的高血钙症，其抑制骨吸收活性分别是英卡膦酸二钠、阿伦膦酸钠 和帕米膦酸二钠的2倍、10倍和100倍。米诺膦酸的合成方法分别在EP0354806(公 开日1990-02-14)中有报道，其化学名为1-羟基-2-{咪唑并[1， 2-a]吡啶-3-基〉 亚乙基-1， l-双膦酸。结构式如下
0
C I )
EP0354806 (
公开日1990-02-14)公开了一下制备工艺:
、 "3
PCI3 + H3P03PCI3' H2Q,
EP0354806公开的方法未给出起始原料的来源，并且收率较低。 中国医药工业杂志35 (4)， 2004， 193-194及文献J Med. Chetn., 1969,12(1):
122-126公开的制备工艺路线如下<formula>formula see original document page 5</formula>
该方法以咪唑并[l， 2-a]吡啶为起始原料，经氰化、氰基水解、磷酸化得到 式(I)所示化合物。此方法因使用了剧毒物质氰化钠，操作危险。同时副反应 较多，生成的产品较难纯化。而且反应的步骤较多、操作较为繁琐,对环境污染 较大。
鉴于米诺膦酸的药学价值，寻找一种能够安全且容易控制的合成式(I ) 化合物的有效方法是有益的。
发明内容
本发明的目的是提供一种收率良好、可控性强、成本较低的米诺膦酸(式I 化合物)的制备方法。
如前所述，公开报道的米诺膦酸(I )制备方法主要见于EP0354806 (公开 日1990-02-14)及文献中国医药工业杂志35(4)， 2004， 193-194和文献J Med. Chem., 1969, 12(1):122-126中的方法。但是，按照这些方法在合成式I化合物时 使用氰化钠剧毒腐蚀性物品，操作危险。而且步骤繁多，容易产生副产物，反应 操作繁琐。从而加大了制备式(I)化合物的难度，提高了成本。在已公开的关 于式(I)制备方法的报道中，没有有效解决上述问题的方法。
本发明在大量实验的基础上提供了一种有效的避免使用氰化钠等剧毒化学 品的方法。同时也减少了反应步骤，使反应的难度大大降低。反应可控性强，简 化了后处理方法，提高了收率，降低了成本。本发明提供一种制备1-羟基-2-{咪唑并[1， 2-a]吡啶-3-基〉亚乙基-l， 1-双膦
酸(式I化合物)的方法
<formula>formula see original document page 6</formula>该方法包括将式(II ) O
(II)
还原生成化合物(III)
<formula>formula see original document page 6</formula>(in)经溴化处理得到化合物(iv)，
<formula>formula see original document page 6</formula>
(IV) 与2-氨基吡啶闭环得到化合物(V)，
CH2COOC2H5 (v)
(V) 在酸性条件下水解得到化合物(VI)
CH2COOH (yj)
(VI) 在甲苯做溶剂的条件下，磷酸化得到化合物(I )。
本发明还进一步提供根据权利要求1所述的方法，其中化合物(II)还原生 成化合物(III)的还原剂为三(叔丁氧基)氢化铝锂。
本发明还进一步提供根据权利要求1所述的方法，其中化合物(III)的合成所用的溶剂DMF、四氢呋喃或二氧六环等非质子型溶剂。
本发明还进一步提供根据权利要求1所述的方法，其中化合物(IV)的反应 中，与化合物(III)反应的化合物为三甲基氯硅烷或三甲基溴硅烷。
本发明还进一步提供根据权利要求1所述的方法，其中化合物(IV)的反应 中，与化合物(III)反应的化合物为液溴。
本发明还进一步提供根据权利要求1所述的方法，其中化合物(V)的合成 中，与(IV)反应的化合物为2-氨基吡啶。
本发明还进一步提供根据权利要求1所述的方法，其中化合物(VI)的合成 重结晶介质为甲醇或乙醇等醇溶剂。
本发明还进一步提供根据权利要求1所述的方法，其中化合物(I )的合成
中，反应溶剂体系为甲苯。 详细的反应式如下
1)Me3SiCI/Et3N
H3P03
toluene
本发明的特征是，避免了使用氰化钠剧毒性物品，使反应安全性大大增加， 同时减少了副产物，反应步骤缩短，收率提高。
实施例
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。
7实施例l
1. 4-醛基丁酸乙酯(m)的制备
N2保护下，将丁二酸单乙酯酰氯(16.5g， O.lmol)溶于干燥过的THF (1L) 中，降温至-80。C，滴加入LiAlH(OC4H9-t) (38g， 0.15mol)的THF (1L)溶液， 滴毕，低温搅拌5h，反应完毕，将反应液倒入大量冰水中，乙酸乙酯(600ml X3)萃取，合并乙酸乙酯，干燥，过滤，浓縮，得黄色液体7.9g，收率61%。
2. 3-溴-4-醛基丁酸乙酯(IV)的制备
将化合物(III) (7.9g， 0.06mol)与三甲基氯硅烷(7.8g， (X072mo1)加入 到反应瓶中，降温至0°C，滴加三乙胺(6g， 0.06mol)。滴毕，升温至回流，4 小时后降至室温，加入200ml氯仿，滴加液溴(9.6g， 0.06mol)的氯仿(80ml) 溶液。反应三小时后，蒸除溶剂，减压蒸馏，收集100 102'C馏分，得到无色 液体7.8g，收率62%。
3. 2-{咪唑并[1， 2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酉旨(V)的制备 将2-氨基吡啶(5.3.g， 0.056mol)溶于50ml乙醇中，降温至0°C，滴加三
乙胺(4g， 0.04mol)，滴毕，加入3-溴-4-醛基丁酸乙酯(IV) (7.8g， 0.037mol)， 升温至回流，反应过夜，减压蒸除溶剂，残留物用硅胶色谱柱(CHC13)分离， 石油醚-乙酸乙酯(5: 1)重结晶一次，得到白色固体3.8g，不需再提纯，直接 投入下一步。收率50%。
4. 2-{咪唑并[1， 2-a]吡啶-3-基〉乙酸(VI)的制备
将2-{咪哇并[1， 2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯(V) G.8g， 0.0185mol)溶于50ml 二氯甲垸，室温下通入HC1气体，HPLC监控反应完毕后，加入30。/。NaOH溶 液25ml，冷却后过滤，滤液用乙酸调pH4.5 7.5，析出黄色固体，过滤，干燥， 固体用甲醇20ml重结晶，得到(VI) 1.9g，收率58%。 Mp:258 259'C。
5. 1-羟基-2-{咪唑并[1， 2-a]吡啶-3-基〉亚乙基-l， 1-双膦酸(I)的制备 将2-{咪唑并[1， 2-a]吡啶-3-基〉乙酸(粉(1.9g， O.Olmol)与20ml甲苯加
入反应瓶中，加入亚磷酸(1.8g, 0.02mol)，升温至8(TC，滴加三氯化磷(2.5ml， 0.025mol)，滴毕，于120。C反应6h，冷却后倾出甲苯，加入40ml6N盐酸，加 热回流4h，冷却后分液除去残余的甲苯，水层减压浓缩，残余物倒入大量甲醇 中，析出白色固体，过滤，干燥，得到固体1.8g，收率53%。 Mp:242 244'C。实施例2
1. 4-醛基丁酸乙酯(IV)的制备
N2保护下，将丁二酸单乙酯酰氯(16.5g， O.lmol)溶于干燥过的DMF (1L) 中，降温至-80。C，滴加入LiAlH(OC4H9-t) (38g， 0.15mol)的DMF (1L)溶液， 滴毕，低温搅拌5h，反应完毕，将反应液倒入大量冰水中，乙酸乙酯(600ml X3)萃取，合并乙酸乙酯，干燥，过滤，浓縮，得黄色液体7.9g,收率61%。
2. 3-溴-4-醛基丁酸乙酯(V)的制备
将化合物(IV) (7.9g， 0.06mol)与三甲基溴硅烷(llg， 0.072mol)加入到 反应瓶中，降温至0。C，滴加三乙胺(6g， 0.06mol)。滴毕，升温至回流，4小 时后降至室温，加入200ml氯仿，滴加液溴(9.6g， 0.06mol)的氯仿(80ml) 溶液。反应三小时后，蒸除溶剂，减压蒸馏，收集100 102X:馏分，得到无色 液体7.8g，收率62%。
3. 2-{咪唑并[1， 2-a]吡啶-3-基〉乙酸乙酯(VI)的制备 将2-氨基吡啶(5.3.g， 0.056mol)溶于50ml乙醇中，降温至0°C，滴加三
乙胺(4g， 0.04mol)，滴毕，加入3-溴-4-醛基丁酸乙酯(V) (7.8g， 0.037mol)， 升温至回流，反应过夜，减压蒸除溶剂，残留物用硅胶色谱柱(CHC13)分离， 石油醚-乙酸乙酯(5: 1)重结晶一次，得到白色固体3.8g，不需再提纯，直接 投入下一步。收率50%。
4. 2-{咪唑并[1， 2-a]吡啶-3-基〉乙酸(I )的制备
将2-{咪唑并[1， 2-3]吡啶-3-基}乙酸乙酯G.8g， t).0185mo1)溶于50ml 二 氯甲垸，室温下通入HC1气体，HPLC监控反应完毕后，加入30。/。NaOH溶液 25ml，冷却后过滤，滤液用乙酸调pP^6.5 7.5，析出黄色固体，过滤，干燥， 固体用乙醇20ml重结晶，得到(I) 1.9g，收率58%。 Mp:257 259。C。
5. 1-羟基-2-{咪唑并[1， 2-a]吡啶-3-基〉亚乙基-l， 1-双膦酸(I)的制备 将2-{咪唑并[1， 2-a]吡淀-3-基〉乙酸(VI) (1.9g， O.Olmol)与20ml甲苯加
入反应瓶中，加入亚磷酸(1.8g，0.02moD，搅拌升温至80°C ，滴加三氯化磷(2.5ml， 0.025mol)，滴毕，于120。C反应6h，冷却后倾出甲苯，加入40ml6N盐酸，加 热回流4h，冷却后分液除去残余的甲苯，水层减压浓縮，残余物倒入大量甲醇 中，析出白色固体，过滤，干燥，得到固体1.8g，收率53%。 Mp:242 244'C。
权利要求
1、一种制备1-羟基-2-{咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}亚乙基-1，1-双膦酸(式I化合物)的方法该方法包括以下步骤将式(II)还原生成化合物(III)(III)经溴化处理得到化合物(IV)，(IV)与2-氨基吡啶闭环得到化合物(V)，(V)在酸性条件下水解得到化合物(VI)(VI)在甲苯做溶剂的条件下，磷酸化得到化合物(I)。
2、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于在将化合物(II )还原生成化合物(in)过程中选用三(叔丁氧基)氢化铝锂作为还原剂。
3、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于在将化合物(II )还原生成化合物(III)过程中选用如DMF、四氢呋喃或二氧六环的非质子型溶剂。
4、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于将化合物(III)与三甲基氯硅烷 或三甲基溴硅烷反应获得化合物(iv)。
5、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于将化合物(III)与液溴反应获得 化合物(IV)。
6、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于化合物(IV)与2-氨基吡啶反应 得到化合物(V)。
7、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于以甲醇或乙醇作为化合物(VI) 的重结晶溶剂。
8、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于其中(VI)在甲苯做溶剂的条件 下，磷酸化得到化合物(I )。
全文摘要
本发明公开了一种高纯度的1-羟基-2-{咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}亚乙基-1，1-双膦酸及其制备方法。本发明的目标化合物可用于治疗骨质疏松症和因恶性肿瘤引起的高血钙症，具有更高的安全性和有效性，本发明的方法反应条件温和，后处理简单，可得到高纯度的终产品，更易实现工业化生产。
文档编号A61P19/10GK101531681SQ20081010163
公开日2009年9月16日 申请日期2008年3月10日 优先权日2008年3月10日
发明者杨利民 申请人:北京德众万全医药科技有限公司