专利名称：交联阳离子交换聚合物、组合物及在治疗方法高钾血症中的应用的制作方法
交联阳离子交换聚合物、组合物及在治疗方法高钾血症中的应用发明领域本发明涉及除去胃肠道中的钾的方法，包括通过施用具有有益物质性质，包括粒度，颗粒形状，粒度分布，粘度，屈服应力，压缩率，表面形态，和/或溶胀比的组合的交联阳离子交换聚合物治疗高钾血症的方法；制备交联阳离子交换聚合物的方法，所述聚合物包含氟基和酸基，并且是至少三种单体单元聚合的产物；以及稳定用线性多元醇和包含氟基和酸基的可用于结合胃肠道中的钾的交联阳离子交换聚合物的盐的组合物。
背景技术：
钾(K+)是最丰富的细胞内阳离子之一。钾稳态主要通过肾排泄的调节来维持。各种医学病症，如肾功能减退，泌尿生殖系疾病，癌症，严重糖尿病，充血性心力衰竭和/或这些病症的治疗可以导致或使患者易患高钾血症。高钾血症可以用各种阳离子交换聚合物治疗，所述聚合物包括WO 2005/097081中所公开的聚氟代丙烯酸(聚FAA)。各种聚苯乙烯磺酸盐阳离子交换聚合物(例如，Kayexalate ’ Argamate ， Kionex )已被用来治疗患者的高钾血症。已知这些聚合物和聚合物组合物具有患者依从性的问题，包括给药剂量和频率，味道和/或质地，以及胃刺激。例如，在一些患者中出现了便秘，因此通常同时施用山梨醇来避免便秘，但这又导致了腹泻和其它胃肠道副作用。还已知，很多种糖都可以在药物组合物中使用。参见，例如EP 1785141。已经发现，减少钾和/或治疗高钾血症的方法增加了患者依从性的问题，尤其是在慢性背景下，而本发明解决了这些问题。这些问题包括缺乏对有效治疗剂量的聚合结合剂(例如，厌食，恶心，胃痛，呕吐和粪便嵌塞)，剂型(例如，味道，口感，等)和给药频率 (例如，每天三次)的耐受性。本发明通过提供聚合结合剂或含有聚合结合剂的组合物来解决这些问题，所述聚合结合剂或组合物可以在保持基本上相似的有效性的条件下每天一次或一天两次地给药而无显著胃肠道副作用。本发明的方法减少了钾结合剂的给药频率和形式，并增加了耐受性和钾结合效率，耐受性的增加将改善患者的依从性。人们还发现，线性多元醇在储存期间对盐形式的交联聚α -氟代丙烯酸尤其具有稳定作用。目前还发现，交联氟代丙烯酸聚合物的产生通过加入反应速率较DVB慢的第二交联剂得到了改善。发明概述本发明提供了包含交联阳离子交换聚合物的盐和线性多元醇稳定剂的药物组合物。任选地，向该组合物中加入水分。优选交联阳离子交换聚合物的盐是至少两种，任选地为三种不同单体单元聚合的产物，其就氟化物的释放而言被稳定化。在本发明的各种方面之中是包含线性多元醇和包含氟基和酸基的交联阳离子交换聚合物的盐的组合物，所述聚合物是至少两种，任选地为三种不同单体单元聚合的产物。通常，一种单体包含氟基和酸基，另一单体是双官能亚芳基单体或双官能亚烃基，含醚或酰胺单体，或其组合物。本发明的另一方面是包含交联阳离子交换聚合物盐和按重量计占组合物总重量的约10%至约40%的线性多元醇的药物组合物。交联阳离子交换聚合物包含与式1和2，式1和3，或式1，2和3相对应的结构单元，其中式1，式2和式3由以下结构表示
权利要求
1. 一种药物组合物，其包含交联阳离子交换聚合物盐和按组合物总重量计约IOwt. % 至约40wt. %的线性多元醇，交联阳离子交换聚合物包括式1和2，式1和3或式1、2和3 所示的结构单元，其中式1、式2和式3代表下述结构其中R1和&各自独立地为氢、烷基、环烷基或芳基； Al为羧酸、膦酸或磷酸； X1为亚芳基；和X2为亚烃基，醚部分，或酰胺部分。
2. 一种药物组合物，其包括阳离子交换聚合物盐和线性多元醇，所述交联阳离子交换聚合物包括对应于式1和2，式1和3，或式1，2和3的结构单元，其中式1，式2和式3用以下结构式表示其中R1和&各自独立地为氢，烷基，环烷基或芳基； Al为羧酸，膦酸或磷酸； X1为亚芳基；和X2为亚烃基，醚部分，或酰胺部分；和与其他不包含线性多元醇的相同组合物相比，在相同温度和存储时间下，线性多元醇以足以减少阳离子交换聚合物的氟离子释放的量存在于组合物中，且存储后组合物中有不超过IOOOppm的无机氟。
3.根据权利要求1或2的药物组合物，其中式1，2和3所示的结构单元用以下的结构
4.根据权利要求1至3任一项所述的药物组合物，其中聚合物包括对应于式1，2和3 的结构单元。
5.根据权利要求1至4任一项所述的药物组合物，其为(i)根据聚合反应中所使用的单体的量计算，与式1相对应的结构单元按重量计构成聚合物中式1，2和3的结构单元的总重量的至少约85%，并且对应于式2的结构单元与对应于式3的结构单元的重量比为约4 1至约1 4，或( )聚合物中的式1的结构单元占式1，2和3的结构单元的总摩尔数的摩尔分数根据聚合反应中所使用的单体的量计算为至少约0. 87，并且式2的结构单元与式3的结构单元的摩尔比为约0.2 1至约7 1。
6.根据权利要求1至3任一项所述的药物组合物，其中聚合物包括对应于式1和2的结构单元。
7.根据权利要求1至3任一项所述的药物组合物，其中聚合物包括对应于式1和3的结构单元。
8.一种药物组合物，其包括交联阳离子交换聚合物盐和按组合物总重量计约IOwt. % 到约40wt. %的线性多元醇，所述交联阳离子交换聚合物为聚合混合物的反应产物，该聚合混合物包括⑴式11和22，(ii)式11和33，或(iii)式11，22和33的单体，其中式11，式22和式33用以下结构式表示
且其中R1和&各自独立地为氢、烷基、环烷基或芳基； A11任选地为羧酸，膦酸或磷酸； X1为亚芳基；和X2为亚烃基，醚部分，或酰胺部分。
9. 一种药物组合物，其包括交联阳离子交换聚合物盐和按组合物总重量计约IOwt. % 到约40wt. %的线性多元醇，所述交联阳离子交换聚合物为聚合混合物的反应产物，该聚合混合物包括⑴式11和22，(ii)式11和33，或(iii)式11，22和33的单体；与其他不包含线性多元醇的相同组合物相比，在相同温度和存储时间下，线性多元醇以足以减少阳离子交换聚合物的氟离子释放的量存在于组合物中，且存储后组合物中含有不超过IOOOppm的无机氟，且式11，式22和式33用以下结构式表示
其中R1和R2各自独立地为氢、烷基、环烷基或芳基；A11任选地为羧酸，膦酸或磷酸；X1为亚芳基；和X2为亚烃基，醚部分，或酰胺部分。
10.根据权利要求8或9所述的药物组合物，其中A11为保护的羧酸，膦酸，或磷酸。
11.根据权利要求8至10任一项所述的药物组合物，其中式11，22和33用以下结构式表不
12.根据权利要求8至11任一项所述的药物组合物，其中聚合物包括对应于式11，22 和33的结构单元。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中(i)与式11相对应的结构单元按重量计构成聚合物中式11，22和33的单体总重量的至少约85%，并且对应于式2的单体与对应于式33的单体的重量比为约4 1至约1 4， 或( )聚合混合物中的式11的单体占式11，22和33的单体的总摩尔数的摩尔分数为至少约0.87，且聚合混合物中式22的单体与式3的单体的摩尔比为约0.2 1至约7 1。
14.根据权利要求8至11任一项所述的药物组合物，其中聚合物包括对应于式11和 22的结构单元。
15.根据权利要求8至11任一项所述的药物组合物，其中聚合物包括对应于式11和 33的结构单元。
16.根据权利要求8至15任一项所述的药物组合物，其中阳离子交换聚合物经水解、离子交换，或水解和离子交换。
17.根据权利要求8至16任一项所述的药物组合物，其中聚合混合物进一步包括聚合引发剂。
18.根据权利要求8至17任一项所述的药物组合物，其中交联阳离子交换聚合物为 (1)聚合引发剂和⑴式11和22、(ii)式11和33或(iii)式11、22和33的单体；和(2) 水解剂的反应产物。
19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中醚部分为-(CH2)d-O-(CH2)e-或-(CH2) d-0- (CH2) e-0- (CH2) d_，d和e独立地为1至5的整数，或酰胺部分为C (0) -NH- (CH2) p-NH-C(0)-，其中ρ为1至8的整数。
20.根据权利要求8至19任一项所述的药物组合物，其中A11为羧酸、膦酸或磷酸。
21.根据权利要求8至20任一项所述的药物组合物，其中聚合混合物不包括聚合引发剂。
22.根据权利要求18至21任一项所述的药物组合物，其中水解剂为强碱。
23.根据权利要求1至22任一项所述的药物组合物，其中盐的阳离子为钙、钠或其组I=I O
24.根据权利要求23所述的药物组合物，其中盐的阳离子为钙。
25.根据权利要求1至24任一项所述的药物组合物，其中组合物包括按组合物总重量计为约15wt. %到约35wt. %的线性多元醇。
26.根据权利要求1至25任一项所述的药物组合物，其中线性多元醇选自阿拉伯糖醇， 赤丁四醇，甘油，麦芽糖醇，甘露糖醇，核糖醇，山梨糖醇，木糖醇，苏糖醇，半乳糖醇，异麦芽糖醇，艾杜糖醇，乳糖醇及其组合。
27.根据权利要求1至25任一项所述的药物组合物，其中线性多元醇选自阿拉伯糖醇， 赤丁四醇，甘油，麦芽糖醇，甘露糖醇，核糖醇，山梨糖醇，木糖醇及其组合。
28.根据权利要求1至25任一项所述的药物组合物，其中线性多元醇为山梨糖醇，木糖醇或其组合。
29.根据权利要求1至28任一项所述的药物组合物，进一步包括按线性多元醇、聚合物和水分或水的总重量计为IOwt. %到25wt. %的水分或水。
30.根据权利要求1、3至8和10至29任一项所述的药物组合物，其中存储后组合物中的无机氟不多于lOOOppm。
31.根据权利要求1至29任一项所述的药物组合物，其中40°C存储6周后无机氟的浓度小于约lOOOppm。
32.根据权利要求1至29任一项所述的药物组合物，其中25°C存储6周后无机氟的浓度小于约500ppm。
33.根据权利要求1至29任一项所述的药物组合物，其中5°C存储6周后无机氟的浓度小于约300ppm。
34.根据权利要求1至33任一项所述的药物组合物，其中礼、R2>X1和X2是未被取代的。
35.一种用于除去胃肠道中钾的药物组合物，其中治疗方法包括将权利要求1-34任一项所述的药物组合物施用于有需要的动物对象，由此药物组合物透过对象的胃肠道的药物组合物，以及由对象的胃肠道除去治疗有效量的钾离子。
36.一种用于除去胃肠道的钾的阳离子交换聚合物，其中治疗方法包括将权利要求 1-34任一项所述的阳离子交换聚合物或药物组合物每天一次施用于有需要的动物对象，聚合物的日用量具有每天三次施用相同日用量的相同聚合物的至少75%的钾结合结合能力。
37.根据权利要求36所述的聚合物或组合物，其中聚合物包括对应于式1和2，式1和 3，或式1，2和3的结构单元，式1，式2和式3用以下的结构式表示
其中R1和&各自独立地为氢、烷基、环烷基或芳基； Al为羧酸、膦酸或磷酸； X1为亚芳基；和X2为亚烃基，醚部分，或酰胺部分。
38.根据权利要求36任一项所述的药物组合物，其中交联阳离子交换聚合物为聚合混合物的反应产物，该聚合混合物包括(i)式11和22、(ii)式11和33或(iii)式11、22和 33的单体，其中式11、22和33用以下结构表示
其中R1和&各自独立地为氢、烷基、环烷基或芳基； Al为任选保护的羧酸、膦酸或磷酸； X1为亚芳基；和X2为亚烃基，醚部分，或酰胺部分。
39.用于除去胃肠道中的钾的交联阳离子交换聚合物或药物组合物，其中治疗方法包括将有效量的权利要求1-7和23-34任一项所述的交联阳离子交换聚合物或药物组合物每天一次施用于有需要的动物对象，不到25%的每天一次施用聚合物或组合物的对象遭遇轻度或中度的胃肠不良事件，所述聚合物包括对应于式1和2，式1和3或式1，2和3的结构单元，其中式1，式2和式3用以下结构式表示
其中R1和R2各自独立地为氢、烷基、环烷基或芳基；Al为羧酸、膦酸或磷酸；X1为亚芳基；和X2为亚烃基，醚部分，或酰胺部分。
40.用于除去胃肠道中的钾的交联阳离子交换聚合物或药物组合物，其中治疗方法包括将有效量的权利要求8-34任一项所述的交联阳离子交换聚合物或药物组合物每天一次施用于有需要的动物对象，不到25%的每天一次施用聚合物或组合物的对象遭遇轻度或中度的胃肠不良事件，所述聚合物是聚合混合物的反应产物，该聚合混合物包括(i)式11和 22，(ii)式11和33或(iii)式11，22和33的单体，其中式11，式22和式33用以下结构式表不
其中R1和R2各自独立地为氢、烷基、环烷基或芳基；Al为任选保护的羧酸、膦酸或磷酸；X1为亚芳基；和X2为亚烃基，醚部分，或酰胺部分。
41.根据权利要求36至40任一项所述的聚合物或组合物，其中聚合物或组合物每天施用两次。
42.根据权利要求39或40所述的聚合物或组合物，其中聚合物或组合物每天两次施用且不到25%每天两次施用聚合物或组合物的对象遭遇轻度或中度的胃肠不良事件。
43.根据权利要求41或42的聚合物或组合物，其中每天两次施用聚合物或组合物的日用量具有至少85%的每天三次施用相同日用量的相同聚合物或组合物的钾结合能力。
44.根据权利要求41或42聚合物或组合物，其中每天两次施用聚合物或组合物的日用量具有每天施用三次相同日用量的相同聚合物或相同组合物的至少95%的钾结合能力。
45.根据权利要求39-44任一项所述的聚合物或组合物，其中不到17%的每天一次或每天两次使用聚合物或组合物的对象经历轻度或中度的胃肠不良事件。
46.根据权利要求39-44任一项所述的聚合物组合物，其中不17%的每天一次或每天两次使用聚合物组合物的动物对象没有经历严重的胃肠不良事件。
47.根据权利要求39-46任一项所述的聚合物或组合物，其中每天一次或每天两次施用聚合物或组合物与一天三次施用相同日用量的相同聚合物或相同组合物具有大体上相同的耐受性。
48.权利要求38和40-47任一项所述的聚合物或组合物，其中A11为受保护的羧酸，膦酸或磷酸。
49.根据权利要求35-48任一项所述的聚合物或组合物，其中每天一次施用聚合物或组合物的日用量具有与每天三次施用相同日用量的相同聚合物或相同组合物的至少85% 的钾结合能力。
50.根据权利要求35-48任一项所述的聚合物或组合物，其中每天一次施用聚合物或组合物的日用量具有与每天三次施用相同日用量的相同聚合物或相同组合物的至少95% 的钾结合能力。
51.根据权利要求38和40-50任一项所述的聚合物组合物，其中聚合混合物进一步包括聚合引发剂。
52.根据权利要求38和40-51任一项所述的聚合物或组合物，其中交联阳离子交换聚合物为(1)聚合引发剂和⑴式11和22，(ii)式11和33或(iii)式11，22和33的单体，和(2)水解剂的反应产物。
53.根据权利要求52所述的聚合物或组合物，其中醚部分为-(CH2)d-O-(CH2) e-或-(CH2) d-0- (CH2) e-0- (CH2) d_，其中d和e独立地为1-5的整数，或酰胺部分为 C (O)-NH-(CH2)p-NH-C(O)-,其中 ρ 为 1_8 的整数。
54.根据权利要求38和40-53任一项所述的聚合物或组合物，其中A11为受保护的羧酸，膦酸或磷酸。
55.根据权利要求38和40-Μ任一项所述的聚合物或组合物，其中聚合混合物不包括聚合引发剂。
56.一种用于除去胃肠道的钾的线性多元醇稳定的交联脂肪族羧酸聚合物，其中治疗方法包括施用有效量的线性多元醇稳定的交联脂肪族羧酸聚合物，其中与通过相同剂量和相同频率施用未用线性多元醇稳定的相同聚合物相比提取多出约5%的钾。
57.根据权利要求56所述的聚合物，其中与通过相同频率施用未用线性多元醇稳定的相同聚合物相比，稳定的聚合物由对象除去多出约10 %的钾。
58.根据权利要求56所述的聚合物，其中与通过相同频率施用未用线性多元醇稳定的相同聚合物相比，稳定的聚合物由对象除去多出约15 %的钾。
59.根据权利要求56所述的聚合物，其中与通过相同频率施用未用线性多元醇稳定的相同聚合物相比，稳定的聚合物由对象除去多出约20 %的钾。
60.根据权利要求35-59任一项所述的聚合物或组合物，其中对象中的血清钾水平降低了。
61.根据权利要求35-59任一项所述的聚合物或组合物，其中正患有高钾血症。
62.根据权利要求34-61任一项所述的聚合物或组合物，其中阳离子交换聚合物的施用剂量为约10克/天至约30克/日子天。
63.根据权利要求34-61任一项所述的聚合物或组合物，其中所述的对象患有慢性肾病。
64.根据权利要求34-63任一项所述的聚合物或组合物，其中所述的对象患有充血性心力衰竭。
65.根据权利要求63或64所述的聚合物或组合物，其中对象正接受透析。
66.根据权利要求34-65任一项所述的聚合物或组合物，其中所述的对象为人。
67.根据权利要求66所述的聚合物或组合物，其中所述的人为被用导致钾滞留的剂处理的。
68.根据权利要求67所述的聚合物或组合物，其中阳离子交换聚合物和导致钾滞留的剂同时施用。
69.根据权利要求67或68所述的聚合物或组合物，其中导致钾滞留的剂为血管紧张素转化酶抑制剂。
70.根据权利要求69所述的聚合物或组合物，其中血管紧张素转化酶抑制剂为卡托普利，佐芬普利，依那普利，雷米普利，喹那普利，培哚普利，赖诺普利，苯那普利，福辛普利或其组合。
71.根据权利要求67或68所述的聚合物或组合物，其中导致钾滞留的剂为血管紧张素受体阻断剂。
72.根据权利要求71所述的聚合物或组合物，其中，其中血管紧张素受体阻断剂为坎地沙坦，依普沙坦，依贝沙坦，氯沙坦，奥美沙坦，替米沙坦，缬沙坦或其组合。
73.根据权利要求67或68所述的聚合物或组合物，其中导致钾滞留的剂为醛固酮拮抗剂。
74.根据权利要求73所述的聚合物或组合物，其中醛固酮拮抗剂为螺内酯，依普利酮或其组合。
75.根据权利要求35-74任一项所述的聚合物或组合物，其中日用量为至少5克的阳离子交换聚合物。
76.根据权利要求35-74任一项所述的聚合物或组合物，其中日用量为至少7.5克的阳离子交换聚合物。
77.根据权利要求35-74任一项所述的聚合物或组合物，其中日用量为至少10克的阳离子交换聚合物。
78.根据权利要求3574任一项所述的聚合物或组合物，其中日用量为至少15克的阳离子交换聚合物。
79.根据权利要求35-78任一项所述的聚合物或组合物，其中阳离子交换聚合物不另外配制。
80.根据权利要求35-79任一项所述的聚合物或组合物，其中阳离子交换聚合物大体上与食物不起反应。
81.根据权利要求35-80任一项所述的聚合物或组合物，其中阳离子交换聚合物为负载山梨糖醇的交联(2-氟代丙烯酸钙)-二乙烯基苯-1，7-辛二烯聚合物。
82.根据权利要求35-81所述的聚合物或组合物，其中R1,R2, X1, X2或其组合为未被取代的。
83.一种用于除去胃肠道的钾的交联阳离子交换聚合物，其中治疗方法包括将钾结合聚合物施用于有需要的动物对象，钾结合聚合物为包括酸或盐形式的酸根的交联阳离子交换聚合物，钾结合聚合物大体上为平均直径约20 μ m-约200 μ m且按体积计小于约4%的颗粒具有小于约10 μ m的直径的球形颗粒，且钾结合聚合物具有小于约4000Pa的沉积屈服应力及每克聚合物具有小于10克的水的溶胀比。
84.一种用于除去胃肠道的钾的交联阳离子交换聚合物，其中治疗方法包括将钾结合聚合物施用于有需要的动物对象，钾结合聚合物为包括酸或盐形式酸根的交联阳离子交换聚合物，钾结合聚合物大体上为平均直径小于约250 μ m,并且按体积计少于约4%的颗粒的直径小于约IOym的基本上为球状的颗粒，钾结合聚合物具有每克聚合物小于10克水的溶胀比且聚合物颗粒的水合物和沉淀具有小于约1，000，000帕秒(Pa · s)的粘度，粘度以 0.01s"1的剪切率测定。
85.根据权利要求83或84所述的聚合物或组合物，其中对象中的血清钾水平降低了。
86.根据权利要求83、84或85所述的聚合物，其中对象正患有高钾血症。
87.根据权利要求83-86任一项所述的聚合物，其中平均直径为约25μ m到约150 μ m。
88.根据权利要求83-86任一项所述的聚合物，其中平均直径为约50μ m-约125 μ m。
89.根据权利要求83-88任一项所述的聚合物，其中按体积计少于0.5%的颗粒具有小于约10 μ m的直径。
90.根据权利要求83-88任一项所述的聚合物，其中按体积计少于4%的颗粒具有小于约20 μ m的直径。
91.根据权利要求83-88任一项所述的聚合物，其中按体积计少于0.5%的颗粒具有小于约20 μ m的直径。
92.根据权利要求83-88任一项所述的聚合物，其中按体积计少于4%的颗粒具有小于约30 μ m的直径。
93.根据权利要求83-92任一项所述的聚合物，其中聚合物具有约1-约5的溶胀比。
94.根据权利要求83-92任一项所述的聚合物，其中聚合物具有约1-约3的溶胀比。
95.根据权利要求84-94任一项所述的聚合物，其中沉积屈服应力为小于4000Pa。
96.根据权利要求83-94任一项所述的聚合物，其中沉积屈服应力为小于3000Pa。
97.根据权利要求83-94任一项所述的聚合物，其中沉积屈服应力为小于2500Pa。
98.根据权利要求83和85-97任一项所述的聚合物，其中由聚合物水合与沉淀形成的聚合物颗粒块具有小于约1，000，000帕秒(Pa · s)的粘度，粘度以0. Olsec—1的剪切率测定。
99.根据权利要求98所述的聚合物，其中颗粒的沉淀块具有小于800，000帕秒(Pa 的粘度。
100.根据权利要求98所述的聚合物，其中颗粒的沉淀块具有小于500，000帕秒 (Pa · s)的粘度。
101.根据权利要求83-100任一项所述的聚合物，其中干燥形式的聚合物颗粒具有小于约14的压缩指数，其中压缩指数定义为100* (TD-BD)/TD，且BD和TD分别为堆密度和振实密度。
102.根据权利要求101所述的聚合物，其中压缩指数为小于约10。
103.根据权利要求83-102任一项所述的聚合物，其中颗粒由表面特征的峰至谷的平均距离为小于约2 μ m。
104.根据权利要求83-103任一项所述的聚合物，其中颗粒在聚合后没有研磨或磨碎。
105.根据权利要求83-104任一项所述的聚合物或组合物，其中阳离子交换聚合物不另外配制。
106.根据权利要求83-105任一项所述的聚合物或组合物，其中阳离子交换聚合物大体上与食物不起反应。
107.根据权利要求83-106任一项所述的聚合物，其中酸根为磺酸基、硫酸基、羧酸、膦酸基、磷酸基、胺磺酰基或其组合。
108.根据权利要求83-107任一项所述的聚合物，其中聚合物每天一次施用于对象且小于25%的每天一次使用聚合物的对象经历轻度或中度的胃肠不良事件。
109.根据权利要求83-107任一项所述的聚合物，其中聚合物每天两次施用于对象且小于25%的每天两次使用聚合物的对象经历轻度或中度的胃肠不良事件。
110.根据权利要求108或109所述的聚合物，其中小于17%的每天一次或每天两次使用聚合物的对象经历轻度或中度的胃肠不良事件。
111.根据权利要求110所述的聚合物，其中每天一次或每天两次使用聚合物的对象没有经历严重的胃肠不良事件。
112.根据权利要求108-111任一项所述的聚合物，其中每天一次或每天两次施用聚合物与每天三次施用相同日用量的相同聚合物具有大体上相同的耐受性。
113.根据权利要求83-112任一项所述的聚合物，其中每天一次施用聚合物于对象且具有与每天三次施用相同日用量的相同聚合物的至少75%的钾结合能力。
114.根据权利要求83-112任一项所述的聚合物，其中聚合物每天两次施用于对象且具有与每天三次施用相同日用量的相同聚合物的至少75%的钾结合能力。
115.根据权利要求113或114所述的聚合物，其中聚合物每天一或两次的施用量具有每天三次施用相同量的相同聚合物的至少85%的钾结合能力。
116.根据权利要求113或114所述的聚合物，其中聚合物每天一或两次的施用量具有每天三次施用相同量的相同聚合物的至少95%的钾结合能力。
117.根据权利要求108-116任一项所述的聚合物，其中日用量为至少5克的阳离子交换聚合物。
118.根据权利要求108-116任一项所述的聚合物，其中日用量为至少7.5克的阳离子交换聚合物。
119.根据权利要求108-116任一项所述的聚合物，其中日用量为至少10克的钾结合聚合物。
120.根据权利要求108-116任一项所述的聚合物，其中日用量为至少15克的钾结合聚合物。
121.根据权利要求83-120任一项所述的聚合物，其中阳离子交换聚合物来自至少一交联剂和至少一包含质子化或离子化形式的酸根的单体，酸根选自磺酸基、硫磺基、羧酸、 膦酸基、磷酸基、胺磺酰基及其组合；其中酸根的离子化的级分为大于结肠生理pH的约 75%。
122.根据权利要求83-120任一项所述的聚合物，其中阳离子交换聚合物为盐或酸的形式，且为聚合混合物的反应产物，聚合物混合物包括(i)式11和22，(ii)式11和33，或 (iii)式11、22、和33的单体，其中式11、式22和式33用以下结构式表示式11式22式33且，其中R1和&各自独立地为氢、烷基、环烷基或芳基；A11为任选受保护的羧酸、膦酸或磷酸；X1为亚芳基；及X2为亚烃基、醚部分或酰胺部分。
123.权利要求122所述的聚合物，其中A11为受保护的羧酸，膦酸或磷酸。
124.根据权利要求122或123所述的聚合物，其中聚合混合物进一步包括聚合引发剂。
125.根据权利要求83-120任一项所述的聚合物，其中阳离子交换聚合物为交联脂肪族羧酸聚合物。
126.根据权利要求83-120任一项所述的聚合物，其中阳离子交换聚合物为交联(2-氟代丙烯酸钙)-二乙烯基苯-1，7-辛二烯聚合物。
127.根据权利要求83-1 任一项所述的聚合物或组合物，其中所述的对象为人。
128.—种用于除去胃肠道的钾的阳离子交换聚合物，其中治疗方法包括将具有约 20 μ m到约200 μ m的平均直径与按体积计小于约4%的具有小于约10 μ m的直径的颗粒且大体上球状颗粒形式的交联阳离子交换聚合物，每天一次或每天两次施用于有需要的动物对象，每天一次或每天两次施用的聚合物的日用量具有每天三次施用相同日用量的相同聚合物的至少75%的钾结合结合能力。
129.—种用于除去胃肠道的钾的阳离子交换聚合物，其中治疗方法包括将具有约 250 μ m的平均直径与具有小于约10 μ m直径的颗粒及按体积计小于约4%且大体上球状颗粒形式的交联阳离子交换聚合物，每天一次或每天两次施用于有需要的动物对象，且钾结合聚合物具有每克聚合物小于10克水的溶胀比，其中聚合物每天一次或每天两次的日用量具有与每天三次施用相同日用量的相同聚合物的至少75%的钾结合能力。
130.一种用于除去胃肠道的钾的阳离子交换聚合物，其中治疗方法包括将具有约 250 μ m的平均直径与具有小于约10 μ m直径的颗粒及按体积计小于约4%且大体上球状颗粒形式的交联阳离子交换聚合物每天一次或每天两次施用于有需要的动物对象，其中小于 25%的每天一次或每天两次使用聚合物的对象经历轻度或中度的胃肠不良事件。
131.根据权利要求U8-130任一项所述的聚合物，其中对象中的血清钾水平降低了。
132.根据权利要求U8-131任一项所述的聚合物，其中对象患有高钾血症。
133.根据权利要求U8-132任一项所述的聚合物，其中平均直径为约25μ m至约 150 μ m0
134.根据权利要求U8-132任一项所述的聚合物，其中平均直径为约50μ m至约.125 μ m。
135.根据权利要求128-134任一项所述的聚合物，其中按体积计少于0.5%的颗粒具有小于约IOym的直径。
136.根据权利要求128-134任一项所述的聚合物，，其中按体积计少于4%的颗粒具有不到约20 μ m的直径。
137.根据权利要求128-134任一项所述的聚合物，其中按体积计少于0.5%的颗粒具有不到约20 μ m的直径。
138.根据权利要求128-134任一项所述的聚合物，其中按体积计少于4%的颗粒具有不到约30 μ m的直径。
139.根据权利要求128-138任一项所述的聚合物，其中每天一或每天两次施用量的聚合物具有每天三次施用相同量的相同聚合物的至少80%的钾结合能力。
140.根据权利要求128-138任一项所述的聚合物，其中每天一或每天两次施用量的聚合物具有每天三次施用相同量的相同聚合物的至少90%的钾结合能力。
141.一种交联阳离子交换聚合物，其包括聚合混合物的反应产物，该聚合混合物包括三个或更多单体，单体对应于式11，式22和式33 ；其中(i)对应于式11的单体由基于聚合混合物中式11、22和33的单体总重量的至少约 85wt. %组成，且对应于式22的单体与对应于33的单体的重量比为约4 1至约1 4，或(ii)聚合混合物中的式11单体的摩尔分数为基于式11、22和33单体的总摩尔数的至少约0.87，且聚合混合物中的式22单体与式33单体的摩尔比为约0.2 1至约7 1，以及式11、式22和式33用以下结构式表示
式11式22式33其中R1和R2各自独立地为氢、烷基、环烷基或芳基；A11为任选受保护的羧酸、膦酸或磷酸；X1为亚芳基；与X2为亚烃基、醚部分或酰胺部分。
142.根据权利要求141所述的聚合物，其中式11、式22和式对应于下述结构
143.根据权利要求141所述的聚合物，其中A11为受保护的羧酸，膦酸或磷酸。
144.根据权利要求141-143任一项所述的聚合物，其中聚合混合物进一步包括聚合引发剂。
145.一种酸或盐形式的交联阳离子交换聚合物，该阳离子交换聚合物包括权利要求 141-144任一项所述的交联聚合物与水解剂的反应产物。
146.根据权利要求141-145任一项所述的聚合物，其中A11为受保护的羧酸，膦酸或磷酸。
147.根据权利要求141-146任一项所述的聚合物，其中聚合混合物不包括聚合引发剂。
148.一种交联阳离子交换聚合物，其包括对应于式1、2和3的结构单元，其中(i)对应于式1的结构单元由基于聚合物中聚合反应中式1、2和3的结构单元总重量的至少约85wt. %组成，通过用于聚合反应的单体量计算，且对应于式2的结构单元与对应于3的结构单元的重量比为约4 1至约1 4，或( )聚合物中结构单位的摩尔分数为基于式1、2和3的结构单位的总摩尔数的至少约 0. 87，通过用于聚合反应的单体的量计算，且式2的结构单位与式3的结构单位的摩尔比为约0.2 1至约7 1，以及式1，式2和式3用以下结构式表示
其中R1和&各自独立地为氢、烷基、环烷基或芳基； Al为盐或酸形式的羧酸、膦酸或磷酸； X1为亚芳基；X2为亚烃基、醚部分或酰胺部分。
149.根据权利要求143所述的聚合物，其中式1、式22和式对应于下述结构式
150.根据权利要求141和143-148任一项所述的聚合物，其中式3或33的&为(a) 选自-(CH2) d-0- (CH2) e-或-(CH2) d-0- (CH2) e_0_ (CH2) d-的醚部分，，其中 d 和 e 为 1_5 的整数，或(b) C (0) -NH- (CH2)P-NH-C (0)-酰胺部分，其中ρ为1-8的整数，或(c)式3或33为醚部分和酰胺部分的结构单元的混合物。
151.根据权利要求150所述的聚合物，其中为醚部分，d为1-2的整数，且e为1_3 的整数。
152.根据权利要求150所述的聚合物，其中\为酰胺部分且ρ为4-6的整数。
153.根据权利要求141和143-148任一项所述的聚合物，其中\为亚烃基。
154.根据权利要求153所述的聚合物，其中为乙烯、丙烯、丁烯、戊二烯或己烯。
155.根据权利要求153所述的聚合物，其中为丁烯。
156.根据权利要求141、143-148和150-155任一项所述的聚合物，其中&为亚苯基。
157.根据权利要求141、143-148和150-156任一项所述的聚合物，其中R1和&为氢。
158.根据权利要求141、143-148和150-157任一项所述的聚合物，其中A11为受保护的羧基。
159.根据权利要求158所述的聚合物，其中受保护的羧基为-C(0)0-烷基。
160.根据权利要求145和150-159任一项所述的聚合物，其中水解剂为强碱。
161.根据权利要求160所述的聚合物或组合物，其中强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙或其组合。
162.根据141-145和150-161任一项所述的聚合物，其中交联阳离子交换聚合物中式 22的单体与式33的单体的重量比为2 1至1 2。
163.根据141-145和150-161任一项所述的聚合物，其中交联阳离子交换聚合物中式 22的单体与式33的单体的重量比为约1 1。
164.根据141-145和150-161任一项所述的聚合物，其中交联阳离子交换聚合物中式 22的单体与式33的单体的摩尔比为0. 2 1至3. 5 1。
165.根据141-145和150-161任一项所述的聚合物，其中交联阳离子交换聚合物中式 22的单体与式33的单体的摩尔比为约0.5 1至约1.3 1。
166.根据148-161任一项所述的聚合物，其中交联阳离子交换聚合物中式2的结构单位与式3的结构单位的摩尔比为0.2 1至3.5 1。
167.根据148-161任一项所述的聚合物，其中交联阳离子交换聚合物中式2的结构单位与式3的结构单位的摩尔比为约0.5 1至约1.3 1。
168.根据权利要求141-167任一项所述的聚合物，其中盐的阳离子为钙、钠或其组合。
169.根据权利要求168所述的聚合物，其中盐的阳离子为钙。
170.一种药物组合物，其包括权利要求141-169任一项所述的交联阳离子交换聚合物和药用赋形剂。
171.一种交联阳离子交换聚合物的制备方法，其包括接触包括三个或更多单体的混合物以形成交联阳离子交换聚合物，所述单体对应于式11，式22和式33 ；其中(i)对应于式11的单体由基于聚合混合物中式11、22和33的单体总重量的至少约 85wt. %组成，且对应于式22的单体与对应于33的单体的重量比为约4 1至约1 4，或 ii)聚合混合物中的式11单体的摩尔分数为基于式11、22和33单体的总摩尔数的至少约0.87，且聚合混合物中的式22单体与式33单体的摩尔比为约0.2 1至约7 1，以及式11、式22和式33用以下结构式表示
其中R1和R2各自独立地为氢、烷基、环烷基或芳基； A11为任选受保护的羧酸、膦酸或磷酸； X1为亚芳基；与X2为亚烃基、醚部分或酰胺部分。
172.根据权利要求171的方法，其中式11、式22和式对应于下述结构
式2汉式33Α。
173.根据权利要求171或172所述的方法，其进一步包括用水解剂水解交联阳离子交换聚合物。
174.根据权利要求171或172所述的方法，其中聚合作用产量为至少约85%。
175.根据权利要求173所述的方法，其中水解步骤后的产量为至少约85%。
176.根据权利要求171-175任一项所述的方法，其中A11为羧酸、膦酸或磷酸。
177.根据权利要求171-176任一项所述的方法，其中聚合作用混合物不包含聚合引发剂。
178.一种用于除去胃肠道的钾的阳离子交换聚合物或药物组合物，其中治疗方法包括将权利要求170的药物组合物或权利要求141-169任一项所述的聚合物施用于有需要的动物对象，由此药物组合物或聚合物透过对象的胃肠道，并由对象的胃肠道除去治疗有效量的钾离子。
179.根据权利要求178所述的聚合物或组合物，其中动物对象为哺乳动物且权利要求 141-169任一项所述的聚合物施用于对象。
180.根据权利要求178或179所述的聚合物或组合物，其中所述的对象患有慢性肾病。
181.根据权利要求178或179所述的聚合物或组合物，其中所述的对象患有充血性心力衰竭。
182.根据权利要求180或181所述的聚合物或组合物，其中对象正接受透析。
183.根据权利要求178-182任一项所述的聚合物或组合物，其中对象患有高钾血症。
184.根据权利要求178-183任一项所述的聚合物或组合物，其中对象为人。
185.根据权利要求178-184任一项所述的聚合物或组合物，其中钾结合聚合物的施用剂量为约10克/天至约30克/天。
186.根据权利要求184或185所述的聚合物或组合物，其中所述的人为被用导致钾滞留的剂处理的。
187.根据186所述的聚合物或组合物，其中阳离子交换聚合物和导致钾滞留的剂同时施用。
188.根据权利要求186或187所述的聚合物或组合物，其中导致钾滞留的剂为血管紧张素转化酶抑制剂。
189.根据权利要求188所述的聚合物或组合物，其中血管紧张素转化酶抑制剂为卡托普利，佐芬普利，依那普利，雷米普利，喹那普利，培哚普利，赖诺普利，苯那普利，福辛普利或其组合。
190.根据权利要求186或187所述的聚合物或组合物，其中导致钾滞留的剂为血管紧张素受体阻断剂。
191.根据权利要求189所述的聚合物或组合物，其中，其中血管紧张素受体阻断剂为坎地沙坦，依普沙坦，依贝沙坦，氯沙坦，奥美沙坦，替米沙坦，缬沙坦或其组合。
192.根据权利要求186或187所述的聚合物或组合物，其中导致钾滞留的剂为醛固酮拮抗剂。
193.根据权利要求192所述的聚合物或组合物，其中醛固酮拮抗剂为螺内酯、依普利酮或其组合。
全文摘要
本发明涉及包含一氟基和一酸根的交联阳离子交换聚合物、这些聚合物的药物组合物、线性多元醇和此类聚合物的盐的组合物。本发明也公开了在下述方面具有有益物理特性的交联阳离子交换聚合物，包括粒度、颗粒形状、粒度分布、粘度、屈服应力、压缩率、表面形态和/或溶胀比的组合。这些聚合物和组合物可用于结合胃肠道中的钾。
文档编号A61K31/7004GK102202670SQ200980137593
公开日2011年9月28日 申请日期2009年8月22日 优先权日2008年8月22日
发明者张汉廷, D·查尔莫特, 刘明军, W·施特吕弗, P·曼斯基, D·阿尔布雷希特, M·布尔迪克, E·康诺尔, S·哈尔万, I-Z·黄, R·希达姆巴拉姆, J·米尔斯 申请人:瑞立普萨公司