专利名称：一种凹槽携载式涂层可降解型药物洗脱支架的制作方法
技术领域：
本发明涉及医疗器械领域，具体地说，涉及一种可降低支架内再狭窄和血管晚期 血栓发生率的凹槽携载式涂层可降解型血管支架。
背景技术：
心血管疾病是影响人体健康的重要疾病，自从Cypher支架2003年被美国FDA批 准上市，药物洗脱支架(drug-eluting stent, DES)被广泛应用，是继金属裸支架之后被誉 为介入心脏病学领域的又一个里程碑，开创了介入心脏病学的新纪元。大规模随机、双盲临 床试验显示药物洗脱支架能够显著降低支架内再狭窄(restenosis，RS)和主要心脏不良 事件(MACE)的发生。目前大多数药物支架的金属内外表面都涂敷有药物，使得血管内药物的浓度较 大，释放速度较快，而且释放方向也得不到有效控制，造成一部分药物不能被血管壁吸收。 此外，涂敷在支架形状改变较大地方的药物涂层，在支架推送和扩张过程中容易脱落，脱落 的涂层块随血液流动，容易形成血栓，造成危害。而且，现有的药物洗脱支架通常使用不可降解聚合物(例如聚甲基丙烯酸丁酯 (PBMA))作为活性药物的载体，在支架撑杆的所有部位都有活性药物和聚合物的混合物涂 层，随着时间的推移，置入聚合物不可降解的药物洗脱支架后主要心脏不良事件(包括晚 期血栓事件)发生率和再狭窄率都有增加的趋势，出现所谓“后期追赶现象” [Sousa JE, Costa MA, AbizaidA, et al. Four year angiographic and intravascular ultrasound follow-up ofpatients treated with sirolimus-eluting stents. Circulation,2005, 111:2326-2329]。目前，对于支架置入后发生再狭窄和晚期血栓(late stentthrombosis, LST)的原因和机制仍知之甚少，是聚合物的原因、药物的原因、药物剂量的原因，还是金属 材料抑或支架制作工艺的原因尚不能下结论。病理学研究认为其与药物所致的血管内皮愈 合延迟、不可降解聚合物永久残留导致的局部血管壁炎症反应和纤维素沉积有关。因此，任 何寻找新的药物、新的药物载体或改进支架工艺的研究都具有重大意义。生物可降解聚合物因为其具良好的生物相容性和可吸收性，并最终会降解为二氧 化碳和水，其制备与应用日益发展成熟。例如聚乳酸早在80年代初随着组织工程的提出， 便开始在心血管领域研究[Langer R, Vacanti J P. Tissue engineering. Science, 1993, 260 :920-926.]，因此以聚乳酸作为药物的载体，成为药物洗脱支架发展一个方向。聚乳酸虽然具有良好的生物学性能和降解性能，但由于材料本身较脆、坚硬易脆， 力学性能较差，代替支架本体(例如金属支架本体)作为药物载体和支撑血管仍存在一定 的困难；采用传统的金属内外表面全涂敷方法，又因其与金属表面较弱的粘附性能，涂层牢 固度存在一定的安全的风险。如何将生物可降解聚合物与支架结合，并且降低药物支架因涂层长期存在引起的 安全性问题，以及药物支架在使用过程中的有效性和安全性问题，备受人们关注。
发明内容
本发明的目的在于提供一种药物洗脱支架，其能够降低支架内再狭窄和血管晚期 血栓发生率。本发明提供的药物洗脱支架，包括支架本体和药物涂层，所述支架本体的外表面 开有载药凹槽，所述药物涂层涂敷在所述载药凹槽内，所述药物涂层包括生物可降解聚合 物和活性药物。优选地，所述药物涂层由生物可降解聚合物和活性药物组成。优选地，所述生物可降解聚合物的重量百分比为0. 5-99. 5%，所述活性药物的重 量百分比为0. 5-99. 5%，这些百分比基于所述药物涂层的总重量。优选地，所述生物可降解聚合物选自脂肪族羟基羧酸的均聚物和共聚物中的一种 或多种。优选地，所述生物可降解聚合物选自C2-CfJg肪族羟基羧酸的均聚物和共聚物中 的一种或多种。优选地，所述生物可降解聚合物选自由C、H和0构成的C2-C6脂肪族羟基羧酸的均 聚物和共聚物中的一种或多种。优选地，所述生物可降解聚合物是(I)D-乳酸、L-乳酸、乙醇酸或ε-己内酯的均聚物中的一种或多种；和/或(2)由D-乳酸、L-乳酸、乙醇酸和ε -己内酯中任意两种以上作为单体所形成的 共聚物中的一种或多种。优选地，所述生物可降解聚合物选自聚D，L-丙交酯、聚D-丙交酯、聚L-丙交酯、 聚乙交酯、聚乙交酯-丙交酯和聚ε _己内酯中的一种或多种，这些生物可降解聚合物在完 成药物释放的功能后，能够在2年内降解完全。优选地，所述生物可降解聚合物的重均分子量为20，000-200, 000。优选地，所述载药凹槽为长条形、椭圆形或圆形，所述载药凹槽之间是连续或不连 续的。 优选地，所述支架的材质选自金属、陶瓷和碳素中的一种或多种。优选地，所述支架的材质选自钴基合金、不锈钢、钛合金、活性陶瓷和碳素中的一 种或多种。优选地，所述活性药物为雷帕霉素、紫杉醇、西洛他唑(Cilostazol)、噻氯匹定 (Ticlopidine)、雷公藤内酯(Triptolide)或地塞米松(Desamethasone)。优选地，所述支架本体由近端、远端和中间部分的多个主支撑单元环和连接杆组 成，所述主支撑单元环由多个单元波组成。优选地，所述载药凹槽的累计长度为支架波杆长度的5% -95%。优选地，所述载药凹槽的累计长度为支架波杆长度的60% -75%。优选地，所述载药凹槽的深度为支架波杆厚度的0. 1% -60%。优选地，所述载药凹槽的宽度为支架波杆宽度的-99%。优选地，所述载药凹槽的深度为支架波杆厚度的10% -30%。优选地，所述载药凹槽的宽度为支架波杆宽度的20% -70%。本发明与现有技术相比，具有以下优点与效果
(1)本发明采用单面涂层方式，增强了药物的控制释放能力，降低了药物的副作 用，提高了药物的治疗效率；(2)本发明采用凹槽式载药方式，降低了支架在输送过程中涂层脱落的风险，提高 了支架使用过程的安全性和有效性；(3)本发明采用的生物可降解聚合物涂层在完成药物释放后，逐渐降解完毕，避免 了由于聚合物的长期存在导致药物支架的晚期血栓的风险。本发明提供的药物洗脱支架，既解决了涂层与支架的结合问题，提高了药物支架 在操作使用过程中的有效性和安全性，同时解决了支架内再狭窄和晚期血栓问题。本发明的药物洗脱支架可用于冠脉血管，此时优选其支架本体由近端、远端和中 间部分的多个主支撑单元环和连接杆组成，所述主支撑单元环由多个单元波组成，这种支 架结构可以增强对病变斑块的支撑力；所述载药凹槽可以是连续或不连续的，优选其累计 长度为支架波杆长度的60% _75%，此时支架本体的力学性能保持良好，并且药物能够在 支架表面均勻分布。
图1是本发明实施例的药物洗脱支架沿轴向展开的平面结构示意图；图2是本发明实施例的药物洗脱支架的药物涂层示意图。
具体实施例方式本发明将在通过下面的实施例进一步说明，但这些实施例仅是示范性的，其目的 在于让本领域的技术人员理解本发明，而不是限制本发明的保护范围。除实施例外还可以 有其他不同形式的变化，这里无需对所有的实施方式予以穷举。本发明的保护范围由权利 要求书确定，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或变动，都涵盖在本发明的保护范围 之内。实施例1支架材质为钴铬合金，结构如图1所示，由多个主支撑单元环1、8和连接单元环的 连接杆4、6组成，主支撑单元环由多个单元波构成；单元波由圆弧段的加强环9和波杆段的 直杆段10、过渡段(如3、5、7)组成，单元波杆的外表面开有可装载药物的载药槽2;主支 撑单元环单元波中直杆段宽度为96 μ m,加强环宽度91 μ m ；过渡段平滑衔接直杆段与加强 环；支架厚度为100 μ m。利用激光切割技术切割出载药槽，槽宽为60 μ m,深度为30 μ m,累计槽长占主支 撑单元环的总波杆长度的60%，经过工艺处理喷涂待用。取0. 2g聚D，L-丙交酯(PDLLA，重均分子量范围为30，000-140, 000)，在室温下加 入到IOml乙酸正丙酯配制成均勻的溶液，再加入0. Ig雷帕霉素混合均勻，将溶液准确的喷 涂至支架的载药槽内，将支架置于真空烘箱内烘干，经环氧乙烷灭菌待用，涂层结构状态见 图2所示，其中药物涂层11位于金属支架杆12表面的载药槽内。实施例1所使用的聚D，L-丙交酯在完成药物释放的功能后，会在2年内降解完全。实施例2
支架本体和实施例1相同。利用激光切割技术切割出载药槽，槽宽为60 μ m,深度为30 μ m,累计槽长占波杆 长度的60 %，经过工艺处理喷涂待用。取0. Ig聚L-丙交酯(PLLA，重均分子量范围为20，000-120，000)和0. Ig聚乙交 酯(PGA，重均分子量范围为50，000-150，000)，在室温下加入到IOml四氢呋喃配制成均勻 的溶液，再加入0. Ig紫杉醇混合均勻，将溶液准确的喷涂至支架的载药槽内，将支架置于 真空烘箱内烘干，经环氧乙烷灭菌待用。实施例2所使用的聚L-丙交酯在完成药物释放的 功能后，会在2年内降解完全。实施例3支架本体和实施例1相同。利用激光切割技术切割出载药槽，槽宽为55 μ m,深度为25 μ m,累计槽长占波杆 长度的65 %，经过工艺处理喷涂待用。取0. 2g聚乙交酯-丙交酯(PLGA，重均分子量范围为40，000-150，000)，在室温下 加入到IOml四氢呋喃配制成均勻的溶液，再加入0. Ig雷帕霉素混合均勻，将溶液准确的喷 涂至支架的载药槽内，将支架置于真空烘箱内烘干，经环氧乙烷灭菌待用。实施例3所使用的聚乙交酯_丙交酯在完成药物释放的功能后，会在2年内降解完全。实施例4支架本体和实施例1相同。利用激光切割技术切割出载药槽，槽宽为55 μ m,深度为25 μ m,累计槽长占波杆 长度的75 %，经过工艺处理喷涂待用。取0.2g聚ε -己内酯(PCL，重均分子量范围为30，000-140，000)，在室温下加入 到IOml四氢呋喃配制成均勻的溶液，再加入0. Ig雷帕霉素混合均勻，将溶液准确的喷涂至 支架的载药槽内，将支架置于真空烘箱内烘干，经环氧乙烷灭菌待用。实施例4所使用的聚ε -己内酯在完成药物释放的功能后，会在2年内降解完全。实施例5支架本体和实施例1相同。利用激光切割技术切割出载药槽，槽宽为50 μ m,深度为20 μ m,累计槽长占波杆 长度的75 %，经过工艺处理喷涂待用。取0. Ig聚D，L-丙交酯(PDLLA，重均分子量范围为30，000-140，000)和0. Ig聚 乙交酯_丙交酯(PLGA，重均分子量范围为40，000-150, 000)，在室温下加入到IOml乙酸丙 酯配制成均勻的溶液，再加入0. Ig雷帕霉素混合均勻，将溶液准确的喷涂至支架的载药槽 内，将支架置于真空烘箱内烘干，经环氧乙烷灭菌待用。实施例5所使用的聚D，L-丙交酯和聚乙交酯-丙交酯在完成药物释放的功能后， 会在2年内降解完全。
权利要求
一种药物洗脱支架，包括支架本体和药物涂层，其特征在于，所述支架本体的外表面开有载药凹槽，所述药物涂层涂敷在所述载药凹槽内，所述药物涂层包括生物可降解聚合物和活性药物。
2.如权利要求1所述的药物洗脱支架，其特征在于，所述药物涂层由生物可降解聚合 物和活性药物组成。
3.如权利要求1或2所述的药物洗脱支架，其特征在于，所述生物可降解聚合物的重量 百分比为0. 5-99. 5%，所述活性药物的重量百分比为0. 5-99. 5%，这些百分比基于所述药 物涂层的总重量。
4.如前述权利要求任何一项所述的药物洗脱支架，其特征在于，所述生物可降解聚合 物选自脂肪族羟基羧酸的均聚物和共聚物中的一种或多种。
5.如前述权利要求任何一项所述的药物洗脱支架，其特征在于，所述生物可降解聚合 物选自C2-C6脂肪族羟基羧酸的均聚物和共聚物中的一种或多种。
6.如前述权利要求任何一项所述的药物洗脱支架，其特征在于，所述生物可降解聚合 物选自由C、H和0构成的C2-C6脂肪族羟基羧酸的均聚物和共聚物中的一种或多种。
7.如前述权利要求任何一项所述的药物洗脱支架，其特征在于，所述生物可降解聚合 物是(I)D-乳酸、L-乳酸、乙醇酸或ε-己内酯的均聚物中的一种或多种；和/或(2)由 D-乳酸、L-乳酸、乙醇酸和ε -己内酯中任意两种以上作为单体所形成的共聚物中的一种 或多种。
8.如前述权利要求任何一项所述的药物洗脱支架，其特征在于，所述生物可降解聚合 物选自聚D，L_丙交酯、聚D-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚乙交酯-丙交酯和聚ε-己 内酯中的一种或多种。
9.如前述权利要求任何一项所述的药物洗脱支架，其特征在于，所述生物可降解聚合 物的重均分子量为20，000-200, 000。
10.如前述权利要求任何一项所述的药物洗脱支架，其特征在于，所述载药凹槽为长条 形、椭圆形或圆形，所述载药凹槽之间是连续或不连续的。
11.如前述权利要求任何一项所述的药物洗脱支架，其特征在于，所述支架的材质选自 金属、陶瓷和碳素中的一种或多种。
12.如前述权利要求任何一项所述的药物洗脱支架，其特征在于，所述支架的材质选自 钴基合金、不锈钢、钛合金、活性陶瓷和碳素中的一种或多种。
13.如前述权利要求任何一项所述的药物洗脱支架，其特征在于，所述活性药物为雷帕 霉素、紫杉醇、西洛他唑、噻氯匹定、雷公藤内酯或地塞米松。
14.如前述权利要求任何一项所述的药物洗脱支架，所述支架本体由近端、远端和中间 部分的多个主支撑单元环和连接杆组成，所述主支撑单元环由多个单元波组成。
15.如述权利要求14所述的药物洗脱支架，其特征在于，所述载药凹槽的累计长度为 支架波杆长度的5%-95%。
16.如权利要求14或15所述的药物洗脱支架，其特征在于，所述载药凹槽的累计长度 为支架波杆长度的60% -75%。
17.如权利要求14-16任何一项所述的药物洗脱支架，其特征在于，所述载药凹槽的深度为支架波杆厚度的0. 1% -60%，宽度为支架波杆宽度的-99%。
18.如权利要求14-17任何一项所述的药物洗脱支架，其特征在于，所述载药凹槽的深 度为支架波杆厚度的10% _30%，宽度为支架波杆宽度的20% -70%。
全文摘要
本发明公开了一种凹槽携载式涂层可降解型药物洗脱支架，包括支架本体和药物涂层，所述支架本体的外表面开有载药凹槽，所述药物涂层涂敷在所述载药凹槽内，所述药物涂层包括生物可降解聚合物和活性药物。本发明的药物洗脱支架，既解决了涂层与支架的结合问题，提高了药物支架在操作使用过程中的有效性和安全性，同时解决了支架内再狭窄和晚期血栓问题。
文档编号A61L31/10GK101879102SQ20091005076
公开日2010年11月10日 申请日期2009年5月7日 优先权日2009年5月7日
发明者吴常生, 唐智荣, 张劼, 易博, 罗七一 申请人:微创医疗器械(上海)有限公司