专利名称：一种复方丹参方整合型新剂型制备技术及其生产方法
技术领域：
本发明涉及一种复方丹参方整合型新剂型制备技术，本发明还涉及一种复方丹参 方整合型新剂型制备技术及其生产方法。
背景技术：
我国药品管理相关法规规定，改变剂型作为新药研究来管理。新药、新剂型开发水 平能体现一个国家的医药工业的经济与技术实力。针对我国国情，口服制剂约占各种全身 给药制剂的2/3，加快研制和推广口服缓控释制剂是当前急需要做的工作。中药复方靶向制剂和控释制剂研究报道较少。中医临床用药的主要形式是中药复 方，它是中医理法方药的具体运用，体现了中医治疗重视扶正祛邪，标本兼治等整体观、系 统论和辨证施治的法则，是多系统、多靶点和多层次发挥全方位药效作用的治疗方法，所有 这些都非单一成分所能概括达到的。复方药效不仅与药效物质或药效物质群有关，而且与 辅助成分也有关。中药复方配伍能改变有效成分或部位制剂的药代动力学参数，这从药代 动力学层次证明了中药复方配伍的科学内涵。中药方剂用水煎煮时，由于方剂合煎时的高温以及溶液中复杂的化学环境，可能 在溶液中发生固有物质间的络合、水解、氧化、还原等反应，从而生成溶液中原来没有的某 些新物质，这些新物质对全方产生增效、减毒或改性等药效作用。但是，在大多数情况下，由 于新物质的量较少，只起到协同或辅助药效的作用。随着新物质生成量的增加，由量谱到质 变，新物质将会显示自身独特的药效。因此，加强中药方剂水煎液中新成分形成机制、稳定 性及其药效的研究，对加速中药新药开发研究速度，提高中药复方和新药水平，逐步缩小中 药复方和中药新药与国际间的差距，有着十分重要的意义，同时也为研究开发中药新药增 加了新途径和新来源。复方丹参方包括丹参、三七、冰片三味中药，由上海中药二厂于1975年研制，1977 年研制成功并投产。复方丹参方自问世以来，在治疗血瘀型心绞痛、冠心病上取得了明确的 疗效，不仅能改善心绞痛症状，同时能降低血中脂质，抑制血栓形成，改善心脏功能，远后效 应明显。具有活血化瘀、理气止痛之功效，用于冠心病、心绞痛、胸闷等症状，疗效确切，已列 入国家基本药品目录。《中华人民共和国药典》1977年版、1985年版、1995年版、2000年版 及2005年版均有收载。复方丹参方最早的剂型为片剂，近二十余年来，广大医药工作者对 复方丹参片在改进剂型、质量控制、药理毒理、临床评价等方面开展了广泛的研究，其制剂 研究经历了片剂、胶囊剂、软胶丸剂、口服液、颗粒剂、浸膏剂、贴剂、注射剂、滴丸剂以及口 腔喷雾剂等多种剂型。复方丹参方由丹参、三七、冰片三味药物组成。丹参味苦，性微寒，人于心、心包、 肝经，有活血化瘀、清心凉血、除烦安神之功，为活血化瘀之要药；三七则是五加科人参属植 物，味甘、微苦，性温，人肝、胃经，有化瘀止血、活血定痛之效，为血证之良药；两药伍用，活 血而不动血，止血而不留瘀，共奏活血化瘀之功，用于血瘀之胸痹心痛，效果颇佳。有现代药理研究表明，其药效物质基础是水溶性的丹酚酸类、脂溶性的丹参酮类及三七皂苷类。丹参水溶性成分吸收入血较快，扩冠效应强，可能是速效的物质基础；丹参 脂溶性成分和三七皂苷类成分吸收入血较慢，远后效应明显，可能是远后效应的物质基础。 丹参的作用靶点侧重于血管，三七的作用靶点侧重于心肌。冰片味辛、苦，归于心、脾、肺经， 具有开窍醒神、散郁火、去翳明目、消肿止痛之功效，佐丹参、三七活血之功，并起到开窍、散 结、止痛之作用。冰片中异龙脑具有显著的神经细胞保护作用。复方丹参方通过扩张冠状 动脉，增加冠脉血液量而对抗缺血；同时激活内源保护物质，提高了心肌耐缺氧能力，改善 了心脏功能。揭示了复方丹参方是疗效明确的经验复方。本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发 “复方丹参方整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类 似的文献报道。研发达到了世界领先水平。通过国际一级查新报告和专利数据库检索显 示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献进 行阅读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点 1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓 缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米 粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫 微襄等，然后混勻分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据 以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；幻运用纳米载体联用技术和中西医结合理论 研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中 未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。
发明内容
本发明的目的就是为了解决现有技术中存在的上述问题，提供一种复方丹参方整 合型新剂型制备技术及其生产方法。本发明的目的通过以下技术方案来实现一种复方丹参方整合型新剂型制备技术，其中该纳米中药有效成分的原料及重 量配比一丹参50份，三七16份，冰片1份。其中，原料丹参、三七富含有机锌、有机硒等一种或多种微量元素。所述的中药不 仅是所述用量范围的上述各味中药，也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病，而只 是使其疗效更好的药物。上述的一种复方丹参方整合型新剂型制备技术，其中将药物与载体制备成药物 载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳 米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶 囊等中的一种或多种组合，并可根据不同需要将一种或多种进行混合。所述的原料药不仅 是所述范围内的上述原料药，也包括在其基础上制备添加其他不影响其所治疾病，而只是 使其疗效更好的原料药。进一步地，上述的一种复方丹参方整合型新剂型制备技术，其中本新剂型选用的 药物载体材料、活性剂、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白和淀粉及其衍生物、海藻 酸盐、环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸及氰基丙烯酸酯、半固态聚原酸酯、三酰甘油 酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如单硬 脂酸甘油酯，含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、留体类(胆固醇等)、聚乙二醇、蜡类 (微晶石蜡，鲸酯蜡)、红细胞、蒙脱石、膨润土等中的一种或多种。所述的药物辅料不仅是 所述范围内的上述药物辅料，也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病，而只是使其 疗效更好的药物辅料。更进一步地，上述的一种复方丹参方整合型新剂型制备技术，其中最终可形成的 整合型新剂型终端产品是片剂、散剂、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴 丸剂、气雾剂、注射剂、膏剂、口服溶液剂、缓释片剂、控释片剂。再进一步地，上述的一种复方丹参方整合型新剂型制备技术，其中所说的整合型 新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药动、毒理等指标，采用药物纳米 粉体、微米粉体、单体、有效成分、有效部位、有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药 物载体联合使用。并可根据需要将其一种或多种进行混合。一种复方丹参方整合型新剂型制备技术的生产方法，其包括以下步骤步骤一取中药饮片丹参、三七、冰片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200 目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。步骤二 取60%的丹参微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1_2 天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取 物以备用。步骤三取60%的三七微米粉，采用自主研发的高频超声波分散粉碎萃取设备 分别进行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率J8KHz-120KHz、粉碎提取时间为 10-100分钟，得中药提取物以备用。步骤四取60%的冰片中药微米粉，采用自主研发的摇摆式纳米球磨机研磨4-16 个小时，得到粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。步骤五取40%的各中药微米粉混合，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3 次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。步骤六将步骤二、步骤三、步骤四所得中药萃取物、纳米粉根据不同需要及药性、 药理的不同，按最新版《中国药典》中制剂标准相应规范要求分别采用层离、大孔吸附、凝胶 分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得不同药物单体、有效部位、有效物质等药物 原料。步骤七将上述所得药物原料采用不同的药物辅料按最新版《中国药典》中制剂部 分标准规范和《中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分 别采用高压乳勻法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、双螺旋挤压法、复凝聚法、 乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、 纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂 质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布在10纳米-10微 米之间。步骤八按《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎 浓缩液和步骤七所得纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原 料药中的一种或多种进行混合。步骤九在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机 分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按最新版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它 类型的上述终端产品。步骤十将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱 等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。上述的一种复方丹参方整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所述步骤一、 步骤二、步骤三中用到的中药粉碎和提取方法，所述的不仅指上述的制备技术和方法，根据 需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进的粉碎方法、提取 方法和技术。进一步地，上述的一种复方丹参方整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所 述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术，所述的不仅指上述的制备技术和方 法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进的制备方 法和技术。更进一步地，上述的一种复方丹参方整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中 所述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒等原料药，所述的不仅指上述 的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、 更先进的制备方法和技术。再进一步地，上述的一种复方丹参方整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中 其关键点是根据原料药的纳米粒径不同和药性及使用载体的不同，可产生不同的靶向性和 缓控释性。本发明技术方案的突出的实质性特点和显著的进步主要体现在本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发 “复方丹参方整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类 似的文献报道。研发达到了世界领先水平。通过国际一级查新报告和专利数据库检索显 示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献进 行阅读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点 1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓 缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米 粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫 微襄等，然后混勻分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据 以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；幻运用纳米载体联用技术和中西医结合理论 研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中 未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。进一步来看，本整合型新剂型制备技术及其生产方法是整合了中医、西医的各自 优点，以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结 合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所 起到的辅助作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所 用中药的药物有效成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重中药的不同纳米载体 剂型制备技术联合使用。配伍上是采用中药生药纳米粉体、单体、有效部位、有效部位群、 中药浓缩浸膏、水煎浓缩液、纳米药物载体等联合使用。本配方各种中药纳米粒径大部分 为50 1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体制备成纳米粒、纳米球、纳米囊、固体 酯质纳米粒、纳米乳剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒径分布在10 纳米一一10微米之间。然后根据药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理 论，合理配伍进行混合，分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时 间的不同，可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收 系统等靶向系统。相比传统中药和药物单体，本中药复方新剂型的整体协同治疗作用的药 物靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。突破了中医传统的君臣佐使配伍 理论，是中药传统配伍理论和中医药剂学的革新和典范，为中为西用，西为中用提出了一个 切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的技术突破和中西医结合理论突破。必将 为传统中医提升科技含量和中医改革起着重要的示范作用。也必将推动我国中药产业的发 展。本发明的目的、优点和特点，将通过下面优选实施例的非限制性说明进行解释。这 些实施例仅是应用本发明技术方案的典型范例，凡采取等同替换或者等效变换而形成的技 术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。
具体实施例方式—种复方丹参方整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特别之处在于制成有 效成分的原料组成按重量配比为——丹参50份，三七16份，冰片1份。进一步来看，本发明的新剂型药物配伍上起到三足鼎立联合作用1、用中药饮片 制备出纳米、微米粉体，以此加强其不明有效物质群之治疗作用；2、用中药提取物并选择适 当的药物载体，制备出不同中药化学单体、有效成分、有效部位等，以此来证实和加强中药 的化学物质的药理、药效性；3、用中药饮片制备出中药浸膏、水煎浓缩液，以此来加强中药 复方独特的络合、水解、氧化、还原等反应带来的暂时不可预知的药效并保留和加强了中医 整体观念、君臣佐使概念。以上三方面联合配伍使用，根据纳米药物粒径和性质的不同，可 达到多靶向、多协同、缓控释等效果，并对加强药物药理活性起到有益的作用，有效成分药 理作用效果显著高于传统制剂。本发明的生产方法，包括以下步骤首先，取中药饮片丹参、三七、冰片预处理，称 量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微 米粉，备用。取60%的丹参微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1_2天，回 流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备 用。取60 %的三七微米粉，采用自主研发的超声波分散粉碎萃取设备分别进行分散提取，超 声功率为800W-3000W、超声频率28KHz-120KHz、粉碎提取时间为10-100分钟，得中药提 取物以备用。取60 %的冰片中药微米粉，采用自主研发的摇摆式纳米球磨机研磨4-16个小 时，得到粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。取40%的各中药微米粉混合，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以 备用。将上述所得中药萃取物、纳米粉根据不同需要及药性、药理的不同，按最新版《中国药 典》中制剂标准相应规范要求分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等 技术进行制备，得不同药物单体、有效部位、有效物质等药物原料。将上述所得药物原料采 用不同的药物辅料按最新版《中国药典》中制剂部分标准规范和《中国药典》附录XIXE “微 囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳勻法、包合技术、固体技术、 研磨法、溶剂-熔融法、双螺旋挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干 燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物 胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料 药。制备出的原料药粒径分布在10纳米-10微米之间。按《中国药典》中制剂部分标准规 范要求，取上述所得中药浸膏或水煎浓缩液和上述所得纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米 脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液 体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药中的一种或多种进行混合。在GMP10000级洁净室 里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按 最新版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。将制成的终端产 品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产 批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。K实施例一 3按前述方法制备以下原料药浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——丹参50份，三七16份，冰片1份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒按4 :2:2: 2比例进 行混合后，采用最新版《中国药典》制剂部分硬胶囊剂标准，不添加辅料、防腐剂，采用全自 动胶囊灌装机灌装硬胶囊，制成硬胶囊剂。再进行数粒、装瓶、封口、粘贴标贴、打码、装箱等 内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。K实施例二 3按前述方法制备以下原料药水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳、纳米混悬液。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——丹参50份，三七16份，冰片1份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳、纳米混悬液按 5:1:1:2: 1比例进行混合后，采用最新版《中国药典》制剂部分软胶囊剂标准，不添 加辅料、防腐剂，采用全自动软胶囊灌装机分装软胶囊，制成软胶囊剂。再进行数粒、装瓶、 封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告 K实施例三3
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按前述方法制备以下原料药浸膏、固体脂质纳米粒、纳米乳。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——丹参50份，三七16份，冰片1份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将浸膏、固体脂质纳米粒、纳米乳按4 3 3比例进行 混合后，采用最新版《中国药典》制剂部分膜剂标准，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜剂。再 进行装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具 灭菌报告单。每片膜面积大小为2-40平方厘米，含药量为1. 2-5克，每片药膜贴12-72小 时，贴药部位脖颈、胸部、后背部、腹部、腿部、脚底部、阿是穴等部位。通过上述文字描述可以看出本新剂型的制备和生产方法具有实质的创新性和 突破性进展是已找出复方丹参方纳米中药中西医理论相结合的关键点，“奇正相合，圆融精 微，有容乃大”是中国朴素哲学思想，也是本药物整合型新剂型的研发思路和指导思想。单 体、有效部位、纳米粒载体等可谓是奇是细小是阴，中医整体观念思想、浸膏、水煎浓缩液等 可谓是正是宏大是阳。阴阳相合则水火既济，为最佳平衡态。纳米中药的复方配伍能改变 有效成分或部位制剂的药代动力学参数。这从药代动力学层次证明了中药复方配伍的科学 内涵。进一步来看，本整合型新剂型制备技术是整合了中医、西医的各自优点，以中医理 论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理 学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效 性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的整体作用。 注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效 成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重中药的不同纳米载体剂型制备技术联合 使用。配伍上是采用中药生药纳米粉体、微米粉体、单一物质单体、有效部位、有效部位群、 中药浓缩浸膏、中药水煎浓缩液、纳米药物载体等联合使用。本配方各种中药纳米粒径大部 分为50 1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体制备成纳米粒、纳米球、纳米囊、固体 酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫 微襄等。其粒径分布在10纳米一一10微米之间。然后根据药理、靶向的不同、缓控释时间 的不同和中医君臣佐使理论，合理配伍进行混合，可分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶 囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同，可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系 统、小肠吸收系统、结肠吸收系统等靶向系统。相比传统中药和药物单体，本中药复方新剂 型的整体协同治疗作用的药物靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。突破 了中医传统的君臣佐使配伍理论，是中药传统配伍理论和中医药剂学的革新和典范，为中 为西用，西为中用提出了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的技术突破 和中西医结合理论突破。必将为传统中医提升科技含量和中医改革起着重要的示范作用。 也必将推动我国中药产业的发展。本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发 “复方丹参方整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类 似的文献报道。研发达到了世界领先水平。通过国际一级查新报告和专利数据库检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献进 行阅读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点 1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓 缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米 粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫 微襄等，然后混勻分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据 以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；幻运用纳米载体联用技术和中西医结合理论 研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中 未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。
权利要求
1.一种复方丹参方整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于该新制剂有效 成分的原料及重量配比——丹参50份，三七16份，冰片1份。其中，原料丹参、三七富含有 机锌、有机硒等一种或多种微量元素。该权利要求所述的保护范围不仅是所述用量范围的 上述3味中药，也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病，而只是使其疗效更好的药 物。
2.根据权利要求1所述的一种复方丹参方整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特 征在于将药物与载体制备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、 纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂 质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的一种或多种组合，并可根据不同需要将一种或 多种进行混合。该权利要求所述的保护范围不仅是所述范围内的上述原料药，也包括在其 基础上制备添加其他不影响其所治疾病，而只是使其疗效更好的原料药。
3.根据权利要求1、2所述的一种复方丹参方整合型新剂型制备技术及其生产方法，其 特征在于本新剂型选用的药物载体材料、活性剂、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋 白和淀粉及其衍生物、海藻酸盐、β-环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基 纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸及氰基丙烯酸酯、半 固态聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的 甘油酯)、甘油酯(如单硬脂酸甘油酯，含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、留体类(胆 固醇等)、聚乙二醇、蜡类(微晶石蜡，鲸酯蜡)、红细胞、蒙脱石、膨润土等中的一种或多种。 该权利要求所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物辅料，也包括在其基础上添加其 他不影响其所治疾病，而只是使其疗效更好的药物辅料。
4.根据权利要求1或2或3任意一项所述的一种复方丹参方整合型新剂型制备技术 及其生产方法，其特征在于最终可形成的整合型新剂型终端产品是片剂、散剂、栓剂、棒 剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴丸剂、气雾剂、注射剂、膏剂、口服溶液剂、缓释 片剂、控释片剂。
5.根据权利要求1或2或3或4任意一项所述的一种复方丹参方整合型新剂型制备技 术及其生产方法，其特征在于所说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的 药理、药效、药动、毒理等指标，采用药物纳米粉体、微米粉体、单体、有效成分、有效部位、有 效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药物载体联合使用。并可根据需要将其一种或多 种进行混合。
6.一种复方丹参方整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于包括以下步骤步骤一取中药饮片丹参、三七、冰片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。步骤二 取60%的丹参微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1_2天， 回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以步骤三取60%的三七微米粉，采用自主研发的高频超声波分散粉碎萃取设备分别进 行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率J8KHz—120KHz、粉碎提取时间为10-100 分钟，得中药提取物以备用。步骤四取60%的冰片中药微米粉，采用自主研发的摇摆式纳米球磨机研磨4-16个小时，得到粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。步骤五取40%的各中药微米粉混合，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎 液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。步骤六将步骤二、步骤三、步骤四所得中药萃取物、纳米粉根据不同需要及药性、药理 的不同，按最新版《中国药典》中制剂标准相应规范要求分别采用层离、大孔吸附、凝胶分 子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得不同药物单体、有效部位、有效物质等药物原 料。步骤七将上述所得药物原料采用不同的药物辅料按最新版《中国药典》中制剂部分标 准规范和《中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用 高压乳勻法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、双螺旋挤压法、复凝聚法、乳化交 联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂 质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、 纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布在10纳米-10微米之间。步骤八按《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩 液和步骤七所得纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶 束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药 中的一种或多种进行混合。步骤九在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别 灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按最新版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型 的上述终端产品。步骤十将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内 外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。
7.根据权利要求6所述的一种复方丹参方整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特 征在于所述步骤一、步骤二、步骤三中用到的中药粉碎和提取方法，该权利要求所述的保 护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果 更好、更经济、更新、更先进的粉碎方法、提取方法和技术。
8.根据权利要求7所述的一种复方丹参方整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特 征在于所述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术，该权利要求所述的保护 范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更 好、更经济、更新、更先进的制备方法和技术。
9.根据权利要求8所述的一种复方丹参方整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特 征在于所述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒等原料药，该权利要 求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使 用其他效果更好、更经济、更新、更先进的制备方法和技术。
10.根据权利要求9所述的一种复方丹参方整合型新剂型制备技术及其生产方法，其 特征在于其关键点是根据原料药的纳米粒径不同和药性及使用载体的不同，可产生不同 的靶向性和缓控释性。
全文摘要
本发明涉及一种复方丹参方整合型新剂型制备技术及其生产方法，其有效成分的原料组成按重量配比为丹参50份，三七16份，冰片1份。其生产过程包括醇水提取、超声波粉碎提取、微波萃取、水煎浓缩、超音速喷雾干燥、高压乳匀、纳米研磨、纳米粒制备、混合灌装等。本新剂型注重纳米中药多协同、多靶向作用等特点，可使药物的靶向性、缓控释性更强。本新型制剂工业规模化生产后，可大幅减少生产成本，提高产品质量。
文档编号A61K31/045GK102100740SQ20091026319
公开日2011年6月22日 申请日期2009年12月17日 优先权日2009年12月17日
发明者杨洪舒 申请人:杨洪舒, 苏州知微堂生物科技有限公司