专利名称：：预防和治疗妇科出血疾病的中药复方制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种中药复方制剂，具体涉及一种用于预防和治疗妇科出血的中药复方制剂，属于中药复方制剂领域。
背景技术：
：妇科出血又称妇科血证，是指调节生殖的神经内分泌系统功能紊乱引起子宫异常出血的一种病症，相当于祖国医学"崩漏"范畴，如月经过多、经期延长、淋漓不尽、周期紊乱、功能性子宫出血、上环后出血、人流后出血、产后子宫复旧不全、子宫内膜增生性出血、子宫肌瘤出血、卵巢囊肿出血灯，是临床上典型的常见病、多发病，也是妇科较为关注的疑难症之一。寻求一种有效的治疗药物制剂一直是本领域待解决的问题。
发明内容本发明的目的在于提供一种具有敛血止血、化瘀生新、补气养血功能，用于预防和治疗妇科出血证的中药复方制剂。本发明所述的中药复方制剂是由下述原料药制成的制剂，所用的原料药为乌贼骨、白及、三七、川牛膝、黄芪和甘草，各原料药间的重量配比为乌贼骨200-350重量份，白及200-350重量份，三七100-200重量份，川牛膝100-200重量份，黄芪100-200重量份，甘草50-150重量份，优选为乌贼骨290-350重量份，白及250-300重量份，三七100-150重量份，川牛膝150-200重量份，黄芪150-200重量份，甘草50-100重量份，具体为乌贼骨300重量份，白及260重量份，三七100重量份，川牛膝170重量份，黄芪150重量份，甘草70重量份。本发明中药复方制剂的制剂单元形式可以是片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、糖浆剂、口服液、流浸膏剂、散剂中的任意一种，优选为片剂、胶囊剂和颗粒剂。本发明中药复方制剂的制备方法包括如下步骤(1)取处方量的乌贼骨，粉碎成细粉，过80目筛，备用；(2)取处方量的川牛膝，粉碎成粗粉，以60%_80%的乙醇回流提取2-4次，过滤，合并滤液，滤液减压浓縮至相对密度为1.10-1.15的浓縮液，备用；(3)取处方量的白及、三七、黄芪和甘草，分别粉碎成粗粉，合并，将经乙醇提取的川牛膝滤渣并入到上述药材粗粉中，以水煎煮提取2-4次，过滤，合并滤液，滤液减压浓縮至相对密度为1.10-1.15的浓縮液，备用；(4)将上述(2)(3)所得的浓縮液合并，混匀，加入经粉碎的乌贼骨细粉及制剂所需的辅料，制软材，制粒，干燥，整粒后，制成所需的片剂、胶囊剂或颗粒剂即得。本发明中，乌贼骨具有收敛止血，涩精止带，制酸，敛疮的作用，用于溃疡病，胃酸过多，吐血衄血，崩漏便血，为方中主药。白及性苦涩微寒，具有收敛止血，消肿生肌作用，用于咳血吐血，外伤出血，三七具有止血消瘀、消肿定痛的作用，止血而不留瘀，川牛膝甘微苦性平，具有活血祛瘀通经的作用，引血下行，并能引诸药下行，以上三味，共为臣药。黄芪具有补气固表之功效，可用于气血虚弱，子宫下垂，为佐药，甘草调和诸药，为使药，诸药合用，使出血得止、瘀血得化，并能益气养血，全方标本兼顾，功补兼施，"止中有化"、"化中有止"，通涩并用，使止血不留瘀，并佐以补气之品以扶正固本，对于妇科血症具有较好的治疗作用。具体实施例以下从制备实施例来进一步说明本发明中药复方制剂的实施。实施例1处方乌贼骨300g，白及260g，三七100g，川牛膝170g，黄芪150g，甘草70g取乌贼骨，粉碎成细粉，过80目筛，备用；川牛膝粉碎成粗粉，8倍量60X的乙醇回流提取3次，每次1.5h，过滤，滤液减压浓縮至相对密度为1.10的浓縮液，备用；白及、三七、黄芪、甘草粉碎称粗粉，混合，将川牛膝滤渣加入到混合后的药材粗粉中，以10倍量的蒸馏水煎煮提取3次，每次2h，过滤，滤液浓縮至相对密度为1.10的浓縮液；将两次浓縮液合并，混合均匀，加入粉碎好的乌贼骨细粉，加入乳糖125g乳糖，混合均匀，制软材，制粒，6(TC干燥整粒，再加入8g硬脂酸镁，混合均匀，压制成1000片，即得。实施例2处方乌贼骨350g，白及200g，三七200g，川牛膝100g，黄芪100g，甘草50g取乌贼骨，粉碎成细粉，过80目筛，备用；川牛膝粉碎成粗粉，8倍量70%的乙醇回流提取3次，每次lh，过滤，滤液减压浓縮至相对密度为1.05的浓縮液，备用；白及、三七、黄芪、甘草粉碎称粗粉，混合，将川牛膝滤渣加入到混合后的药材粗粉中，以10倍量的蒸馏水煎煮提取3次，每次1.5h，过滤，滤液浓縮至相对密度为1.05的浓縮液；将两次浓縮液合并，混合均匀，加入粉碎好的乌贼骨细粉，加入乳糖100g淀粉，混合均匀，制软材，制粒，60°C干燥整粒，装入1000个硬胶囊囊壳中，即得。实施例3乌贼骨200g，白及350g，三七100g，川牛膝200g，黄芪200g，甘草150g取乌贼骨，粉碎成细粉，过80目筛，备用；川牛膝粉碎成粗粉，8倍量80%的乙醇回流提取3次，每次1.5h，过滤，滤液减压浓縮至相对密度为1.10的浓縮液，备用；白及、三七、黄芪、甘草粉碎称粗粉，混合，将川牛膝滤渣加入到混合后的药材粗粉中，以10倍量的蒸馏水煎煮提取3次，每次2h，过滤，滤液浓縮至相对密度为1.10的浓縮液；将两次浓縮液合并，混合均匀，加入粉碎好的乌贼骨细粉，加入乳糖125g乳糖，混合均匀，制软材，制粒，60°C干燥整粒，制成颗粒剂即得。以下从药理实施例来进一步说明本发明的有益效果，实施例中，所用的本发明中药复方制剂均为按照实施例1的处方及制备方法得到。—、对大鼠在体子宫平滑肌收縮的影响药物本发明中药复方制剂；縮宫素注射液，安徽丰原药业股份有限公司生产；己烯雌酚注射液，上海通用药液股份有限公司生产；乌拉坦，辽宁天龙药液有限公司生产。动物清洁级SD大鼠40只，健康雌性未孕，体质量200-250g。将40只大鼠随机分为5组，既对照组，阳性对照组，本发明中药复方制剂高(3.2g生药/kg)、中(1.6g生药/kg)、低剂量组(0.8g生药/kg)，于试验前2d按0.5mg/只皮下注射己烯雌酚2次，人工促使动物处在动情前期或动情期，以提高子宫平滑肌对药物的敏感性，试验时，按文献(陈奇.中药药理研究方法学[M].北京人民卫生出版社.1996:471-472.)方法，腹腔注射20X乌拉坦5ml/kg麻醉大鼠后，仰位固定在鼠板上，备皮后在下腹部沿腹正中线切开3cm，打开腹腔，找出左侧子宫，分离周围组织，将左侧子宫终端用细线吊起2cm，连接在10g肌张力换能器上，打开RM6240多道生理信号处理系统，调零、定标，在二、四通道的输入接口上安装张力换能器，通道模式选择张力，扫描速度25ms/div，灵敏度1.87g，时间常熟选择直流滤波调节频率为30Hz，子宫舒縮稳定30min后，记录10min正常活动曲线，随后阳性对照组每只大鼠肌肉注射縮宫素O.1U，本发明中药复方制剂大、中、小剂量组大鼠从十二指肠给予相应剂量的混悬液药物，给药体积为10ml/kg，对照组给予等体积生理盐水，分别记录给药前10min及给药后0-10min、10-20min、20-30min、30-40min、40-50min、50-60min子宫平滑肌收縮的频率和振幅，分别计算给药前后频率和振幅变化值，变化值=给药后值_给药前值。对大鼠载体子宫平滑肌收縮幅度的影响，见表l，从表1可以看出，与对照组比较，縮宫素、本发明大中药复方制剂10-50min、中剂量在20-50min、小剂量在30-40民时可明显增加子宫平滑肌的收縮幅度(P<0.05或P<0.01)，大、中剂量在30-50min时增加子宫平滑肌的收縮幅度作用与縮宫素相当(P>0.05);与大剂量组比较，中剂量组在各时间段的作用与大剂量组相当，小剂量组作用相对较弱。表1本发明中药复方制剂对大鼠在体子宫平滑肌收縮幅度的影响(x士s)组别给药前幅幅度变化度(g)0匿10min10-20min20-30min30-40min40-50min50-60min对照组0.73±0.080.11±0.070.13±0.100.09±0.12-0.10±0.19-0.07±0.080.05±0.21阳性对照0.71±0.090.15±0.070.36±0.08"0.69土0.15"0.49士0.15"0.27±0.10"0.12±0.11大剂量0.71±0.070.12±0.080.28±0.08*&0.45±0.13"&&0.52±0.13'*0.37±0.10"0,20±0.12中剂ft小剂量0.70±0.080.75±0.120.11±0.090.08±0.100.25±0.11&0.13±0.09**0.37±0.16"&&0.21±0.13&&0.50土0.21"0.25±0,11"0.25±0.12"0.03±0.12&&0.14±0.09-0.03±0.13与对照组比较，*P<0.05，**P<0.01;与阳性对照组相比，&P<0.05，MP<0.01对大鼠在体子宫平滑肌收縮频率的影响，见表2，从表2可以看出，与对照组相比，縮宫素在10-50min、本发明中药复方大、中剂量在30-50min可明显增加大鼠子宫平滑肌的收縮频率(P<0.01)，小剂量作用不明显，但有作用趋势，大剂l30-60min时，增加子宫平滑肌的收縮频率作用与縮宫素相当，小剂j表2对大鼠在体子宫平滑肌收縮频率的影响(x士s)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>与对照组比较，**P<0.01;与阳性对照组相比，&P<0.05，MP<0.01二、对早孕大鼠子宫血的影响SD大鼠，雌性220-250g，雄性250_300g药物本发明实施例l项下所得制剂；宫血宁胶囊(云南白药集团有限公司生产)；米非司酮(上海华联只要有限公司生产)，用时以5g/L羧甲基纤维素钠配置成混悬液；米索前列醇(北京紫竹药业有限公司生产)，用时以5g/L羧甲基纤维素钠配置成混悬液。大鼠每日20:00时雌、雄按2:1比例合笼，次日08:00时进行阴道涂片检查，以发现精子为妊娠第1天，于第7天08:00和18:00时分别灌服米非司酮(13.8mg/kg)和米索前列醇(135ug/kg)，引起不完全流产模型，同事阴道内置入定量棉球1各(棉球重75-80mg，用塑料薄膜包裹半侧，以防血液漏出尿道返流)。次日分别与08:00和18:00将棉球取出，放入塑料袋中密闭冷藏保存，同时置换一个新棉球与阴道内，观察阴道出血情况，连续至第14天。取48只妊娠大鼠，未造模的8只大鼠为空白对照组，其余40只造模大鼠随进分为5组模型对照组、宫血宁组(0.lg/kg)、本发明中药复方组(g/kg)，各组于造模次日(第8天)开始灌胃，连续7d。子宫出血量测定用血红蛋白吸管，大鼠尾静脉采血O.02ml，加入50g/LNaOH溶液4ml中，混匀待用，将收集的每鼠每天子宫出血棉球分别置于烧杯内，根据出血量的情况加适量50g/LNaOH浸泡挤压搓洗棉球血渍，浸洗后的溶液倒入另一烧杯内保存，再加适量50g/LNaOH浸泡棉球，挤压搓洗血渍，倒入保存容器，根据棉球血渍洗脱情况，决定是否再浸洗1-2次，将先后所有浸提液混匀，记录所有50g/LNaOH总量，取5mL浸提液过滤，分别将已经过滤的浸提液4ml，大鼠尾静脉血的50g/LNaOH溶液4ml，用50g/LNaOH为空白对照管，在546nm波长记录吸光度(A)值，计算公式为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>VI=稀释尾静脉血所用50g/LNaOH量(4ml)V2=浸提子宫血所用50g/LNaOH量(ml)结果表明，本发明中药复方制剂可以减少早孕大鼠子宫出血量，与模型组性比，中、高剂量组差异具有显著性，见表3。表3本发明中药复方制剂对早孕大鼠子宫出血量的影响(x±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>与模型对照组相比，*P<0.05，**P<0.01三、活血化瘀作用雌雄大鼠40只，随机分为对照组、急性血瘀模型组、本发明中药复方高(3.2g生药/kg)、中(1.6g生药/kg)、低(0.8g生药/kg)三个剂量组，每组8只，全部动物以标注饲料喂养，3次/天，对照组和血瘀模型组大鼠每日末次喂食后lh以10ml/kg生理盐水灌胃，共10d，高、中、低剂量组每日末次喂食lh后按3.2、1.6、0.8g/kg剂量给予本发明混悬液灌胃，灌胃容量为10ml/kg，共10d。参照文献(陈奇.中药药理试验方法学[M].北京人民卫生出版社，1996:564)方法，第10d给药后lh，对照组大鼠皮下注射灯容量的生理盐水，不放入冰水中，其它各组大鼠均皮下注射0.08mg/100g的盐酸肾上腺素，分组放入后取出，2h后再次注射盐酸肾上腺素O.08mg/100g，再次放入(TC冰水5min，所用动物禁食12h，正常饮水，造模结束18h后，股动脉取血，置有肝素的抗凝试管内，震荡后用普利省自动血液黏度测定全血黏度、血浆黏度、红细胞积压、红细胞聚集指数灯各项血液流变学指标。对全血黏度的影响本发明中药复方3.2g/kg可明显降低急性血瘀症大鼠低切(4s-l)和中切(60s-l)的全血比黏度，见表4表4本发明中药复方对全血黏度的影响(x士s)与血瘀模型组相比，*P<0.05。对血浆比黏度及红细胞压积的影响本发明中药复方3.2g/kgl.6g/kg可明显降低模型组大鼠血浆比黏度及红细胞压积，见表5。表5本发明中药复方对血浆黏度等的影响(x士s)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>权利要求一种预防和治疗妇科出血疾病的中药复方制剂，其特征是由下列原料药制成乌贼骨、白及、三七、川牛膝、黄芪和甘草，所述的各原料药重量配比为乌贼骨200-350重量份、白及200-350重量份、三七100-200重量份、川牛膝100-200重量份、黄芪100-200重量份、甘草50-150重量份。2.根据权利要求1所述的中药复方制剂，其特征是各原料药间的重量配比为乌贼骨290-350重量份、白及250-300重量份、三七100-150重量份、川牛膝150-200重量份、黄芪150-200重量份、甘草50-100重量份。3.根据权利要求1所述的中药复方制剂，其特征是各原料药间的重量配比为乌贼骨300重量份，白及260重量份，三七100重量份，川牛膝170重量份，黄芪150重量份，甘草70重量份。4.根据权利要求1至3中任意一权利要求所述中药复方制剂，其中所述的制剂的剂型为胶囊、片剂或颗粒剂中的任意一种。5.—种制备权利要求1至3中任意一权利要求所述的中药复方制剂的方法，其特征在于包括如下步骤(1)取处方量的乌贼骨，粉碎成细粉，过80目筛，备用；(2)取处方量的川牛膝，粉碎成粗粉，以60%_80%的乙醇回流提取2-4次，过滤，合并滤液，滤液减压浓縮至相对密度为1.10-1.15的浓縮液，备用；(3)取处方量的白及、三七、黄芪和甘草，分别粉碎成粗粉，合并，将经乙醇提取的川牛膝滤渣并入到上述药材粗粉中，以水煎煮提取2-4次，过滤，合并滤液，滤液减压浓縮至相对密度为1.10-1.15的浓縮液，备用；(4)将上述(2)(3)所得的浓縮液合并，混匀，加入经粉碎的乌贼骨细粉及制剂所需的辅料，制软材，制粒，干燥，整粒后，制成所需的片剂、胶囊剂或颗粒剂即得。全文摘要本发明涉及一种预防和治疗妇科出血症的中药复方制剂，由原料药乌贼骨、白及、川牛膝、三七、黄芪和甘草组成，原料药经提取活性成分后，加上制药可接受的赋形剂制成所需的颗粒、胶囊或片剂，本发明中药复方具有止血、化瘀、益气的作用，对妇科出血具有止血而不留瘀的特点。文档编号A61K36/898GK101791375SQ20091024862公开日2010年8月4日申请日期2009年12月22日优先权日2009年12月22日发明者关屹,闫冬申请人:沈阳亿灵医药科技有限公司;关屹