专利名称：改善的抗肿瘤治疗的制作方法
技术领域：
本发明涉及PM02734与其它抗癌药物，特别是选自顺钼、吉西他滨、紫杉醇、奥沙 利钼、5-氟尿嘧啶、曲贝替定、雷帕霉素和舒尼替尼的其它抗癌药物的组合，以及这些组合 在治疗癌症中的用途。
背景技术：
当身体中的一部分细胞生长开始不受控制时产生癌症。尽管有许多种癌症，但它 们都是由异常细胞的生长不受控制引发的。癌细胞能够侵入周围的组织，并且能够通过血 流和淋巴系统扩散至身体的其它部分。癌症有几种主要的类型。恶行上皮肿瘤是一种产生 于上皮细胞的恶性肿瘤，其不可控制且进行性异常生长。上皮细胞覆盖身体的内外表面，包 括器官、血管内膜(lining of vessels)以及其它小腔室。肉瘤是骨骼、软骨、脂肪、肌肉、 血管或其它结缔组织和支持组织中的细胞产生的癌症。白血病是形成血液的组织，如骨髓 中发生的癌症，白血病导致产生大量异常的血细胞并进入血流。淋巴瘤和多发性骨髓瘤是 由免疫系统的细胞产生的癌症。此外，癌症具有浸润性并趋向于渗入到周围的组织，导致转移。癌症能够直接扩散 进入周围的组织，而且还可以通过淋巴系统和循环系统扩散到身体的其它部分。许多治疗方法可用于癌症，包括对局部病灶的手术和放疗，以及化疗。然而，现有 的治疗方法对多种类型癌症的功效是有限的，需要新的显示临床效果的改进的治疗形式。 这对于患有晚期和/或转移性疾病，以及之前已经用已有的疗法治疗又复发进行性疾病的 那些患者尤为正确，由于形成耐药性或由于因相关的毒性使治疗的使用受限，已有疗法变 得无效或难以忍受。自从20世纪50年代，在癌症的化疗控制方面已经取得了显著的进步。不幸的是， 所有癌症患者中50%以上对于初始治疗没有应答或在对治疗的初始应答后发生复发，并最 终死于进行性转移疾病。因此，目前进行的设计和发现新的抗癌药物是非常重要的。经典形式的化疗主要注重于通过以一般的细胞代谢过程，包括DNA、RNA和蛋白质 的生物合成为靶点，杀死快速增殖的癌细胞。根据化疗药物如何影响癌细胞中的特定化学 物质，药物干扰何种细胞活动或过程，药物影响细胞周期中的哪个特定阶段将化疗药物分 成几类。最常用的化疗药物的类型包括DNA烷基化剂(如环磷酰胺、异环磷酰胺、顺钼、卡 钼、氮烯咪胺)，抗代谢物(5-氟尿嘧啶、卡培他滨、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、吉西他滨、阿糖 胞苷、氟达拉滨)，有丝分裂抑制剂(如紫杉醇、多西紫杉醇、长春花碱、长春新碱)，蒽环类 抗生素(如柔红霉素、阿霉素、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌)，拓扑异构酶I和II抑制剂 (如托泊替康、伊立替康、依托泊苷、替尼泊苷)以及激素疗法(如它莫西芬、氟他胺)。理想的抗癌药物将选择性地杀死细胞，具有相对于非癌细胞的毒性更宽的指数， 并且即使在长时间暴露于药物之后，也保留其对癌细胞的功效。不幸的是，目前的采用这些 药物的化疗都不具有理想的性质。大多数具有很窄的治疗指数，此外当癌细胞暴露于稍低 于致死浓度的化疗药物中时就可能形成对这一药物的耐药性，并常常形成对几种其它抗肿 瘤药物的交叉耐药性。
PM02734((4S)-MeHex-D-Val-L-Thr-L-Val-D-Val-D-Pro-L-Orn-D-别-Ile-环(0 -别-Thr-D-别-Ile-D-Val-L-Phe-Z-Dhb-L-Val))是与kahalalide化合物家族有关的新型 合成缩酚酸肽。该化合物是W02004/035613的主题并且具有如下结构
权利要求
一种治疗癌症的方法，其包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的PM02734或其药物学上可接受的盐，以及治疗有效量的选自顺铂、吉西他滨、紫杉醇、奥沙利铂、5 氟尿嘧啶、曲贝替定、雷帕霉素和舒尼替尼或其药物学上可接受的盐的另一种抗癌药物。
2.一种提高抗癌药物在治疗癌症中的治疗功效的方法，所述抗癌药物选自顺钼、吉西 他滨、紫杉醇、奥沙利钼、5-氟尿嘧啶、曲贝替定、雷帕霉素和舒尼替尼组成的组中，该方法 包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的PM02734或其药物学上可接受的盐。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述PM02734或其药物学上可接受的盐以及 选自顺钼、吉西他滨、紫杉醇、奥沙利钼、5-氟尿嘧啶、曲贝替定、雷帕霉素和舒尼替尼或其 药物学上可接受的盐的其它抗癌药物形成同一组合物的一部分。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述PM02734或其药物学上可接受的盐以 及选自顺钼、吉西他滨、紫杉醇、奥沙利钼、5-氟尿嘧啶、曲贝替定、雷帕霉素和舒尼替尼或 其药物学上可接受的盐的其它抗癌药物作为单独的组合物，用于在相同时间或不同时间给 药。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述PM02734或其药物学上可接受的盐以及选自 顺钼、吉西他滨、紫杉醇、奥沙利钼、5-氟尿嘧啶、曲贝替定、雷帕霉素和舒尼替尼的或其药 物学上可接受的盐的其它抗癌药物作为单独的组合物，用于在不同时间给药。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述与PM02734组合的抗癌药物是顺 钼或其药物学上可接受的盐。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述与PM02734组合的抗癌药物是 吉西他滨或其药物学上可接受的盐。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述与PM02734组合的抗癌药物是 紫杉醇或其药物学上可接受的盐。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述与PM02734组合的抗癌药物是 奥沙利钼或其药物学上可接受的盐。
10.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述与PM02734组合的抗癌药物是 5-氟尿嘧啶或其药物学上可接受的盐。
11.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述与PM02734组合的抗癌药物是 曲贝替定或其药物学上可接受的盐。
12.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述与PM02734组合的抗癌药物是 雷帕霉素或其药物学上可接受的盐。
13.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述与PM02734组合的抗癌药物是 舒尼替尼或其药物学上可接受的盐。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述被治疗的癌症选自睾丸癌、膀 胱癌、肺癌、食道癌、胃癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、白血病、黑色素瘤和前列腺 癌。
15.PM02734或其药物学上可接受的盐用于制备用于根据权利要求1至14中任一项的 方法的药物的用途。
16.选自顺钼、吉西他滨、紫杉醇、奥沙利钼、5-氟尿嘧啶、曲贝替定、雷帕霉素和舒尼 替尼或其药物学上可接受的盐的抗癌药物用于制备用于根据权利要求1至14中任一项的方法的药物的用途。
17.用于根据权利要求1至14中任一项的方法的PM02734或其药物学上可接受的盐。
18.一种抗癌药物，其用于根据权利要求1至14中任一项的方法，选自顺钼、吉西他滨、 紫杉醇、奥沙利钼、5-氟尿嘧啶、曲贝替定、雷帕霉素和舒尼替尼或其药物学上可接受的盐 组成的组中。
19.一种药物组合物，其包括PM02734或其药物学上可接受的盐，以及选自顺钼、吉西 他滨、紫杉醇、奥沙利钼、5-氟尿嘧啶、曲贝替定、雷帕霉素和舒尼替尼或其药物学上可接受 的盐的另一种抗癌药物。
20.一种用于治疗癌症的试剂盒，其包括PM02734或其药物学上可接受的盐的制剂，选 自顺钼、吉西他滨、紫杉醇、奥沙利钼、5-氟尿嘧啶、曲贝替定、雷帕霉素和舒尼替尼或其药 物学上可接受的盐的另一种抗癌药物的制剂，以及关于两种药物组合使用的说明。
全文摘要
本发明涉及PM02734与选自顺铂、吉西他滨、紫杉醇、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、曲贝替定、雷帕霉素和舒尼替尼的另一种抗癌药物的组合，以及这些组合在治疗癌症中的用途。
文档编号A61K31/282GK101965192SQ200980108137
公开日2011年2月2日 申请日期2009年3月6日 优先权日2008年3月7日
发明者何塞M·希门尼斯唐纳凯, 哈维尔·埃尔南德斯洛塞, 圣地亚哥·拉蒙-卡哈尔阿圭罗, 埃里克·雷蒙 申请人:法马马有限公司