专利名称：16α,17β-缩醛糖皮质激素衍生物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有糖皮质激素受体激动剂活性的化合物，它们的制备方法，包含 它们的药物组合物，以及它们的治疗用途，特别是治疗炎性和过敏性病症的用途。
背景技术：
具有抗炎性的糖皮质激素(GCs)是公知的并且广泛用于治疗疾病，如炎性关节 炎(例如类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和牛皮癣性关节病)，其它类风湿病如全身性红 斑狼疮，硬皮病，包括颞动脉炎和结节性多动脉炎在内的脉管炎，炎性肠病如克罗恩病 和溃疡性结肠炎，肺疾病如哮喘和慢性阻塞性气道疾病，以及很多其它病症如风湿性多 发性肌痛(polymyalgia rheumatica)。GCs还因其免疫抑制性而广泛地用于预防和治疗移 植排斥。最后，GCs因其抗肿瘤作用而用于治疗多种恶性肿瘤。GCs通过作为细胞核受体亚家族之成员的特异性糖皮质激素受体(GR)发挥作 用。配体结合促进受体二聚体形成，DNA结合，及转录激活。GC作用的该机制可很 好地在体外确定，并且对下列事件而言是关键的下丘脑-垂体-肾上腺轴的调节，葡萄 糖异生，及抗炎基因如细胞分裂素活化蛋白激酶磷酸酶-1 (mitogen-activated protein kinase phosphatase-1，MKP-1)和促分泌的白细胞蛋白酶抑制剂(SLPI)在体内的转录。与配体 结合的受体还能通过干扰转录因子如AP-I和NFkB (它们均关键性地牵涉到炎性反应)的 活性而以不依赖二聚体形成(dimerisation-independentmanner)的方式来抑制基因转录。配体结合之后，GR从细胞的细胞质转移至细胞核并与靶基因之调节物区域 (regulator region)的糖皮质激素应答成分(glucocorticoid response element)结合。然后， 活化的GR募集辅助因子，包括糖皮质激素受体相互作用蛋白1 (GRIP-I)和留类受体辅激 活因子1 (SRCl)。这些辅助蛋白结合到受体上，并使GR与一般性转录机(transcription machinery)相连以推动靶基因的转录。糖皮质激素对转录的影响，既受活化的GR与靶DNA的直接结合和辅激活因子 的同源二聚体形成和募集(称作“转录激活”)的介导，还受GR干扰的包括AP-I和 NFkB在内的其它转录因子的功能的介导，后者是通过GR与这些其它转录因子结合并阻 止它们与其靶基因结合，进而阻抑正常情况下受AP-I或NFkB正调节的基因(称作“转 录阻抑”)来实现的。这两种受体活动方式是可以分离的，并且在缺少转录激活的情况 下可以保持对NFkB活性的负影响。转录阻抑似乎是主要负责介导GR的治疗上所需要 的抗炎活性。令人感兴趣的是，抑制AP-I或NFkB的IC5tl (0.04nM)低于活化靶基因的 EC50(5nM),而治疗炎性疾病患者又经常需要高剂量的GCs。一种解释是，在炎症位点 表达的细胞因子会例如通过活化AP 1或NFkB而引起相对的糖皮质激素抵抗。这是重要 的，因为很多炎症前细胞因子信号借助于NFkB的活化产生，并且认为GCs的主要抗炎作 用是通过对抗NFkB的作用介导的。
发明内容
根据本发明，提供式⑴的化合物或者其可药用盐式中R1表示氧原子；R2表示氢、氟或氯原子；R3表示氢、氟或氯原子或者甲基；R4 表示-C (O) -Y-R7 ；Y表示氧或硫原子或者基团> NR8 ；R5和R6与它们相连的碳原子一起形成被5-至10-元芳环或5-至10_元杂芳环 系统取代的1，3-二氧戊环基，所述5-至10-元芳环或5-至10-元杂芳环系统任选经由 亚烷基、亚链烯基或亚炔基连接基与所述1，3-二氧戊环基相连，所述环系统本身任选 被一个或多个独立选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基 的取代基取代；R7表示C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，它们中的每一个可任选被一个 或多个独立选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6卤代烷基、 C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氧 基、C1-C6烷氧基羰基、-S(0)mR9、-NHRltl和-NR11R12的取代基取代；m 为 0、1 或 2 ；R8表示氢原子、R7基团，或R8与R7连接形成3-至8-元饱和或部分饱和的杂 环，且所述杂环还任选包含选自氮、氧和硫的环杂原子，所述杂环任选被一个或多个独 立选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6-基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6 烷氧基羰基、-S (O) nR13和-NR14R15的取代基取代；η 为 0、1 或 2 ；R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立表示C1-C6烷基或芳基，它们中的 每一个可任选被一个或多个独立选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6链烯 基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基羰 基、C1-Qg基羰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、-S (O)pR16和-NR17R18的取代基取代，并 且R14和R15又可各自表示氢原子；ρ为0、1或2 ；以及
R16、R17和R18各自独立表示氢原子或C「C6烷基。根据本发明的一个方面，式⑴的化合物为那些化合物，其中R1表示氧原子；R2表示氢、氟或氯原子；R3表示氢、氟或氯原子或者甲基；R4 表示-C (O) -Y-R7 ；Y表示氧或硫原子或者基团> NR8 ；R5和R6与它们相连的碳原子一起形成被5-至10-元杂芳环系统取代的1，3_ 二 氧戊环基，所述5-至10-元杂芳环系统任选经由亚烷基、亚链烯基或亚炔基连接基与所 述1，3-二氧戊环基相连；R7表示C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，它们中的每一个可任选被一个 或多个独立选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6卤代烷基、 C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氧 基、C1-C6烷氧基羰基、-S(0)mR9、-NHRltl和-NR11R12的取代基取代；m 为 0、1 或 2 ；R8表示氢原子、R7基团，或R8与R7连接形成3-至8-元饱和或部分饱和的杂 环，且所述杂环还任选包含选自氮、氧和硫的环杂原子，所述杂环任选被一个或多个独 立选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6-基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6 烷氧基羰基、-S (O) nR13和-NR14R15的取代基取代；η 为 0、1 或 2 ；R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立表示C1-C6烷基或芳基，它们中的 每一个可任选被一个或多个独立选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6链烯 基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基羰 基、C1-Qg基羰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、-S (O)pR16和-NR17R18的取代基取代，并 且R14和R15又可各自表示氢原子；ρ为0、1或2 ；以及R16、R17和R18各自独立表示氢原子或C1-C6烷基。在本说明书的上下文中，除非另外说明，烷基、链烯基或炔基取代基或者取代 基中的烷基、链烯基或炔基部分可以是直链或支链的。C1-C6烷基基团/部分的实例 包括甲基，乙基，丙基，2-甲基-1-丙基，2-甲基-2-丙基，2-甲基-1-丁基，3-甲 基-1-丁基，2-甲基-3-丁基，2，2-二甲基-1-丙基，2-甲基-戊基，3-甲基-1-戊 基，4-甲基-1-戊基，2-甲基-2-戊基，3-甲基-2-戊基，4-甲基-2-戊基，2，2-二 甲基-1-丁基，3，3-二甲基-1-丁基，2-乙基-1-丁基，正丁基，异丁基，叔丁基，正 戊基，异戊基，新戊基，及正己基。C2-C6链烯基和C2-C6炔基基团/部分的实例包括 乙烯基，丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，1-戊烯基，1-己烯基，1，3-丁二烯基，1， 3_戊二烯基，1，4-戊二烯基，1-己二烯基，乙炔基，丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基， 1-戊炔基，及1-己炔基。类似地，亚烷基、亚链烯基或亚炔基连接基可以是环状、直 链或支链的，并可包含，例如，至多总共八个碳原子。C1-C6亚烷基连接基的实例包括亚甲基，亚乙基，正亚丙基，正亚丁基，正亚戊基，正亚己基，1-甲基亚乙基，2-甲基 亚乙基，1，2-二甲基亚乙基，1-乙基亚乙基，2-乙基亚乙基，1-、2-或3-甲基亚丙 基，及1-、2-或3-乙基亚丙基；含有一个或多个碳-碳双键的C2-C6亚链烯基连接基 包括亚乙烯基(vinylidene)，1，2-亚乙烯基(ethenylene) (1，2-亚乙烯基(vinylene))， 1，3-亚丙烯基(propenylene)，甲基亚乙烯基(methylethenylene)，1_亚丙烯基，2-亚 丙烯基，3-甲基-1，3-亚丙烯基，3-乙基-1，3-亚丙烯基，1，3-二甲基-1，3-亚丙 烯基，2，3-二甲基-1，3-亚丙烯基，3，3-二甲基-1，3-亚丙烯基，3-乙基-1-甲 基-1，3-亚丙烯基，1，3，3-三甲基-1，3-亚丙烯基和2，3，3-三甲基-1，3-亚丙 烯基；以及含有一个或多个碳-碳三键的(^-(^亚炔基连接基包括亚乙炔基、亚丙炔基和 2_亚丁炔基。C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基取代基基团/部分包含至少一个卤素原 子，例如1、2、3、4或5个卤素原子，其实例包括三氟甲基、三氟甲氧基或五氟乙基。 C1-C6羟基烷基取代基基团/部分包含至少一个羟基，例如1、2、3或4个羟基，其实例 包括-CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH 和-CH (CH2OH) 2。为 了避免疑惑，应当 理解的是，在R8中，“杂环"的定义不意图包括不稳定的结构或者任何0-0或O-S键， 并且如果存在取代基的话，它可与任何适合的环原子相连。“芳基"是指单_、二-或三-环碳环芳基，并包括含有直接通过共价键连接 的两个单环芳环的基团。这样基团的例证是苯基、萘基、联苯基、芴基(fluorenyl)和茚基。当式⑴中的任何化学部分或基团被描述为任选取代的情况下，应当这样理解， 即该部分或基团可以是未取代的，也可以被一个或多个指定的取代基取代。还应当理 解，对取代基的数目和性质应当进行选择，从而避免空间上不期望的组合。在本发明的一个实施方式中，R2表示氢或氟原子，特别是氟原子。在本发明的一个实施方式中，R3表示氢或氟原子，特别是氟原子。当R3表示甲基时，R3连接的环碳原子可以是不饱和的，如在下面的结构式中所 示例的那样其中R1、R2、R4、R5和R6如式⑴中所定义。R4表示-C(O)-Y-R7,其中Y表示氧或硫原子或者基团〉NR8，优选硫原子，并 且R7如上所定义。R5和R6与它们相连的碳原子一起形成被5-至10-元，或5_至9_元，或5_至 6_元芳环或5-至10-元，或5-至9-元，或5-至6-元杂芳环系统取代的1，3-二氧
权利要求
1.式⑴的化合物或者其可药用盐式中R1表示氧原子；R2表示氢、氟或氯原子；
2.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1表示氧原子；R2表示氢、氟或氯原子；R3表示氢、氟或氯原子或者甲基；R4 表示-C (O) -Y-R7 ；Y表示氧或硫原子或者基团> NR8 ；R5和R6与它们相连的碳原子一起形成被5-至10-元杂芳环系统取代的1，3-二氧戊 环基，所述5-至10-元杂芳环系统任选经由亚烷基、亚链烯基或亚炔基连接基与所述1， 3- 二氧戊环基相连；R7表示C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，它们中的每一个可任选被一个或 多个独立选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6卤代烷基、 C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氧 基、C1-C6烷氧基羰基、_S(0)mR9、-NHRltl和-NR11R12的取代基取代； m为0、1或2 ；R8表示氢原子、R7基团，或R8与R7连接形成3-至8-元饱和或部分饱和的杂环， 且所述杂环还任选包含选自氮、氧和硫的环杂原子，所述杂环任选被一个或多个独立选 自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷 基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷 氧基羰基、-S (O) nR13和-NR14R15的取代基取代； η为0、1或2 ；R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立表示C1-C6烷基或芳基，它们中的每一 个可任选被一个或多个独立选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、 C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基羰基、 C1-Qg基羰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、-S (O)pR16和-NR17R18的取代基取代，并且R14 和R15又可各自表示氢原子； ρ为0、1或2;以及R16、R17和R18各自独立表示氢原子或C1-C6烷基。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中R2和R3各自表示氢原子或氟原子。
4.根据权利要求1 3中任一项的化合物，其中Y表示硫原子。
5.根据权利要求1 4中任一项的化合物，其中R7表示C1-C3烷基或C2-C4炔基， 它们中的每一个可任选被一个或多个独立选自羟基、氟和氰基的取代基取代。
6.根据权利要求1的化合物，其中R5和R6与它们相连的碳原子一起形成被5-至6-元 芳环或5-至6-元杂芳环系统取代的1，3-二氧戊环基，所述环系统本身任选被一个或多 个独立选自卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-Ceg氧基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取 代。
7.根据权利要求6的化合物，其中所述环系统为呋喃基、噻吩基、异噁唑基或苯基。
8.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其具有式(IB)式中R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1或权利要求2中所定义。
9.根据权利要求1的化合物，其为(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，IOaS, IObS, 12S)_4b，12-二氟-5-羟基-8-(呋 喃-2-基)_4a，6a_ 二甲基-2-氧代-2，4a，4b，5，6，6a，9a，10，10a，10b，11， 12-十二氢-6bH_萘并[2' , 1' :4, 5]-茚并[1，2_d][l，3] 二氧杂环戊烯_6b_硫代羟 酸S-(氰基甲基)酯，(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，IOaS, IObS, 12S)_4b，12-二氟-5-羟基-8-(呋 喃-2-基)_4a，6a_ 二甲基-2-氧代-2，4a，4b，5，6，6a，9a，10，10a，10b，11， 12-十二氢-6bH_萘并[2' , 1' :4, 5]-茚并[1，2_d][l，3] 二氧杂环戊烯_6b_硫代羟 酸S-(4-羟基丁 -2-炔-1-基)基酯，(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，IOaS, IObS, 12S)_4b，12-二氟-5-羟基-8-(呋 喃-2-基)_4a，6a_ 二甲基-2-氧代-2，4a，4b，5，6，6a，9a，10，10a，10b，11， 12-十二氢-6bH_萘并[2' , 1' :4, 5]-茚并[1，2_d][l，3] 二氧杂环戊烯_6b_硫代羟 酸S-(氟甲基)酯，(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，8S，9aR，IOaS, IObS, 12S)_4b，12- 二 氟-5-羟 基-4a，6a_ 二甲基-2-氧代-8-(噻吩-2-基)-2，4a，4b，5，6，6a，9a，10，10a， 10b，11，12-十二氢-6bH_ 萘并[2 ‘，1' :4，5]茚并[1，2_d][l，3] 二氧杂环戊 烯-6b_硫代羟酸S-甲基酯，(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)_8_(2，4-二氟氟苯基)-4b， 12-二氟-5-羟基-4a，6a_ 二甲基-2-氧代-2，4a，4b，5，6，6a，9a，10，10a，10b， 11，12-十二氢-6bH_ 萘并[2'，1' :4，5]茚并[1，2_d][l，3] 二氧杂环戊烯 _6b_ 硫代 羟酸S-甲基酯，(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-8-(2, 4-二氟氟苯基)-4b， 12-二氟-5-羟基-4a，6a_ 二甲基-2-氧代-2，4a，4b，5，6，6a，9a，10，10a，10b， 11，12-十二氢-6bH_ 萘并[2'，1' :4，5]茚并[1，2_d][l，3] 二氧杂环戊烯 _6b_ 硫代 羟酸S-(氟甲基)酯，(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，8S，9aR，IOaS, IObS, 12S)_4b，12- 二 氟-5-羟 基-4a，6a_ 二甲基-8-(5-甲基呋喃-2-基)-2-氧代-2，4a，4b，5，6，6a，9a，10， 10a，10b，11，12-十二氢-6bH_ 萘并[2'，1' :4，5]茚并[1，2_d][l，3] 二氧杂环戊 烯-6b_硫代羟酸S-(氟甲基)酯，(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，IOaS, IObS, 12S)_4b，12-二氟-5-羟基-4a， 6a_二甲基-8-(5-甲基呋喃-2-基)-2-氧代-2，4a，4b，5，6，6a，9a，10，10a，10b，(11，12-十二氢-6bH_ 萘并[2'，1' :4，5]茚并[1，2_d][l，3] 二氧杂环戊烯 _6b_ 硫代羟酸S-甲基酯，(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，IOaS, IObS, 12S)_4b，12-二氟-5-羟基-4a， 6a_ 二甲基-2-氧代-8-(噻吩-2-基)-2，4a，4b，5，6，6a，9a，(10，10a，10b，11， 12-十二氢-6bH_萘并[2' , 1' :4, 5]茚并[1，2_d][l，3] 二氧杂环戊烯_6b_硫代羟酸 S-(氰基甲基)酯，(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，IOaS, IObS, 12S)_4b，12-二氟-5-羟基-4a， 6a_二甲基-8-(5-甲基呋喃-2-基)-2-氧代-2，4a，4b，5，6，6a，9a，10，10a，10b， 11，12-十二氢-6bH_ 萘并[2'，1' :4，5]茚并[1，2_d][l，3] 二氧杂环戊烯 _6b_ 硫代 羟酸S-(氰基甲基)酯，(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-8_(5-氯呋喃-2-基)-4b， 12-二氟-5-羟基-4a，6a_ 二甲基-2-氧代-2，4a，4b，5，6，6a，9a，10，10a，10b， 11，12-十二氢-6bH_ 萘并[2'，1' :4，5]茚并[1，2_d][l，3] 二氧杂环戊烯 _6b_ 硫代 羟酸S-(氟甲基)酯，(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，123)-8-(1-苯并呋喃-2-基)-处， 12-二氟-5-羟基-4a，6a_ 二甲基-2-氧代-2，4a，4b，5，6，6a，9a，10，10a，10b， 11，12-十二氢-6bH_ 萘并[2'，1' :4，5]茚并[1，2_d][l，3] 二氧杂环戊烯 _6b_ 硫代 羟酸S-(氟甲基)酯，(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，IOaS, IObS, 12S)_4b，12-二氟-5-羟基-4a， 6a_ 二甲基-8-(3-甲基-噻吩-2-基)-2-氧代-2，4a，4b，5，6，6a，9a，10，10a， 10b，11，12-十二氢-6bH-萘并[2 ‘，1' :4，5]茚并[1，2_d][l，3] 二氧杂环戊 烯-6b_硫代羟酸S-(氟甲基)酯，(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，IOaS, IObS, 12S)_4b，12-二氟-5-羟基-4a， 6a_ 二甲基-2-氧代-8-[5-(三氟甲基)-呋喃-2-基]-2，4a，4b，)(5，6，6a，9a，10， 10a，10b，11，12-十二氢-6bH_ 萘并[2'，1' :4，5]茚并[1，2_d][l，3] 二氧杂环戊 烯-6b_硫代羟酸S-(氟甲基)酯，(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，IOaS, IObS, 12S)_4b，12-二氟-5-羟基-4a， 6a_ 二甲基-2-氧代-8-(噻吩-2-基)-2，4a，4b，5，6，6a，9a，(10，10a，10b，11， 12-十二氢-6bH_萘并[2' , 1' :4, 5]茚并[1，2_d][l，3] 二氧杂环戊烯_6b_硫代羟酸 S-(氟甲基)酯，(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，IOaS, IObS, 12S)_4b，12-二氟-5-羟基-4a， 6a_ 二甲基-2-氧代-8-(喹啉-6-基)-2，4a，4b，5，6，6a，9a，-(10，10a，10b，11， 12-十二氢-6bH_萘并[2' , 1' :4, 5]茚并[1，2_d][l，3] 二氧杂环戊烯_6b_硫代羟酸 S-(氰基甲基)酯，(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，IOaS, IObS, 12S)_4b，12-二氟-5-羟基-4a， 6a_ 二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-氧代-2，4a，4b，5，6，6a，9a，-10，10a，10b，11， 12-十二氢-6bH_萘并[2' , 1' :4, 5]茚并[1，2_d][l，3] 二氧杂环戊烯_6b_硫代羟酸 S-(氟甲基)酯，(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)_4b，12-二氟-5-羟基-4a，6a_ 二甲基-2-氧代-8-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4a，4b，5，6，6a，9a，10，10a， 10b，11，12-十二氢-6bH-萘并[2 ‘，1' :4，5]茚并[1，2_d][l，3] 二氧杂环戊 烯-6b_硫代羟酸S-(氟甲基)酯，(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，IOaS, IObS, 12S)_4b，12-二氟-5-羟基-4a， 6a_ 二甲基-2-氧代-8-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2，4a，4b，5，6，6a，9a，10，10a， 10b，11，12-十二氢-6bH_ 萘并[2 ‘，1' :4，5]茚并[1，2_d][l，3] 二氧杂环戊 烯-6b_硫代羟酸S-(氰基甲基)酯，(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，IOaS, IObS, 12S)_4b，12-二氟-5-羟基-4a， 6a_ 二甲基-2-氧代-8-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4a，4b，5，6，6a，9a，10，10a， 10b，11，12-十二氢-6bH-萘并[2 ‘，1' :4，5]茚并[1，2_d][l，3] 二氧杂环戊 烯-6b_硫代羟酸S-(氰基甲基)酯，(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，IOaS, IObS, 12S)_4b，12-二 氟 _8_(2-氟苯 基)-5-羟基-4a，6a_ 二甲基-2-氧代-2，4a，4b，5，6，6a，9a，10，10a，10b，11， 12-十二氢-6bH_萘并[2' , 1' :4, 5]茚并[1，2_d][l，3] 二氧杂环戊烯_6b_硫代羟酸 S-(氟甲基)酯，(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，IOaS, IObS, 12S)_4b，12-二氟-5-羟基-4a， 6a_ 二甲基-8-(2-甲基苯基)-2-氧代-2，4a，4b，5，6，6a，9a，10，10a，10b，11， 12-十二氢-6bH_萘并[2' , 1' :4, 5]茚并[1，2_d][l，3] 二氧杂环戊烯_6b_硫代羟酸 S-(氟甲基)酯，(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，IOaS, IObS, 12S)_4b，12-二 氟 _8_(3-氟苯 基)-5-羟基-4a，6a_ 二甲基-2-氧代-2，4a，4b，5，6，6a，9a，10，10a，10b，11， 12-十二氢-6bH_萘并[2' , 1' :4, 5]茚并[1，2_d][l，3] 二氧杂环戊烯_6b_硫代羟酸 S-(氰基甲基)酯，(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，IOaS, IObS, 12S)_4b，12-二氟-5-羟基-4a， 6a_ 二甲基-8-(4-甲基苯基)-2-氧代-2，4a，4b，5，6，6a，9a，10，10a，10b，11， 12-十二氢-6bH_萘并[2' , 1' :4, 5]茚并[1，2_d][l，3] 二氧杂环戊烯_6b_硫代羟酸 S-(氰基甲基)酯，(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-8_(3_ 氰基苯基)-4b，12-二 氟-5-羟基-4a，6a_ 二甲基-2-氧代-2，4a，4b，5，6，6a，9a，10，10a，10b，11， 12-十二氢-6bH_萘并[2' , 1' :4, 5]茚并[1，2_d][l，3] 二氧杂环戊烯_6b_硫代羟酸 S-(氰基甲基)酯，(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，IOaS, IObS, 12S)_4b，12- 二 氟 _8_(4-氟苯 基)-5-羟基-4a，6a_ 二甲基-2-氧代-2，4a，4b，5，6，6a，9a，10，10a，10b，11， 12-十二氢-6bH_萘并[2' , 1' :4, 5]茚并[1，2_d][l，3] 二氧杂环戊烯_6b_硫代羟酸 S-(氰基甲基)酯，(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，IOaS, IObS, 12S)_4b，12- 二 氟 _8_(2-氟苯 基)-5-羟基-4a，6a_ 二甲基-2-氧代-2，4a，4b，5，6，6a，9a，10，10a，10b，11， 12-十二氢-6bH_萘并[2' , 1' :4, 5]茚并[1，2_d][l，3] 二氧杂环戊烯_6b_硫代羟酸 S-(氰基甲基)酯，(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-8_(4-氯苯基)-4b，12-二 氟-5-羟基-4a，6a_ 二甲基-2-氧代-2，4a，4b，5，6，6a，9a，10，10a，10b，11， 12-十二氢-6bH_萘并[2' , 1' :4, 5]茚并[1，2_d][l，3] 二氧杂环戊烯_6b_硫代羟酸 S-(氰基甲基)酯，(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-8_(4-氯苯基)-4b，12-二 氟-5-羟基-4a，6a_ 二甲基-2-氧代-2，4a，4b，5，6，6a，9a，10，10a，10b，11， 12-十二氢-6bH_萘并[2' , 1' :4, 5]茚并[1，2_d][l，3] 二氧杂环戊烯_6b_硫代羟酸 S-(氟甲基)酯，(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，IOaS, IObS, 12S)_4b，12-二氟-5-羟基-4a， 6a_ 二甲基-2-氧代-8-苯基-2，4a，4b，5，6，6a，9a，10，10a，10b，11，12-十二 氢-6bH_萘并[2'，Γ :4，5]茚并[1，2-d][l，3] 二氧杂环戊烯_6b_硫代羟酸S_ (氟 甲基)酯，(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，IOaS, IObS, 12S)_4b，12-二氟-5-羟基-4a， 6a_ 二甲基-2-氧代-8-苯基-2，4a，4b，5，6，6a，9a，10，10a，10b，11，12-十二 氢-6bH_萘并[2'，Γ :4，5]茚并[1，2-d][l，3] 二氧杂环戊烯_6b_硫代羟酸S_(氰基甲基)酯，(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)_8_(2，3-二氢-1-苯并呋 喃-7_ 基)_4b，12-二氟-5-羟基-4a，6a_ 二甲基 _2_ 氧代-2，4a，4b，5，6，6a，9a， 10，10a，10b，11，12-十二氢-6bH_ 萘并[2 ‘，Γ :4，5]茚并[1，2_d][l，3] 二氧杂 环戊烯-6b_硫代羟酸S-(氟甲基)酯，(4aS，4bR，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS，12S)-8-(3, 5- 二甲基异噁 唑-4-基)-4b，12-二氟-5-羟基-4a，6a_ 二甲基 _2_ 氧代-2，4a，4b，5，6，6a，9a， 10，10a，10b，11，12-十二氢-6bH_ 萘并[2 ‘，Γ :4，5]茚并[1，2_d][l，3] 二氧杂 环戊烯-6b_硫代羟酸S-(氟甲基)酯，(4aR，4bS，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS)_8_(呋喃-2-基)-5-羟基-4a， 6a_ 二甲基-2-氧代-2，4a，4b，5，6，6a，9a，10，10a，10b，11，12-十 二 氢-6bH_萘并[2'，Γ :4，5]茚并[1，2-d][l，3] 二氧杂环戊烯_6b_硫代羟酸S_ (氟 甲基)酯，(4aR，4bS，5S，6aS，6bS，8R，9aR，10aS，10bS)_5_ 羟基-4a，6a- 二 甲 基-2-氧代-8-(噻吩-2-基)-2，4a，4b，5，6，6a，9a，10，10a，10b，11，12-十二 氢-6bH_萘并[2'，Γ :4，5]茚并[1，2-d][l，3] 二氧杂环戊烯_6b_硫代羟酸S_(氟 甲基)酯，(4aR，4bS，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS)_8_(2，4-二 甲基苯基)_5_ 羟 基-4a，6a_ 二甲基-2-氧代-2，4a，4b，5，6，6a，9a，10，10a，10b，11，12-十二 氢-6bH_萘并[2'，Γ :4，5]茚并[1，2-d][l，3] 二氧杂环戊烯_6b_硫代羟酸S_(氰基甲基)酯，(4aR，4bS，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS)-8_(2-氟-4-甲氧基苯基)-5-羟 基-4a，6a_ 二甲基-2-氧代-2，4a，4b，5，6，6a，9a，10，10a，10b，11，12-十二 氢-6bH_萘并[2'，Γ :4，5]茚并[1，2-d][l，3] 二氧杂环戊烯_6b_硫代羟酸S_ (氰基甲基)酯，(4aR，4bS，5S，6aS，6bS，8R，9aR，10aS，10bS)-8_(2-氟-4-甲氧基苯 基)-5-羟基-4a，6a_ 二甲基-2-氧代-2，4a，4b，5，6，6a，9a，10，10a，10b，11， 12-十二氢-6bH_萘并[2' , 1' :4, 5]茚并[1，2_d][l，3] 二氧杂环戊烯_6b_硫代羟酸 S-甲基酯，(4aR，4bS，5S，6aS，6bS，8S，9aR，10aS，10bS)-8_(2-氟-4-甲氧基苯 基)-5-羟基-4a，6a_ 二甲基-2-氧代-2，4a，4b，5，6，6a，9a，10，10a，10b，11， 12-十二氢-6bH_萘并[2' , 1' :4, 5]茚并[1，2_d][l，3] 二氧杂环戊烯_6b_硫代羟酸 S-甲基酯，(4aR，4bS，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，IObS)-5-羟基-4a，6a_ 二 甲基-2-氧 代-8-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4a，4b，5，6，6a，9a，10，10a，10b，11，12-十二 氢-6bH_萘并[2'，Γ :4，5]茚并[1，2-d][l，3] 二氧杂环戊烯_6b_硫代羟酸S_(氰基甲基)酯，(4aR，4bS，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，IObS)-5-羟基-4a，6a_ 二 甲基-2-氧 代-8-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4a，4b，5，6，6a，9a，10，10a，10b，11，12-十二 氢-6bH_萘并[2'，1' :4，5]茚并[1，2-d][l，3] 二氧杂环戊烯_6b_硫代羟酸S_(氟 甲基)酯，(4aR，4bS，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，IObS)-5-羟基-4a，6a_ 二 甲基-2-氧 代-8-[4-(三氟甲基)苯基]-2，4a，4b，5，6，6a，9a，10，10a，10b，11，12-十二 氢-6bH_萘并[2' , 1' :4, 5]茚并[1，2-d][l，3] 二氧杂环戊烯_6b_硫代羟酸S_甲基(4aR，4bS，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS)-8_(2-氟苯基)-5-羟基-4a，6a_ 二 甲基-2-氧代-2，4a，4b，5，6，6a，9a，10，10a，10b，11，12-十二氢-6bH_ 萘并 [2'，Γ :4，5]茚并[1，2-d][l，3] 二氧杂环戊烯-6b_硫代羟酸S-(氰基甲基)酯，(4aR，4bS，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS)-8_(2-氟苯基)-5-羟基-4a，6a_ 二 甲基-2-氧代-2，4a，4b，5，6，6a，9a，10，10a，10b，11，12-十二氢-6bH_ 萘并 [2'，1' :4, 5]茚并[1，2-d][l，3] 二氧杂环戊烯-6b_硫代羟酸S-(氟甲基)酯，或(4aR，4bS，5S，6aS，6bS，9aR，10aS，10bS)-8_(2-氟苯基)-5-羟基-4a，6a_ 二 甲基-2-氧代-2，4a，4b，5，6，6a，9a，10，10a，10b，11，12-十二氢-6bH_ 萘并 [2'，1' :4, 5]茚并[1，2-d][l，3] 二氧杂环戊烯-6b_硫代羟酸S-甲基酯。
10.—种制备如权利要求1所定义的式⑴的化合物或者其可药用盐的方法，该方法包括ω使式(π)的化合物
11.一种药物组合物，包含权利要求1 9中任一项所要求的式⑴的化合物或者其 可药用盐，以及结合有可药用辅料、稀释剂或载体。
12.权利要求1 9中任一项所要求的式⑴的化合物或者其可药用盐，其用于治疗 哮喘、慢性阻塞性肺病或过敏性鼻炎。
13.—种在患有或面临阻塞性气道疾病风险的患者中治疗所述疾病的方法，其包括向 所述患者给药治疗有效量的如权利要求1 9中任一项所要求的式⑴化合物或者其可药 用盐。
14.权利要求1 9中任一项所要求的式⑴的化合物或者其可药用盐与一种或多种 药剂的组合，所述药剂独立地选自眷选择性β 2肾上腺素受体激动剂； 眷磷酸二酯酶抑制剂； 眷蛋白酶抑制剂；眷抗胆碱能药； 趋化因子受体功能的调节剂；以及 激酶功能的抑制剂。
全文摘要
本发明提供式(I)的化合物，它们的制备方法，包含它们的药物组合物，及它们在治疗中的用途，式中R1、R2、R3、R4、R5和R6如说明书中所定义。
文档编号A61K31/58GK102015750SQ200980114862
公开日2011年4月13日 申请日期2009年2月27日 优先权日2008年2月27日
发明者保罗·安德森, 哈坎·布莱德, 弗兰克·伯坎普, 斯维特拉纳·伊万诺娃, 特斯菲尔迪特·穆希, 苏米塔·巴塔查亚, 马蒂·莱皮斯托 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司