专利名称：一种含有褪黑素的缓释制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种含有褪黑素的缓释制剂及其制备方法。
背景技术：
褪黑素(melatonin，分子式为C13H16N202)，即N-乙酰基_5_甲氧基色胺，属5_羟色
胺的衍生物，是一种带有吲哚环的生物源胺。 褪黑素在人体内主要由松果体腺分泌，它调节着昼夜节律、睡眠、内分泌、免疫及 抗衰老等多种重要生理功能。免疫调节作用，能促进T、B淋巴细胞的增殖，抑制肿瘤生长。 许多研究表明，褪黑素可以有效地改善睡眠，且起效快，毒性小，是一种新型的催眠药。褪黑 素、 (达峰时间)为30min 50min，t1/2(消除半衰期)为lh左右。现在国内外上市的 品种剂型有普通片剂、胶囊及一缓释片剂。普通片及胶囊剂存在起效快，但维持时间短；一 般缓释片维持时间长，不良反应与普通片及胶囊比较会降低，但有时仍会有突释现象，并且 受食物影响较大，对局部有一定的刺激性。制成缓释微丸，再将缓释微丸灌装于硬胶囊中或 与适宜的辅料压制成片剂可以有效地克服普通片、胶囊及缓释片的上述的缺点。本发明目的在于提供一种在体内缓慢、稳定、均勻释放的褪黑素缓释制剂及其制 备方法，该制剂具有血药浓度稳定、药物发挥作用时间长、没有突释现象、不受食物影响、不 良反应轻等优点，在提高疗效的同时明显减少用药次数，提高患者的依从性。本发明的褪黑素多单元缓释制剂包含多个独立的具有药理活性的单元体，这些独 立的单元体可以具有不同的释药速率，并且可以制成微丸、颗粒、微球、微囊等多种形式。所 述单元体由含有空白丸芯、褪黑素含药层及缓释包衣层组成。再将缓释微丸装入胶囊或与 适宜的辅料压制成片剂。一、空白丸芯作为适合本发明的空白丸芯，可提及的有蔗糖丸芯、微晶纤维素丸芯及淀粉丸芯。二、载药层将主药与适宜的辅料配成混悬液，将此混悬液在流化床或包衣锅中喷至空白丸芯 表面，边喷液边加热干燥即得。三、包衣层所述单元体的包衣层为整个单元体增重0_50%，其中功能性包衣材料增重为 0-40%，非功能性包衣材料增重为0-10%。进一步地，包衣层中按照重量百分比还可以含有0-60%的增塑剂和0.01% -10%
发明内容
的致孔剂。优选地，包衣层中按照重量百分比含有0-20%的增塑剂和-6%的致孔剂。所述功能性包衣材料选自但不限于丙烯酸树脂、乙基纤维素、醋酸纤维素酯、聚 醋酸乙烯酯、聚乙烯醇、甲基丙烯酸树脂的水分散体和粉末等，以及商业可获得的缓控释 成膜材料￡11(1化§^@服300、￡11(1^§^@1 300、￡11(^^^ RS P0、Eudragit RL 30D、
Kollicoat SR 30D、Surelease 、Aquacoat 、ETH0CEL等，可以为上述一种或几种的组
合。功能性包衣材料具有延长药物释放时间的作用，亦延长了药物的作用时间，提高了治疗 指数。所述非功能性包衣材料选自但不限于商业可获得的Opadry ，Opatint , Opaspray ，Opalux 等的薄膜包衣材料及其预混粉，或用羟丙纤维素、聚乙二醇、二氧 化钛等自行配制的包衣液，可以为上述一种或几种的组合。所述增塑剂选自但不限于柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、二丁基癸二酸酯、酞 酸二丁酯、甘油、甘油三醋酸酯、甘油单醋酸酯、精制椰子油、聚乙二醇、丙二醇、邻苯二甲酸 二乙酯、聚山梨酯-80、蓖麻油等的一种或几种的组合。所述致孔剂选自但不限于十二烷基硫酸钠、聚乙二醇、羟丙甲基纤维素、聚维酮等 的一种或几种的组合。再进一步地，为了调整包衣液的粘度，还可以向其中加入抗粘剂，选自但不限于滑 石粉、单硬脂酸甘油酯、微粉硅胶、高岭士、三硅酸镁、硬脂酸镁中的一种或几种，其中优选 滑石粉。本发明的褪黑素缓释制剂及其制备方法，包括如下四个步骤(1)空白丸芯制备或选择用挤出滚圆法及适宜的其它方法，用微晶纤维素、淀 粉、蔗糖等适宜的方法制备空白丸芯。亦可选择商业可获得的空白微丸，如空白糖丸等。(2)制备载药微丸将褪黑素、低粘度的羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇等纯化水制 成混悬液；将空白丸芯在流化床等设备中流化或在包衣锅等设备中滚动，边流化或滚动边 喷包衣液，再加热，得载药微丸。(3)制备缓释微丸将步骤(2)得到的载药微丸置于流化床或其它包衣设备内，边 喷包衣液，边吹热风，即得到缓释微丸；(4)将上述(3)所得的缓释微丸装入胶囊中或者与适宜的辅料压片即制成本发明 的褪黑素的缓释制剂。优选地，上述步骤(2) (3)可以采用包衣锅法、流化法，其中优选流化床包衣法，制 得的单元体是外观成球形或近似球形的实体微丸。褪黑素在水中的溶解性为1升水中溶解800mg，属于微溶。如用一般的粉碎方法将 主药褪黑素粉碎用挤出滚出滚圆法制成含药微丸或在空白丸芯上上药制成载药微丸再包 缓释衣均有终点释药不完全的现象。将主药褪黑素通过微粉化粉碎至21um以下，与缓释辅 料通过挤出滚圆法制成缓释微丸亦会出现终点释药不完全的现象。通过微粉化的褪黑素在 空白丸芯上上药，再包缓释衣，释放度得到了很好的控制，终点的释药较完全，取得了出人 意料的效果。本发明通过在空白丸芯上上药，再通过包缓释衣而达到缓释的目的，延缓了药物的释放，延长了药物的作用时间，降低了药物的峰血药浓度。同时，无论是将缓释微丸装入 胶囊中或缓释微丸与适宜的辅料压制成多单元微丸片，由于为多单元系统，故而还具有如 下优点(1)即使出现个别单元体中的药物“突释”也不会明显影响药物整体的效果，避免 了一单元给药时经常出现的“全或无”现象；(2)药物可以较均勻地分散在胃肠道内使药物 吸收完全，有效地避免了食物对药物的影响，从而在不同个体中释放、吸收的差异很小，适 用人群广；(3)属于分散型制剂，均分布在胃肠道，避免了对胃肠道的刺激作用，降低不良 反应；(4)药物中可以含有不同释药速率的单元体，组合在一起服用既能快速达到有效治 疗浓度又能长时间维持这一浓度。另外，本发明的制备方法工艺简单，易于操作与控制。
图1实施例1褪黑素10小时内累积药物释放百分量 图2实施例2褪黑素10小时内累积药物释放百分量 图3实施例3褪黑素10小时内累积药物释放百分量 图4实施例4褪黑素10小时内累积药物释放百分量
具体实施例方式
通过以下实施例对本发明做进一步具体说明，但并不限于以下实例。 实施例1
组分
微晶纤维素空白丸芯
载药包衣液
組分 褪黑素
HPMC (低取代)
PEG6000
纯化水
缓释包衣液
组分
Surelease
HPMC
纯化水
剂量(g) 150
剂量(g)
3
4
50ml
剂量 17g 6 g 120ml
制备工艺取150g微晶纤维素空白丸芯，分别称取处方中原辅料分别分散于纯化水中，配成 褪黑素载药包衣液及缓释包衣液。将空白芯在流化床中处于流化状态，依次喷入褪黑素载 药包衣液及缓释包衣液。载药层包衣时包衣温度控制在60°C，缓释包衣层包衣温度控制在 不超过40°C，包衣结束后再干燥5分钟。最后将缓释微丸装入1000粒胶囊中制成1000粒 规格为3mg的褪黑素缓释胶囊。
实施例2
组分
蔗糖空白丸芯
载药包衣液
组分 褪黑素
HPMC (低取代) PEG6000
纯化水
缓释包衣液
组分
Eudragit NE30D 滑石粉
剂量(g) 100
剂量(g) 2 3
1. 5 50ml
剂量
46g
7g
130ml
纯化水制备工艺取100g蔗糖空白丸芯，分别称取处方中原辅料分别分散于纯化水中，配成褪黑素 载药包衣液及缓释包衣液。将空白芯在流化床中处于流化状态，依次喷入褪黑素载药包衣 液及缓释包衣液。载药层包衣时包衣温度控制在60°c，缓释包衣层包衣温度控制在不超过 40°C，包衣制得的微丸于40°C，烘箱中老化12小时。最后将缓释微丸装入1000粒胶囊中制 成1000粒规格为2mg的褪黑素缓释胶囊。实施例3 组分 剂量(g)蔗糖淀粉空白丸芯 100载药包衣液
组分 剂量(g)HPMC (低取代) 3 PEG6000 1.5 纯化水 50ml
缓释包衣液组分 剂量Eudragit NE30D 46g滑石粉 7g
纯化水 130ml薄膜包衣层Opadry 70
制备工艺取100g蔗糖淀粉空白丸芯，分别称取处方中原辅料分别分散于纯化水中，配成褪 黑素载药包衣液及缓释包衣液。将空白芯在流化床中处于流化状态，依次喷入褪黑素载药 包衣液、缓释包衣液及薄膜包衣层。载药层包衣时包衣温度控制在60°C，缓释包衣层包衣温 度控制在不超过40°C，包衣制得的微丸于40°C，烘箱中老化12小时。再将包缓释衣的褪黑 素缓释微丸在流化床中包薄膜衣，最后将缓释微丸装入1000粒胶囊中制成1000粒规格为 2mg的褪黑素缓释胶囊。实施例4
组分剂量(g)
蔗糖空白丸芯100载药包衣液
组分 褪黑素
HPMC (低取代)
PEG6000
纯化水
缓释包衣液
组分
Eudragit NE30D 滑石粉
纯化水
多单元微丸片
微晶纤维素
剂量(g) 2 3
2
50ml
剂量 46g 10g 140ml
125g 1%
十八烷基富马酸钠制备工艺取100g蔗糖空白丸芯，分别称取处方中原辅料分别分散于纯化水中，配成褪黑素 载药包衣液及缓释包衣液。将空白芯在流化床中处于流化状态，依次喷入褪黑素载药包衣 液及缓释包衣液。载药层包衣时包衣温度控制在60°C，缓释包衣层包衣温度控制在不超过 40°C，包衣制得的微丸于40°C，烘箱中老化12小时。最后将缓释微丸与微晶纤维素及润滑 剂十八烷基富马酸钠压制成片，即得褪黑素多单元微丸缓释片。
8
权利要求
一种含有褪黑素的缓释微丸，包含空白丸芯、载药层及缓释包衣层。
2.根据权利要求1所述的缓释微丸，其特征在于所述的空白丸芯为蔗糖丸芯、微晶纤 维素丸芯或淀粉丸芯。
3.根据权利要求1所述的载药层，其特征在于所述的含药包衣层包含活性成分褪黑 素、羟丙基纤维素及增塑剂所组成。
4.根据权利要求1所述的缓释微丸在载药层外还包有层缓释衣层。
5.根据权利4所述的缓释衣层，其特征在于所述功能性包衣材料选自丙烯酸树脂、乙 基纤维素、醋酸纤维素酯、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯醇、甲基丙烯酸树脂等的水分散体和粉末 等，以及商业可获得的缓控释成膜材料Eudragit NE 30D、Eudragit RS 30D、Eudragit RS P0、Eudragit RL30D、Kollicoat SR 30D、Surelease 、Aquacoat 、ETHOCEL 等，可以为上述一种或几种的组合。
6.根据权利要求4所述的缓释微丸，其特片在于所述的抗粘剂为滑石粉。
7.根据权利4所述的缓释微丸，其特征在于所述的致孔剂为聚乙二醇、羟内甲纤维素、 聚维酮中的一种或几种的混合。
8.一种含有褪黑素的缓释微丸，其特征在于包括以下步骤(1)选择大小均勻的空白丸芯；(2)将褪黑素通过气流粉碎至粒径小于21um；(3)将羟丙基甲基纤维素与微粉化的褪黑素经搅拌制成混悬液；(4)将含褪黑素的溶液包被在空白丸芯上制成载药微丸；(5)将水不溶性聚合物、致孔剂及抗粘剂经搅拌制成混悬液；(6)将此混悬液包被在载药微丸上而成缓释微丸。(7)将上述多单元微丸装入胶囊或与适宜的辅料压片而成褪黑素的多单元微丸制剂。
9.根据权利要求8所述的褪黑素多单元缓释制剂的制备方法，其特征在于所述步骤 (4)步骤(6)采用包衣锅法、流化床法，优选流化床包衣法，制得的单元体是外观成球形或 近似球形的实体微丸。
全文摘要
本发明公开了一种褪黑素的缓释制剂及其制备方法。先将褪黑素制成缓释微丸，包括空白丸芯、载药层及包衣层。再将制得的缓释微丸充填于胶囊中制成缓释胶囊或与适且的辅料压制成片，该制剂能较好的控制药物的释放。相对于缓释片，本褪黑素缓释制剂避免了缓释片有可能的“突释”现象；微丸在胃肠道中均匀分布，减少了药物对胃肠道的刺激性；对食物的影响较小，并且适用于特殊的人群，如老人与小孩；可以与不同释放速率的单元体混合，获得不同释放要求的制剂。
文档编号A61K47/38GK101874783SQ20091023469
公开日2010年11月3日 申请日期2009年11月27日 优先权日2009年11月27日
发明者刘福双, 沈立新, 王亚萍, 邹济高 申请人:无锡鼎福药业有限公司