专利名称：一种含龙胆总苷磷脂复合物的脂质制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属中药制药领域，涉及一种含龙胆总苷磷脂复合物的脂质制剂及其制备方 法
背景技术：
现有技术公开了龙胆总苷为常用中药材龙胆(Radix Et Rhizoma Gentianae)和 秦艽(Radix Gentianae Macrophyllae)中分离纯化得到的水溶性裂环环烯醚萜苷类有效 部位，其有效成分包括龙胆苦苷、当药苷、当药苦苷、苦龙胆酯苷、苦当药酯苷等，其中以龙 胆苦苷的含量最高、活性最强。研究表明，龙胆苦苷具有显著的抗肝损伤、抗病毒、抗炎作 用，具有重要的开发价值。但由于龙胆苦苷水溶性强，跨膜转运性能差，难以透过胃肠壁而 被吸收进入体循环，因此导致生物利用度很低。有研究表明，Beagle犬口服龙胆苦苷后的 绝对生物利用度仅为4. 20%。从而影响了龙胆总苷口服制剂疗效的发挥，限制了其在临床 上的使用。磷脂复合物是由药物与磷脂在非质子溶剂中通过范德华力或氢键结合而成的、以 一定配比关系结合而形成的复合物。天然活性成分与磷脂结合形成复合物后，常常表现出 与原化合物显著不同的理化性质和生物特性，可以显著的提高水溶性药物的脂溶性和稳定 性，进而提高药物的生物利用度。因此，磷脂复合物被认为是改善中药水溶性成分口服生物 利用度的一种有效手段。但是，磷脂复合物在实际应用中仍然存在如下问题一是水溶性药 物与磷脂的结合并不稳定，在胃肠液中容易解离；二是由于磷脂本身具有较高的粘性，形成 的磷脂复合物在胃肠液中极易成团，很难在胃肠道中铺展、分散并穿透胃肠道生物膜；三是 磷脂复合物由于具有较强的疏水性，很难分散在普通制剂中。CN200610097385. 3公开了一 种三七总皂苷磷脂复合物的疏水性制剂及其制备方法，通过将磷脂复合物溶解于特定的中 链或长链的脂肪酸甘油酯中，改善三七总皂苷在胃肠道中的吸收，提高生物利用度。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供含龙胆总苷磷脂复合物的脂质制剂及 其制备方法，具体涉及一种含龙胆总苷磷脂复合物的组合物及其制备方法。本发明组合物 将龙胆总苷磷脂复合物溶解在油相或加入两亲性表面活性剂的油相中，制成磷脂复合物油 溶液组合物。本发明通过将磷脂复合物进一步制成油溶液和自微乳/自乳化组合物，从而增强 龙胆总苷磷脂复合物的稳定性、增强磷脂复合物与胃肠道的接触面积和穿透生物膜的能 力，使药物的生物利用度得到显著提高，并形成均一、稳定的口服制剂，最终增强其药理作 用与临床疗效。本发明采用水溶性中药有效部位龙胆总苷为原料药，与磷脂采用适当的制备方法 制成龙胆总苷磷脂复合物；将制备得到的龙胆总苷磷脂复合物进一步溶解在油相或加入两 亲性表面活性剂的油相中，制成磷脂复合物的油溶液组合物；或将龙胆总苷磷脂复合物溶于一定比例的表面活性剂、助表面活性剂和油相中制成自微乳组合物，然后制成软胶囊，或 加入适当辅料后制成片剂、胶囊等口服剂型。本发明所述的龙胆总苷是指以中药材龙胆或秦艽为原料，经过提取纯化得到的水 溶性有效部位，其中采用紫外分光光度法测定的、以龙胆苦苷计的龙胆总苷的含量不得低 于50%，采用高效液相色谱法测定的龙胆苦苷的含量不得低于20%。本发明所述的龙胆总苷磷脂复合物是指以中药有效部位龙胆总苷为原料药，与磷 脂采用适当的方法制备而成。本发明所述的龙胆总苷磷脂复合物的油溶液组合物的制备方法为将制备得到的 龙胆总苷磷脂复合物进一步溶解在油相或加入两亲性表面活性剂的油相中，制成磷脂复合 物油溶液组合物。本发明所述的龙胆总苷磷脂复合物的油溶液组合物中油相包括中链或/和长链 脂肪酸甘油酯。其中中链脂肪酸甘油酯为具有8 10个碳原子链长的脂肪酸甘油单、双或 三酯，可以是其中一种单独使用，也可以是两种或两种以上混合使用；长链脂肪酸甘油酯为 具有12 18个碳原子链长的甘油单、双或三酯，可以是其中一种单独使用，也可以是两种 或两种以上混合使用。本发明所述的龙胆总苷磷脂复合物的油溶液组合物中两亲性表面活性剂选自 PLUROL OLEIQUE CC 497、Imwitor 742、吐温、司盘、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯Labrasol、聚 乙二醇辛基苯基醚、单硬脂酸丙二醇或单硬脂酸乙二酯，可以是其中一种单独使用，也可以 是两种或两种以上混合使用。本发明所述的龙胆总苷磷脂复合物的油溶液组合物中龙胆总苷磷脂复合物与油 相或者加入两亲性表面活性剂的油相的质量比优选为1 0.5 1 15。本发明所述的龙胆总苷磷脂复合物的自微乳组合物中表面活性剂为辛酸癸酸聚 乙二醇甘油酯Labrasol、聚山梨酯80、聚氧乙烯蓖麻油Cremophor EL、聚甘油油酸酯、山梨 醇酐单油酸酯中的一种或一种以上的混合物；助表面活性剂为二乙二醇单乙醚Transcutol P、聚乙二醇400、乙醇、丙二醇、丙三醇、聚乙烯醇中的一种或一种以上的混合物；油相为中 链椰油甘油酯、中链甘油三酸酯、Maisin 35-1、聚甘油脂肪酸酯、辛酸/葵酸三甘油酯、棕 榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯中的一种或一种以上的混合物。本发明所述的龙胆总苷磷脂复合物的自微乳组合物的制备方法包括如下步骤1)将重量百分比为10% 50%的表面活性剂、10% 40%的助表面活性剂、 10% 50的油相在20 60°C温度下搅拌溶解，形成均一的混合溶液；幻在20 60°C的搅拌条件下，将重量比为5 30%的龙胆总苷磷脂复合物加入 上述溶液中，搅拌0. 5 48小时后，静置12 72小时，得到透明的自微乳溶液。上述方法制备的龙胆总苷磷脂复合物的油溶液组合物或自微乳组合物可以直接 用软胶囊包封后制成软胶囊制剂，或进一步用肠溶性材料将软胶囊包衣后制成肠溶软胶 囊。也可以加入适量吸附性材料将其固化后再添加药用辅料制成各种制剂，如颗粒剂、胶囊 剂、片剂、丸剂、肠溶胶囊、肠溶片或肠溶微丸等。所述的吸附性材料可以选自淀粉、糊精、乳 糖、二氧化硅、磷酸氢钙、环糊精、微晶纤维素、白陶土、氢氧化铝等。所述的姚勇2辅料可以 选自淀粉、糊精、乳糖、二氧化硅、磷酸氢钙、环糊精、微晶纤维素、硬脂酸镁、滑石粉等。本发明的有益效果在于所制得的龙胆总苷磷脂复合物的组合物可显著提高龙胆总苷磷脂复合物的稳定性和跨膜转运能力，增强其穿透生物膜进入血液循环的能力，显著 提高龙胆总苷的生物利用度，而且便于制剂成型。下面通过大鼠和Beagle犬的生物利用度试验等证明本发明的有益效果。一、龙胆总苷、龙胆总苷磷脂复合物、龙胆总苷磷脂复合物油溶液组合物和龙胆总 苷磷脂复合物自微乳组合物的大鼠生物利用度考察健康雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠，体重180_200g，实验前M小时禁食不禁水， 每组6只，分别灌胃给予龙胆总苷水溶液、龙胆总苷磷脂复合物混悬液、龙胆总苷磷脂复合 物油溶液和龙胆总苷磷脂复合物自微乳溶液，各组给药剂量以龙胆苦苷计均为80mg/kg， 尾静脉取血，测定给药不同时间后龙胆苦苷的血药浓度，计算血药浓度曲线下面积AUC和 相对生物利用度。血药浓度-时间曲线见
图1，药动学参数见表1。由表1所示，大鼠灌 胃给予龙胆总苷水溶液、龙胆总苷磷脂复合物混悬液和磷脂复合物油溶液后的AUQ—分 别为 6. 27 士 2. 12μ g · mL_1 · h、23. 38 士 10. 67 μ g · mL_1 · h、47. 01 士 20. 53 μ g · mL_1 · h 和 60. 75士33. 76 μ g -πιΓ1化。结果显示，将磷脂复合物制成油溶液组合物或自微乳组合物后， 可进一步提高龙胆苦苷的生物利用度，其相对原料药的生物利用度分别达到了 749. 45%和 968. 49%，是磷脂复合物的2. 01倍和2. 60倍。而且可显著延长药物的作用时间，消除半衰 期t1/2由龙胆总苷磷脂复合物的2. 09h分别延长到6. 05h和10. 23h。表1大鼠口服龙胆总苷、龙胆总苷磷脂复合物、龙胆总苷磷脂复合物油溶液和龙 胆总苷磷脂复合物自微乳溶液后的药动学参数
权利要求
1.一种含龙胆总苷磷脂复合物的组合物，其特征在于，以中药有效部位龙胆总苷为原 料药，与磷脂采用适当的方法制成，其中，将龙胆总苷磷脂复合物溶解在油相或加入两亲性 表面活性剂的油相中，制成磷脂复合物油溶液组合物；或将龙胆总苷磷脂复合物溶于一定 比例的表面活性剂、助表面活性剂和油相中采用适当方法制成自微乳组合物。
2.按权利要求1所述的含龙胆总苷磷脂复合物的组合物，其特征在于，所述的油相选 自中链或/和长链脂肪酸甘油酯。
3.按权利要求1或2所述的含龙胆总苷磷脂复合物的组合物，其特征在于，其中中链脂 肪酸甘油酯为具有8 10个碳原子链长的脂肪酸甘油单、双或三酯中的一种或两种或两种 以上混合；长链脂肪酸甘油酯为具有12 18个碳原子链长的甘油单、双或三酯中的一种或 两种或两种以上混合。
4.按权利要求1所述的含龙胆总苷磷脂复合物的组合物，其特征在于，所述的两亲性 表面活性剂选自PLUROL OLEIQUE CC 497、Imwitor 742、吐温、司盘、辛酸癸酸聚乙二醇甘 油酯Labrasol、聚乙二醇辛基苯基醚、单硬脂酸丙二醇或单硬脂酸乙二酯中的一种或两种 或两种以上混合。
5.按权利要求1所述的含龙胆总苷磷脂复合物的组合物，其特征在于，所述龙胆总苷 磷脂复合物与油相或者加入两亲性表面活性剂的油相的质量比为1 0.5 1 15。
6.按权利要求1所述的含龙胆总苷磷脂复合物的组合物，其特征在于，所述的龙胆总 苷磷脂复合物的自微乳组合物中，表面活性剂选自辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯Labrasol、聚 山梨酯80、聚氧乙烯蓖麻油Cremophor EL、聚甘油油酸酯、山梨醇酐单油酸酯中的一种或一 种以上的混合物。
7.按权利要求1所述的含龙胆总苷磷脂复合物的组合物，其特征在于，所述的龙胆总 苷磷脂复合物的自微乳组合物中，助表面活性剂选自二乙二醇单乙醚Transcutol P、聚乙 二醇400、乙醇、丙二醇、丙三醇、聚乙烯醇中的一种或一种以上的混合物。
8.按权利要求1所述的含龙胆总苷磷脂复合物的组合物，其特征在于，所述的龙胆 总苷磷脂复合物的自微乳组合物中，所述的油相选自中链椰油甘油酯、中链甘油三酸酯、 Maisin 35-1、聚甘油脂肪酸酯、辛酸/葵酸三甘油酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯中的 一种或一种以上的混合物。
9.一种制备权利要求1所述的龙胆总苷磷脂复合物自微乳组合物的方法，其特征在于 包括如下步骤1)将重量百分比为10% 50%的表面活性剂、10% 40%的助表面活性剂、10% 50%的油相在20 60°C温度下搅拌溶解，形成均一的混合溶液；2)在20 60°C的搅拌条件下，将重量比为5 30%的龙胆总苷磷脂复合物加入上述 溶液中，搅拌0. 5 48小时后，静置12 72小时，得到透明的自微乳溶液。
10.一种制备权利要求1的龙胆总苷磷脂复合物组合物制剂的方法，其特征在于，将含 有龙胆总苷磷脂复合物的油溶液或自微乳溶液用软胶囊囊材包裹制成软胶囊，或用肠溶性 材料包衣后制成肠溶软胶囊。
11.一种制备权利要求1的龙胆总苷磷脂复合物组合物制剂的方法，其特征在于一种 按权利要求1和2所述的龙胆总苷磷脂复合物组合物制剂的制备方法，其特征在于，在含有 龙胆总苷磷脂复合物的油溶液或自微乳溶液中加入吸附性辅料制成颗粒剂、胶囊剂、片剂、丸剂、肠溶胶囊、肠溶片或肠溶微丸。
全文摘要
本发明属中药制药领域，涉及一种含龙胆总苷磷脂复合物的脂质制剂及其制备方法，本发明以中药有效部位龙胆总苷与磷脂以磷脂复合物的形式，溶于一种或多种中链或长链脂肪酸甘油酯中或加入两亲性表面活性剂的油相中，制成油溶液组合物；或加入到一定比例的表面活性剂、助表面活性剂和油相中制成自微乳组合物。本发明所得组合物可显著提高龙胆总苷磷脂复合物穿透生物膜的能力和生物利用度。
文档编号A61P29/00GK102085238SQ20091020011
公开日2011年6月8日 申请日期2009年12月8日 优先权日2009年12月8日
发明者施雯, 沈鸣, 王建新, 秦晶, 韩丽妹 申请人:复旦大学