专利名称：一种熊去氧胆酸磷脂组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种熊去氧胆酸磷脂组合物及其制备方法。
背景技术：
熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid, UDCA)为亲水性二羟基胆酸(化学结构 3 α，7 β-二羟基-5 β胆烷酸)。早期是从熊胆汁中分离获得，目前可通过化学合成的方法 获得熊去氧胆酸。现代药理研究证明，熊胆具有清热解毒、保肝利胆、抑菌抗炎、镇静抗惊、 解痉镇痛、去翳明目等作用，急性毒性极小，对人类的肝胆疾病、眼科疾病、心脑血管疾病等 诸多病症的治疗上也已经取得了明显的效果，有着广阔的应用前景。文献(刘直，李瑜，中 成药，1990，12(1) :33 34)报道，熊去氧胆酸具有细胞膜稳定作用，对肝脏毒性物质具有 解毒作用。同时可增加肝低密度脂蛋白的摄取，从而增加肝细胞脂质的输出，同时增加脂肪 酸氧化或甘油三脂转化，缓解肝细胞脂肪变性。脱氧熊胆酸治疗慢性乙型炎顽固型黄疸有 明显疗效，在一般性保肝治疗基础上加用脱氧熊胆酸，临床综合有效率明显高于一般性治 疗(Ρ<0. 05)，肝功能改善上治疗组也明显好于χ于照组，尤其在降低胆红素方面治疗组明 显优于对照(P <0.01)。给用乌拉坦麻醉的雄性大鼠口服UDCA100mg/kg，用胆道插管法实 验，发现UDCA有明显的利胆作用并能增加胆汁的分泌量。UDCA能抑制饲以胆固醇加乙酰雌 二醇食物的仓鼠肝中甲基戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶的活性，因此可降低胆固醇生物 合成的速度。服用UDCA后，胆汁酸库迅速为UDCA所替代，可占总胆汁酸的50%左右，使得 胆汁中胆固醇的饱和度下降，生成胆固醇不饱和胆汁，从而溶解胆固醇型胆石。文献(苏云 明，佟欣，等，中国药学报，2005，33(5) :39 40)报道，熊胆粉能显著降低家兔食饵性胆固 醇胆结石的发生率，降低胆汁中游离胆固醇的含量，增加总胆汁酸的含量，具有预防食饵性 胆结石形成的作用。磷脂(Lecithin)是具有广泛生理活性的含磷酸根的脂类物质的总称，其天然来 源极为广泛，可以从动植物原料中得到。本发明中所用磷脂是指来源于大豆的大豆磷脂或 来源于动物卵黄的卵磷脂。磷脂具有改善机体神经功能障碍及紊乱、恢复脑功能、增强记忆 力、防止心血管系统疾病及抗衰老等功效，临床主要用于治疗肝炎、脂肪肝、治疗动脉粥样 硬化、小儿湿疹、神经衰弱症、营养不良、贫血、消瘦等。另外在药物辅料中用作增溶剂、乳化 剂、油脂类的抗氧化剂及脂质体、脂肪乳剂等。文献(李涛，王天志，中药材，2002，25 (10) 752-755)表明，磷脂能阻止胆固醇在心脑血管壁和肝脏的沉积，并清除部分沉积物，同时改 善脂肪的吸收利用，降低血粘度，改善血液供氧循环。磷脂能与脂肪、胆固醇及蛋白质一起 构成脂蛋白。脂蛋白是脂肪的运转形式，可使肝内脂肪转运到肝外，适用于急性肝炎、慢性 肝炎、肝硬化、脂肪肝、防止动脉粥样硬化等。卵磷脂能促进胶原酶的活性，酶解已胶原化的 纤维，停止或缓解肝脏纤维化。卵磷脂能改善线粒体的功能，促进沉积在肝脏内脂肪的燃 烧，减少脂肪肝。胆汁中的主要成分是胆酸、胆固醇和磷脂。当胆汁中磷脂过低时，会造成 胆汁内胆固醇沉淀，形成结石，经常服用磷脂，在胆汁中磷脂与胆盐、胆固醇一起形成胶粒， 有利于胆固醇的溶解和排泄，不但能防止结石形成，而且能使已形成的结石溶解。
熊去氧胆酸几乎不溶于水，口服给药时吸收较差。磷脂具有两亲分子结构，两个脂 肪酸链为疏水基，磷酸及胆碱等基团为亲水基，是生物细胞膜的组成成分，同时磷脂在保肝 利胆方面都有着显著的作用，通过将两者制备成组合物，使磷脂与熊去氧胆酸产生协同作 用，可提高熊去氧胆酸的生物利用度，增强熊去氧胆酸的保肝利胆作用。寻求一种简单的工 艺，将熊去氧胆酸与磷脂制备成一种具有保肝利胆作用的高效、高生物利用度的药物，具有 重要的社会效益和经济效益。文献(王琪等，中国医药工业杂志，2008，39 (4) :269 272)报道了一种熊去氧 胆酸磷脂复合物的制备方法，本发明所涉及的熊去氧胆酸磷脂组合物的制备方法与之相比 较，便于操作，成本低廉，更有利于实现工业化生产。文献中报道的组成复合物的熊去氧胆 酸与磷脂的比例为摩尔比1 3，其中，熊去氧胆酸分子量为392. 58，磷脂平均分子量以730 计，则其重量比应约为1 5.6。而本发明通过研究认为，熊去氧胆酸与磷脂的最佳比例应 该在重量比1 1 1 5之间。
发明内容
本发明提供了一种熊去氧胆酸磷脂组合物，其中熊去氧胆酸与磷脂的重量比为 1 1 5，其优选重量比为熊去氧胆酸重量与磷脂重量比为1 3。所述磷脂为来源于大 豆的大豆卵磷脂或来源于动物的蛋黄卵磷脂，优选为大豆卵磷脂。本发明还提供了一种熊去氧胆酸磷脂组合物的制备方法，该方法为将熊去氧胆酸 和磷脂溶解于溶剂中，混勻，浓缩，干燥，得熊去氧胆酸磷脂组合物。此制备方法可以由以下 两种操作方法中的任意一种实现。方法一(1)按所述重量比，分别称取熊去氧胆酸和磷脂。(2)将步骤⑴中的熊去氧胆酸加入适当溶剂中，搅拌或加热使其溶解，得熊去氧 胆酸溶液。(3)将步骤(1)中的磷脂加入适当溶剂中，搅拌或加热使其溶解，得磷脂溶液。(4)将步骤⑵和步骤(3)制得的熊去氧胆酸溶液和磷脂溶液合并，混勻，将混合 液减压浓缩至干，即得熊去氧胆酸磷脂组合物。方法二(1)按所述重量比，分别称取熊去氧胆酸和磷脂。(2)将步骤(1)中的磷脂加入溶剂中，搅拌或加热使其溶解，得磷脂溶液。(3)将步骤(1)中的熊去氧胆酸加入步骤(2)中的磷脂溶液中，混勻，将混合液减 压浓缩至干，即得熊去氧胆酸磷脂组合物。如上所述方法，所用溶剂选自水、甲醇、乙醇、冰醋酸及其含有上述溶剂的各种比 例的混合溶剂。溶解熊去氧胆酸或磷脂所用溶剂量为相应溶质总重量的5 10倍。在上述试验方法中，所用溶剂优选为95%乙醇，溶解用溶剂用量为相应溶质重量 的6-8倍。本发明所提供的一种熊去氧胆酸磷脂组合物，可用其制备成常见口服制剂，例如 片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂等。该组合物具有保肝利胆作用，用于治疗脂肪肝、肝硬化、胆结 石等肝胆疾病。
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以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容再作进一步的详细说 明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容 所实现的技术均属于本发明的范围。实施例1熊去氧胆酸磷脂组合物对高胆固醇致豚鼠胆结石的治疗作用研究。取雌性健康豚鼠60只，随机分为5组，每组10只。(1)正常组喂饲正常饮食6周后剖杀。(2)阳性组喂饲高胆固醇饮食(正常饮食中添加0. 5%胆固醇)6周后剖杀。(3)治疗A组喂饲与阳性组相同高胆固醇饮食6周后，改喂正常饮食加熊去氧胆 酸6周，剂量为40mg/(kg· d)，定时定量喂养。(4)治疗B组喂饲与阳性组相同高胆固醇饮食6周后，改喂正常饮食加熊去氧胆 酸磷脂组合物(熊去氧胆酸与大豆磷脂重量比1 3)6周，剂量为以熊去氧胆酸计35mg/ (kg· d)，定时定量喂养。(5)治疗阴性组喂饲与阳性组相同高胆固醇饮食6周后，改喂正常饮食不加治疗 药物6周。以上各组喂养期结束后剖杀，检查成石情况，并进行肝脏形态学观察。表1熊去氧胆酸磷脂组合物对豚鼠胆结石溶解的影响
组别动物数(η)剖杀(η)成石(η)成石率正常组1010110%阳性组1010990%治疗A组1010330%治疗B组1010110%治疗阴性组1010880%肝脏形态学观察阳性组10只豚鼠肝细胞出现明显的脂肪变性，胞浆疏松及散在 的小灶状坏死，脂变6只，胞浆疏松4只。治疗A组10只，有3只豚鼠存在胆结石，脂变2 只，胞浆疏松6，肝脏病理变化逐渐恢复。治疗B组10只，有1只豚鼠存在胆结石，脂变1只， 胞浆疏松3，肝脏病理变化逐渐恢复。而治疗阴性组仍有8只豚鼠存在胆结石，脂变6只，胞 浆疏松3只，肝脏病理变化轻微，不如治疗A组和治疗B组恢复明显。结果表明，熊去氧胆酸磷脂组合物组具有显著的溶解胆结石作用，并具有促进肝 功能恢复的作用，使肝脏的病理形态恢复正常。实施例2熊去氧胆酸磷脂组合物对大鼠酒精性脂肪肝的治疗作用研究。取SD大鼠40只，雄性，体重200士20g，随机分为正常组、阳性组、熊去氧胆酸组 (治疗A组)及熊去氧胆酸磷脂复合物组(治疗B组)，每组10只。除正常组外，其余各组
5用50%乙醇按12ml/KgBW造模型；治疗A组同时灌胃给药熊去氧胆酸，剂量为50mg/Kg/d ； 治疗B组同时灌胃给药熊去氧胆酸磷脂组合物(熊去氧胆酸与大豆磷脂重量比1 2)。以 上造模型和给药组均连续6周后，进行大鼠肝组织油红0染色光镜下肝细胞脂滴检测，结果 如表2所示。表2熊去氧胆酸磷脂组合物对大鼠酒精性脂肪肝的影响 在光镜下可见，正常组肝小叶结构清晰，肝细胞内有极少数油滴；阳性组肝小叶结 构欠清晰，肝细胞内油滴明显增多；治疗A组与治疗B组肝小叶结构均清晰，肝细胞内有极 少数油滴，接近正常。实施例3本发明药物的制备称取熊去氧胆酸10g，加入50g 95%乙醇，加热使其溶解，得熊去氧胆酸溶液。称 取大豆卵磷脂10g，加入70g 95%乙醇，加热使其溶解，得大豆卵磷脂溶液。将上述制得的 熊去氧胆酸溶液和大豆卵磷脂溶液合并，混勻，减压浓缩至干，即得熊去氧胆酸磷脂组合 物。实施例4本发明药物的制备称取熊去氧胆酸10g，加入IOOg 95%乙醇，加热使其溶解，得熊去氧胆酸溶液。称 取蛋黄卵磷脂20g，加入IOOg甲醇，磁力搅拌使其溶解，得蛋黄卵磷脂溶液。将上述制得 的熊去氧胆酸溶液和蛋黄卵磷脂溶液合并，混勻，减压浓缩至干，即得熊去氧胆酸磷脂组合 物。实施例5本发明药物的制备称取熊去氧胆酸10g，加入60g甲醇，加热使其溶解，得熊去氧胆酸溶液。称取大豆 卵磷脂30g，加入240g 95%乙醇，加热使其溶解，得大豆卵磷脂溶液。将上述制得的熊去氧 胆酸溶液和大豆卵磷脂溶液合并，混勻，减压浓缩至干，即得熊去氧胆酸脂组合物。实施例6称取熊去氧胆酸10g，加入80g冰醋酸，磁力搅拌使其溶解，得熊去氧胆酸溶液。称 取大豆卵磷脂40g，加入400g 95%乙醇，加热使其溶解，得大豆卵磷脂溶液。将上述制得 的熊去氧胆酸溶液和大豆卵磷脂溶液合并，混勻，减压浓缩至干，即得熊去氧胆酸磷脂组合 物。实施例7称取大豆卵磷脂30g，加入280g 95%乙醇，加热使其溶解，得大豆卵磷脂溶液。称取熊去氧胆酸10g，加入上述大豆卵磷脂溶液中，溶解，混勻，减压浓缩至干，即得熊去氧胆 酸磷脂组合物。实施例8称取熊去氧胆酸10g，加入IOOg甲醇，加热使其溶解，得熊去氧胆酸溶液。称取大 豆卵磷脂50g，加入400g 95%乙醇，加热使其溶解，得大豆卵磷脂溶液。将上述制得的熊去 氧胆酸溶液和大豆卵磷脂溶液合并，混勻，减压浓缩至干，即得熊去氧胆酸磷脂组合物。
权利要求
一种熊去氧胆酸磷脂组合物，其特征在于，由熊去氧胆酸和磷脂组成，熊去氧胆酸和磷脂的重量比为1∶1～5。
2.—种熊去氧胆酸磷脂组合物的制备方法，其特征在于将熊去氧胆酸和磷脂溶解于溶 剂中，混勻，浓缩，干燥，得熊去氧胆酸磷脂组合物。
3.如权利要求2所述的熊去氧胆酸磷脂组合物的制备方法，其特征在于，溶解熊去氧 胆酸和磷脂所用溶剂选自水、甲醇、乙醇、冰醋酸及其含有上述溶剂的各种比例的混合溶 剂。
4.如权利要求3所述的熊去氧胆酸磷脂组合物的制备方法，其特征在于，溶解熊去氧 胆酸和磷脂所用溶剂是由水和乙醇组成的混合溶剂。
5.如权利要求1、2所述的磷脂，其特征在于所述磷脂为来源于大豆的大豆磷脂或来源 于动物卵黄的卵磷脂。
6.一种治疗急慢性肝胆疾病的药物，其特征在于，该药物是熊去氧胆酸磷脂组合物与 药学上可接受的辅料或辅料性成分制成的口服制剂。
全文摘要
本发明涉及一种熊去氧胆酸磷脂组合物，其由熊去氧胆酸和磷脂组成，其中熊去氧胆酸和磷脂的重量比为1∶1～5；本发明还公开了熊去氧胆酸磷脂组合物的制备方法，方法操作简单，成本低廉，利用该发明的方法制备的熊去氧胆酸磷脂组合物可以显著提高熊去氧胆酸在保肝利胆方面的作用。本发明所涉及的产品用于治疗脂肪肝、肝硬化、胆结石等肝胆疾病。
文档编号A61K31/685GK101897712SQ20091008487
公开日2010年12月1日 申请日期2009年5月26日 优先权日2009年5月26日
发明者张树祥, 范宇宁 申请人:北京星昊医药股份有限公司