专利名称：一种马钱子总生物碱缓释滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明属缓释制药技术领域，尤其涉及一种治疗由类风湿性或类关节炎引起疼痛
的马钱子缓释药物。
背景技术：
顽痹属中医学"痹证"范畴，包括现代医学的类风湿性关节炎等病。类风湿性关节 炎是一种以关节病变为主的慢性、全身免疫性疾病。多因正气不足，风寒湿邪侵袭，形成正 虚邪实的复杂病理变化。临床表现为关节疼痛、尤以四肢远端小关节病变为重，甚则关节僵 硬畸形，功能障碍或丧失、骨及骨骼肌萎縮。因其病程较长，病情缠绵，久治难愈，给患者带 来很大的痛苦，严重影响了正常的工作生活。 疼痛是类风湿性关节炎的重要症状之一，影响患者的工作学习，因此解除疼痛是 治疗的重要环节之一。目前有多种中西药可用于去痛治疗，西药包括水杨酸类(阿司匹 林)、吡唑酮类(保泰松)、邻氨基苯甲酸(双氯酚酸)等非甾体类抗炎镇痛消炎药。这些 药物虽然可以起到一定的去痛作用，但也有众多副作用，如胃肠道反应、凝血障碍、溃疡等。 多数患者因无法忍受这些副作用，最终不得不放弃使用这些药物。正因如此，传统中医药因 其疗效确切、副作用小越来越受到人们的重视。中药马钱子具有明显的止痛作用，被广泛用 于类风湿、风湿性关节炎、脊柱炎的止痛治疗。如药典中的"马钱子散"由马前子与地龙组 成，具有祛风湿，通络止痛，散结消肿。用于风湿臂痛腰痛，麻木瘫痪，类风湿性关节痛，跌打 损伤，小儿麻痹后遗症。 现代研究表明，马钱子中起止痛作用的是士的宁和马钱子碱，但使用马钱子的剂 量难以掌握。患者服用剂量稍大，就出现周身汗出，发痒，哆嗦等反应。因此马钱子的使用 剂量相对较低，这又将导致药物作用时间短，表现为止痛效果不佳。由于类风湿性关节炎、 脊柱炎常表现为长时间持续性的疼痛，因此，如何延长马钱子的止痛时间是面临要解决的 问题。 常规的片剂、胶囊等剂型，在制备过程中会产生较大的粉尘污染，一定程度上会对 工作人员的身体造成危害，同时也会给环境造成一定污染。
发明内容
本发明的目的在于消除现有的马钱子类药物止痛时间不好控制的缺点，本发明提 供了一种马钱子总生物碱缓释滴丸及其制备方法，生物利用度高，释药可控，止痛时间长， 服药次数少，安全可靠，且在生产中不会造成污染。 本发明所述及的马钱子总生物碱缓释滴丸是以士的宁和马钱子碱为药物活性成 分，与作为基质的亲水性骨架材料和疏水性骨架材料相混合，制备缓释滴丸制剂。采用以下 技术方案进行制备，即可得到本发明所涉及的马钱子总生物碱缓释滴丸。
原料 1.马钱子总生物碱，是从马钱子中提取的生物碱，主要成分为士的宁和马钱子碱，HPLC图谱见图l，保留时间14. 09的是士的宁，保留时间16. 05的是马钱子碱。
2.基质 亲水性骨架材料聚乙二醇4000，聚乙二醇6000的混合物，物质的量之比为
o. 5 : i 2 : i; 疏水性骨架材料硬脂酸； 3组分构成按照重量百分比计算，本发明的马钱子总生物碱缓释滴丸由马钱子 碱和基质组成，其中马钱子总生物碱为1 8%，基质为80-88%亲水性骨架材料和10-12% 疏水性骨架材料。
4制备方法 马钱子总生物碱缓慢加入90% wt的乙醇溶液中，乙醇溶液用盐酸调pH为3. O，边 加入边搅拌，使马钱子总生物碱刚好溶解。 亲水性骨架材料和疏水性骨架材料混合、加热至90°C ，搅拌溶融，加入马钱子总生 物碱的乙醇溶液，充分搅拌，混匀。油浴加热105t:，搅拌l-2小时，使乙醇和水分完全挥发。
将溶于基质的马钱子总生物碱混合液加入滴丸装置料液仓，维持温度85 95°C， 持续30 60分钟。料液仓药液通过滴头滴入盛有冷凝液的柱长80 120cm的冷凝柱中， 冷凝液为液体石蜡，控制滴头与冷凝液的距离为2 4cm，冷凝液的温度10 20°C。滴丸 在冷凝液中缓慢下降凝固形成，取出，用纸吸除石蜡，即得马钱子总生物碱缓释滴丸。
有益效果 1.采用现代缓释制药技术可以将马钱子有效成分包裹在特殊的基质中，口服后在 肠道中缓慢、持续释放士的宁和马钱子碱，被吸收后能够长时间保持稳定的有效血药浓度， 从而达到较长时间的止痛目的。 2.缓释滴丸具有生产工艺简单，生产成本较低的优点。 3.滴丸的生产过程不会有粉尘污染现象的发生，对环境比较友好。
图1马钱子总生物碱的HPLC图。 图2马钱子总生物碱缓释滴丸的HPLC图。 图3 士的宁标准品HPLC图。 图4马钱子总生物碱缓释滴丸(实施例1)在酸和缓冲液中的释放量。 图5马钱子总生物碱缓释滴丸(实施例2)在酸和缓冲液中的释放量。 图6马钱子总生物碱缓释滴丸(实施例3)在酸和缓冲液中的释放量。
具体实施例方式
以下结合附图对本发明进行进一步的说明。
实施例1 取O. 168g(l% wt)马钱子总生物碱粉末，加入pH3. 0的90^wt乙醇溶液，边加入 边搅拌，使马钱子总生物碱刚好溶解。亲水性基质按物质的量之比PEG4000 : PEG6000 = 4 : 5的比例取14. 78g(88% wt)、疏水性基质硬脂酸1. 848g(ll% wt)混合，加热9(TC，熔 融。加入马钱子总生物碱乙醇溶液，油浴加热105t:，搅拌1小时，挥发去除乙醇和水分。将熔融状态的药物和基质，加入到滴丸装置的料液仓，控制料液仓部温度为9(TC，维持30 60分钟，调节滴头与冷却液的距离为3cm，滴速20滴/分钟，冷却柱长为100cm，冷却液为液 体石蜡。成型的滴丸由滴丸装置下段的收集瓶取出，用吸水纸吸除表面的液体石蜡，干燥即 得马钱子总生物碱缓释滴丸。滴丸外形圆整度好。
实施例2 取1. 122g(5% wt)马钱子总生物碱粉末，加入pH3. 0的90% wt乙醇溶液，边加入 边搅拌，使马钱子总生物碱刚好溶解。亲水性基质(物质的量之比PEG4000 : PEG6000 = 0.5 : 1) 19.074g(85^wt)、疏水性基质硬脂酸2. 244g(10%wt)混合，加热90°C ，熔融。加 入马钱子总生物碱乙醇溶液，油浴加热105t:，搅拌2小时，挥发去除乙醇和水分。将熔融状 态的药物和基质，加入到滴丸装置的料液仓，控制料液仓部温度为85t:，维持30分钟，调节 滴头与冷却液的距离为4cm，滴速20滴/分钟，冷却柱长为120cm。成型的滴丸由滴丸装置 下段的收集瓶取出，用吸水纸吸除表面的液体石蜡，干燥即得马钱子总生物碱缓释滴丸。滴 丸外形圆整度好，外观呈浅褐色。
实施例3 取1. 601g(8% wt)马钱子总生物碱粉末，加入pH3. 0的90% wt乙醇溶液，边加入 边搅拌，使马钱子总生物碱刚好溶解。亲水性基质(物质的量之比为PEG4000 : PEG6000 = 2 : l)16.010g(80% wt)、疏水性基质硬脂酸2.402g(12^wt)混合，加热90°C，熔融。加入 马钱子总生物碱乙醇溶液，油浴加热105t:，搅拌1. 5小时，挥发去除乙醇和水分。将熔融状 态的药物和基质，加入到滴丸装置的料液仓，控制滴丸部温度为95t:，维持30分钟，调节滴 头与冷却液的距离为2cm，滴速20滴/分钟，冷却柱长为100cm。将制备的滴丸由滴丸装置 下段的收集瓶取出，用吸水纸吸除表面的液体石蜡，干燥即得马钱子总生物碱缓释滴丸，外 观圆整度好，外观呈浅褐色。
实施例4缓释度测定 取6粒滴丸放入盛有500ml 0. lmol/L的盐酸溶液中测定缓释度，使溶液保持在 37t:，搅拌浆50转/分，分别在1、2、3、4、6、8小时取lml缓释液，经0. 4 y m滤膜过滤。以 士的宁为评价指标，HPLC法测定缓释液中士的宁含量，分析马钱子缓释滴丸在酸性液体环 境中的缓释行为。士的宁标准品HPLC图见图3。 取6粒滴丸放入500ml的pH 6. 8 0. 2mol/L的磷酸盐缓冲液中测定缓释度，使溶 液保持在37°C ，搅拌浆50转/分，分别在1、2、3、4、6、8小时取lml缓释液，经0. 4 y m滤膜 过滤。以士的宁为评价指标。HPLC法测定缓释液中士的宁含量，分析马钱子缓释滴丸在碱 性液体环境中的缓释行为。
HPLC法测定士的宁含量 流动相乙腈、10mmol/L庚烷磺酸钠与20mmol/L磷酸二氢钾等量混合溶液(用 10%磷酸调节ra至2. 8) (21 : 79)，检测波长260nm。马钱子总生物碱缓释滴丸的HPLC图 见图2。实验例1 3制备的滴丸在酸和缓冲液中的缓释行为见图4 6。由图4 6可 见马钱子总生物碱滴丸在酸、缓冲液中都表现出缓释特征。
权利要求
一种马钱子总生物碱缓释滴丸，其特征在于，按照重量百分比计，由马钱子总生物碱1～8％，80-88％亲水性骨架材料和10-12％疏水性骨架材料组成，其中亲水性骨架材料为聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的混合物，疏水性骨架材料为硬脂酸。
2. 如权利要求1所述的马钱子总生物碱缓释滴丸，其特征在于，聚乙二醇4000和聚乙二醇6000按照物质的量之比为o. 5 : i 2 : i的比例混合。
3. 如权利要求1所述的马钱子总生物碱缓释滴丸的制备方法，其特征在于，步骤为 第一步，亲水性骨架材料和疏水性骨架材料混合、加热溶融后加入马钱子总生物碱的乙醇溶液，搅拌均匀，油浴加热搅拌使乙醇和水分完全挥发得到马钱子总生物碱混合液；第二步，将第一步得到的马钱子总生物碱混合液加入滴丸装置料液仓，维持温度85 95t:，持续30 60分钟，料液仓药液通过滴头滴入盛有冷凝液的冷凝柱中，控制滴头与冷 凝液的距离为2 4cm，冷凝液的温度10 2(TC，滴丸在冷凝液中缓慢下降凝固形成，取 出，用纸吸除冷凝液，即得马钱子总生物碱缓释滴丸。
4. 如权利要求1所述的马钱子总生物碱缓释滴丸的制备方法，其特征在于，冷凝液为 液体石蜡。
5. 如权利要求1所述的马钱子总生物碱缓释滴丸的制备方法，其特征在于，冷凝柱柱 长80 120cm。
全文摘要
本发明公开了一种马钱子总生物碱缓释滴丸及其制备方法，生物利用度高，释药可控，止痛时间长，服药次数少，安全可靠，且在生产中不会造成污染。本发明所述及的马钱子总生物碱缓释滴丸是以士的宁和马钱子碱为药物活性成分，与作为基质的亲水性骨架材料和疏水性骨架材料相混合，制备缓释滴丸制剂。按照重量百分比计，由马钱子总生物碱1～8％，80-88％亲水性骨架材料和10-12％疏水性骨架材料组成，其中亲水性骨架材料为聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的混合物，疏水性骨架材料为硬脂酸。
文档编号A61P29/00GK101700277SQ20091023508
公开日2010年5月5日 申请日期2009年11月13日 优先权日2009年11月13日
发明者徐大宝, 桂仲争, 江明珠, 边旭云, 颜辉 申请人:江苏科技大学