专利名称：苯并噻吩类衍生物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为抗病毒试剂的苯并噻吩羧酸化合物及其制法和用途，尤其是它作为丙肝病毒(HCV)复制的抑制剂。
背景技术：
丙肝病毒(HCV)感染是全球诱发肝脏疾病的主要原因，据世界卫生组织(WHO)估计，目前全球有1.7亿到2亿的慢性丙肝感染者，约占全球人口的3％，且每年新增丙肝患者300万～400万人。据美国疾病预防控制中心(CDC)统计，仅美国的慢性丙肝患者就接近300万人，全美每年新增丙肝患者30万人。在中国，调查数据显示，丙肝抗体阳性率为3.2％，约有4000万患者。急性丙肝虽然临床表现较轻，但易发展成慢性，约50-80％的患者会发展为慢性肝炎甚至肝硬化和肝癌，据报道，感染丙肝后20年，肝硬化发生为10-15％。2008年中国报告的丙肝发病人数约12万，是2003年的6倍。目前丙肝死亡率在全球所有疾病中排在第十位，在中国，丙肝死亡率排在第五位。
目前，丙肝的标准治疗方法是聚乙二醇化干扰素(PEG-IFN)与利巴韦林合用。市场上销售的PEG-IFN包括先灵葆雅公司的PEG-Intron、罗氏公司的Pegasys；利巴韦林包括先灵葆雅公司的Rebetol、罗氏公司的Copegus，及其各种各样的仿制药。但从持续病毒应答率(SVR)来看，目前的这种标准治疗方法效果不是很理想，临床治愈率约为50％。且目前这种疗法的用药时间比较长，比如HCVI型的丙肝患者，需要连续用药48周，同时还经常发生严重的不良反应，如伴有精神方面的问题、出现流行性感冒样症状和产生血液学毒性，从而造成现有疗法的成功治愈率还不到10％，因此，开发一种全新机制的、更加高效低毒的HCV抑制剂显得尤为重要。
HCV基因组是一种黄病毒科的单链RNA(+)，约9600个碱基对编码了共3009-3030个氨基酸的多肽。该多肽被蛋白酶切割为10个具有不同功能的蛋白，其中包括核心蛋白——Core，外壳糖蛋白——E1，E2，非结构性蛋白——NS2，NS3(具有丝氨酸蛋白酶活性，解旋酶活性)，NS4A，NS4B，NS5A，NS5B(具有RdRP活性)，以及1个功能未知的蛋白——p7(最近发现它可能是一种离子通道)在蛋白成熟过程中，Core，E1，E2和p7间的切割依靠细胞内的信号肽酶完成，NS2和NS3则依靠自身的半胱氨酸蛋白酶活性实现自催化断裂，其余蛋白间的切割由成熟后的NS3完成。(Michael P.Manns et al.，Nature Reviews Drug Discovery，6，991-1001(2007))。
病毒基因复制酶NS5B是病毒的RNA依赖RNA聚合酶，具有以RNA为模板的RNA复制活性，负责HCV基因组的复制。NS5B基因是HCV特有，在各种基因型的HCV病毒中都高度保守，而且其在哺乳动物细胞基因组中缺乏对应基因。未感染的细胞通常并不表达RNA依赖的RNA(RaffaeleDe Francesco，Antiviral Research，581-16(2003))，因此，NS5B成为治疗丙型肝炎的理想靶点。
上世纪70年代，研究者发现部分患者因为输血感染了一种新的病原体。被感染者出现非A，非B型肝炎症状，于是将引起这类感染的病原体命名为C型(丙型)肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)。1989年，HCV的基因组才第一次被分离和确认。如今，全球范围内已发现6种HCV基因型(1-6型)及70余个亚型。不同基因型病毒在全球的分布也存在较大差异，其中1，2，3型病毒呈全球分布，欧美地区以1a型为主，而包括中国在内的远东地区，1b，2a，2b型更为常见，其中1b型为主要优势株。1a和1b占所有被感染人数的78.1％。(Peter Simmonds et al.，Hepathology，42962-973(2005))。基于此，有必要开发出能够抑制1a和1b亚型的HCV抑制剂。在以前的文献中，已经报道了噻吩羧酸类化合物可以作为作用于NS5B聚合酶的HCV抑制剂(WO2002/100851，WO2005/063734，WO2007/071434)。
发明内容
本发明目的在于提供一种全新的抑制丙肝病毒感染的化合物用于进行HCV感染的治疗，提供了一种全新的治疗手段和机理，为治疗丙肝病毒感染提供了新的选择。
为了解决现有技术中的这些问题，本发明提供的技术方案是 一种具有通式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R1选自C1-C12烷基，C2-C12烯基，C2-C12炔基，C6-C14芳基，C3-C12杂环，C3-C18杂芳基烷基，C6-C18芳基烷基或C3-C7环烷基； R2选自氢，C1-C12烷基，C2-C12烯基，C2-C12炔基，C3-C12杂环，C3-C18杂芳基烷基，C6-C18芳基烷基或C3-C7环烷基； R3选自氢，卤素，硝基，-NRaRb，-SO2Rc，-SO2NRdRe，-CONRfRg，-NRhCORi，-NRjSO2Rk，叠氮基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C6烷基或-ORl； R4选自氢，卤素，硝基，-NRaRb，-SO2Rc，-SO2NRdRe，-CONRfRg，-NRhCORi，-NRjSO2Rk，叠氮基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C6烷基或-ORl； R5选自氢，卤素，硝基，-NRaRb，-SO2Rc，-SO2NRdRe，-CONRfRg，-NRhCORi，-NRjSO2Rk，叠氮基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C6烷基或-ORl； R6选自氢，卤素，C1-C12烷基，C2-C12烯基，C6-C14芳基，C5-C14杂芳基，C6-C14芳基烷基，C5-C14杂芳基烷基，C3-C12杂环，C3-C7环烷基或C3-C7环烯基； A选自-NRjSO2Rk，-ORn，-NRoSO2NRpRq；B选自-CO-，-SO2-； R1、R6非氢时可被一种或一种以上的以下基团所任选取代卤素，硝基，-NRaRb，-SO2Rc，-SO2NRdRe，-CONRfRg，-NRhCORi，-NRjSO2Rk，叠氮基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C6烷基或-ORl；R2非氢时可被一种或一种以上的以下基团所任选取代卤素或-ORm； 上述中，Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg，Rh，Ri，Rj，Rk，Rl，Rn，Ro，Rp，Rq独立地选自氢或C1-C6烷基或C6-C14芳基；Rm独立地选自氢或C1-C6烷基。
优选的，所述R1选自C6-C14芳基，C3-C12杂环，C3-C18杂芳基烷基，C6-C18芳基烷基或C3-C7环烷基； R2选自C1-C12烷基，C2-C12烯基，C2-C12炔基，C3-C12杂环，C3-C18杂芳基烷基，C6-C18芳基烷基或C3-C7环烷基； R6选自C6-C14芳基，C5-C14杂芳基，C6-C14芳基烷基，C5-C14杂芳基烷基，C3-C12杂环，C3-C7环烷基或C3-C7环烯基； R1、R6可被一种或一种以上的以下基团所任选取代卤素，硝基，-NRaRb，-SO2Rc，-SO2NRdRe，-CONRfRg，-NRhCORi，-NRjSO2Rk，叠氮基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C6烷基或-ORl；R2非氢时可被一种或一种以上的以下基团所任选取代卤素或-ORm； 上述中，Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg，Rh，Ri，Rj，Rk，Rl独立地选自氢或C1-C6烷基或C6-C14芳基；Rm独立地选自氢或C1-C6烷基。
优选的，所述R1选自C6-C14芳基，C3-C12杂环，C3-C18杂芳基烷基，C6-C18芳基烷基或C3-C7环烷基； R2选自C1-C12烷基，C2-C12烯基，C2-C12炔基，C3-C12杂环，C3-C18杂芳基烷基，C6-C18芳基烷基或C3-C7环烷基； R6选自C6-C14芳基，C5-C14杂芳基，C6-C14芳基烷基，C5-C14杂芳基烷基，C3-C12杂环，C3-C7环烷基或C3-C7环烯基； R1、R6可被一种或一种以上的以下基团所任选取代卤素，硝基，-NRaRb，-SO2Rc，-SO2NRdRe，-CONRfRg，-NRhCORi，-NRjSO2Rk，叠氮基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C6烷基或-ORl；R2非氢时可被一种或一种以上的以下基团所任选取代卤素或-ORm； A为羟基； 上述中，Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg，Rh，Ri，Rj，Rk，Rl独立地选自氢或C1-C6烷基或C6-C14芳基；Rm独立地选自氢或C1-C6烷基。
优选的，所述化合物选自3-(氮-异丙基-4-甲基环己基甲酰胺基)-7-苯基苯并[b]噻吩-2-甲酸、3-(氮-异丙基-4-甲基环己基甲酰胺基)-6-苯基苯并[b]噻吩-2-甲酸、3-(氮-乙基-4-甲基环己基甲酰胺基)-6-苯基苯并[b ]噻吩-2-甲酸、3-(氮-苄基-4-甲基环己基甲酰胺基)-6-苯基苯并[b]噻吩-2-甲酸、3-(氮-4-甲基环己基甲酰胺基)-7-苯基苯并[b]噻吩-2-甲酸、3-(氮-4-甲基苯磺酰胺基)-7-苯基苯并[b]噻吩-2-甲酸、3-(氮-异丙基-4-甲基环己基甲酰胺基)-7-(萘基-1-位)苯并[b]噻吩-2-甲酸、3-(氮-异丙基-4-甲基环己基甲酰胺基)-7-(联苯基-4-位)苯并[b ]噻吩-2-甲酸、3-(氮-异丙基-4-甲基环己基甲酰胺基)-7-(1氢-吲哚-5-位)苯并[b]噻吩-2-甲酸、3-(氮-异丙基-4-甲基环己基甲酰胺基)-7-(吡啶-3-位)苯并[b]噻吩-2-甲酸、3-(氮-异丙基-4-甲基环己基甲酰胺基)-7-(苯并呋喃-2-位)苯并[b]噻吩-2-甲酸、3-(氮-异丙基-4-甲基环己基甲酰胺基)-7-(4-三氟甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-2-甲酸、3-(氮-异丙基-4-甲基环己基甲酰胺基)-7-(呋喃基-2-位)苯并[b]噻吩-2-甲酸、3-(氮-异丙基-4-甲基环己基甲酰胺基)-7-(3，5-双三氟甲基苯基)苯并[b]噻吩-2-甲酸、3-(氮-异丙基-4-甲基环己基甲酰胺基)-7-(苯并噻吩-2-位)苯并[b]噻吩-2-甲酸、3-(氮-异丙基-4-甲基环己基甲酰胺基)-7-(4-氯苯基)苯并[b]噻吩-2-甲酸、3-(氮-异丙基-4-甲基环己基甲酰胺基)-7-(4-叔丁基苯基)苯并[b]噻吩-2-甲酸、3-(氮-异丙基-4-甲基环己基甲酰胺基)-7-(4-氟苯基)苯并[b]噻吩-2-甲酸、3-(氮-异丙基-4-甲基环己基甲酰胺基)-7-(噻吩基-2-位)苯并[b]噻吩-2-甲酸、3-(氮-异丙基-4-甲基环己基甲酰胺基)-7-(2-氯苯基)苯并[b]噻吩-2-甲酸、3-(氮-异丙基-4-甲基环己基甲酰胺基)-7-溴苯并[b]噻吩-2-甲酸。
本发明的另一目的在于提供一种制备所述通式(I)结构的化合物的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤 (1)式(II)的化合物
在碱性环境下与巯基乙酸甲酯发生环化反应生成式(III)的化合物
(2)式(III)的化合物与酰卤缩合形成式(IV)的化合物
(3)式(IV)的化合物经碱去质子化后与碘代物反应得到式(V)的化合物
(4)由(V)的化合物经Suzuki偶联反应后用强碱皂化得到式(I)的化合物
以上各式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、B同权利要求1定义。
本发明的又一目的在于提供一种制备所述通式(I)结构的化合物的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤 (1)式(II)的化合物
在碱性环境下与巯基乙酸甲酯发生环化反应生成式(III)的化合物
(2)式(III)的化合物经还原胺化反应得到式(VI)的化合物
(3)式(VI)的化合物与酰卤缩合得到式(V)的化合物
(4)由(V)的化合物经Suzuki偶联反应后用强碱皂化得到式(I)的化合物
以上各式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、B同权利要求1定义。
优选的，所述步骤(1)中碱性环境是在具有适量的无机碱，如二乙胺，三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶，喹啉等，或有机碱，如碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，氢氧化钾，氢氧化钠等存在的情况下；所述步骤(3)中碱选自有机碱，如碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，氢氧化钾，氢氧化钠，氢化钠，氢化钾，丁基锂，二异丙基氨基锂，六甲基二硅基胺基锂，六甲基二硅基胺基钠，六甲基二硅基胺基钾等。
本发明的又一目的在于提供一种药用组合物，其特征在于，所述组合物含有药学上可接受的载体和药学上有效量的所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的又一目的在于提供一种所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制丙肝病毒复制的药物方面的应用。
本发明的又一目的在于提供一种所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备防治丙肝病毒感染的药物方面的应用。
术语的说明 本发明中的各基团一般具有如下意义 术语“烷基”指直链或支链饱和的、含有1-8个碳原子(较佳地1-6个碳原子)的脂族烃类基团；C1-n烷基则表示1-n个碳原子的饱和的脂烃基，包括直链和支链基团(例如“C1-20烷基”，是指该基团为烷基，且烷基的碳链碳原子数量在1～20之间，即含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至包括20个碳原子的烷基。而该1-20的限制并不包括烷基上的取代的碳原子数，如取代烷氨基中的“烷基”，当没有特别限制其碳原子数时，仅指其中指明的烷基部分的碳原子数为1-20，而并不包括烷基上的取代基的碳原子数以及氨基上的其他取代基的碳原子数。而采用“C1-8烷基”的表述则表示该烷基中含有1～8个碳原子的烷基。)“烯基”包括含有至少一个碳碳双键和2-8个碳原子(较佳地2-6个碳原子)的直链和支链烃基；“炔基”包括含有至少一个碳碳三键和2-8个碳原子(较佳地2-6个碳原子)的直链和支链烃基。卤代烷基，表示卤素原子取代的烷基，该取代包括单取代和多取代，其中烷基的概念如上所述。C1～8卤代烷基，是指卤代烷基中的烷基的碳原子数为1～8。卤代烷基指烷基上H原子被卤素原子取代的基团；如全氟烷基是指烷基上的H全部被F取代的基团。
本文的术语“芳基”指芳族体系，可以是单环或原本稠合的或连接在一起的多芳环，从而使至少一部分稠合或连接的环形成共轭的芳系。芳基基团包括但不限制于苯基、萘基、四氢萘基。芳基可被任选取代，如可被1-4个选自下组的基团所取代的芳基或杂环卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基或芳硫基。较佳地，取代基是卤素、C1-C4烷基。
杂环基，是指含有N、O、S等杂原子的由3到8个环原子的环状基团，在该基团中，杂原子可以只含有N原子，也可以含有O或S原子。其中杂原子的数目可以为一个，也可以为多个。该杂环可以为饱和的类环烷结构，也可以为不饱和的芳环类结构。更具体地，该术语含氮杂环基包括但不限于吡咯基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、哌嗪基、嘧啶基、咪唑基等。杂环还可包括任何多环，其中任一上述杂环可稠合于芳环。
卤素指F、Cl、Br、或I。
应清楚的是，某些式(I)化合物可呈现互变异构现象。式(I)化合物可以以未溶剂化的形式存在，也可以以溶剂化的形式存在。甚至，本发明某些式(I)化合物可以存在多晶现象。
式(I)化合物的适合的药学上可接受的盐可以是式(I)化合物的酸加成盐，可以包括(但不限于)与如下无机酸形成的盐如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、以及与有机酸形成的盐，而有机酸则指乙酸、草酸、丁二酸、酒石酸、甲磺酸和马来酸；可以是具有足够酸性的式(I)化合物的盐，如碱金属盐或碱土金属盐(钙盐、镁盐或铵盐等)。式(I)化合物的另一种适合的药学上可接受的盐可以是在给予式(I)化合物后在人或动物体内形成的盐。该化合物也可以以酯、氨基甲酸酯或其他常规的“前体药物”的形式(当以这种形式给药时，在体内可转化成活性部分)。
化合物的合成路线 经发明人多次研究发现，本发明的化合物可以但不限于以下两种方式来合成，其中之一可以通过邻位氟取代的苯腈衍生物(II)和巯基乙酸甲酯用碳酸钠处理形成3-氨基苯并噻吩衍生物(III)。将3-氨基苯并噻吩衍生物(III)与酰氯缩合得到酰胺衍生物(IV)，然后再用NaH处理后滴加碘代物可得到中间体(V)。中间体(V)接下来与硼酸发生Suzuki偶联后随之用强碱皂化可得到所需的目标分子(VII)，该目标分子为优选的式(I)的化合物的一种。其合成路线(1)如下
另一种制备方法可以通过邻位氟取代的苯腈衍生物(II)和巯基乙酸甲酯用碳酸钠处理形成3-氨基苯并噻吩衍生物(III)后，3-氨基苯并噻吩衍生物(III)与醛、酮或者烯醇通过还原胺化反应(加成反应)得到胺衍生物(VI)。然后将胺衍生物(VI)与酰氯缩合得到中间体(V)。中间体(V)接下来与硼酸发生Suzuki偶联后随之用强碱皂化可得到所需的目标分子(VII)，该目标分子为优选的式(I)的化合物的一种。其合成路线(2)如下
适应症及给药方法 本发明还包括药物组合物以及治疗方法，它包括给哺乳动物施用有效量的式I化合物。本发明的化合物可用于治疗HCV感染。优选的，所述哺乳动物是人。
当化合物用于上述用途时，它们可与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合，如溶剂、稀释剂等，而且可以用如下形式口服给药片剂、胶囊、可分散的粉末、颗粒或悬浮液(含有如约0.05-5％悬浮剂)、糖浆(含有如约10-50％糖)、和酏剂(含有约20-50％乙醇)，或者以无菌可注射溶液或悬浮液形式(在等渗介质中含有约0.05-5％悬浮剂)进行非肠胃给药。例如，这些药物制剂可含有与载体混合的约25-90％，通常约为5％-60％(重量)的活性成分。
所用的活性成分的有效剂量可随所用的化合物、给药的模式和待治疗的疾病的严重程度而变化。然而，通常当本发明的化合物每天以约0.5-500mg/kg动物体重的剂量给予时，能得到令人满意的效果，较佳地每天以2-4次分开的剂量给予，或以缓释形式给药。对大部分大型哺乳动物而言，每天的总剂量约为1-100mg，较佳地约为2-80mg。适用于内服的剂量形式，包含与固态或液态药学上可接受的载体密切混合的约0.5-500mg的活性化合物。可调节此剂量方案以提供最佳治疗应答。例如，由治疗状况的迫切要求，可每天给予若干次分开的剂量，或将剂量按比例地减少。
这些活性化合物可通过口服以及静脉内、肌内或皮下等途径给药。固态载体包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和白陶土，而液态载体包括无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)，只要适合活性成分的特性和所需的特定给药方式。在制备药物组合物中通常使用的佐剂也可有利地被包括，例如调味剂、色素、防腐剂和抗氧化剂如维生素E、维生素C、BHT和BHA。
从易于制备和给药的立场看，优选的药物组合物是固态组合物，尤其是片剂和固体填充或液体填充的胶囊。化合物的口服给药是优选的。
这些活性化合物也可肠胃外或腹腔内给药。也可在适当混合有表面活性剂(如羟丙基纤维素)的水中制备这些活性化合物(作为游离碱或药学上可接受的盐)的溶液或悬浮液。还可在甘油、液体、聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散液。在常规储存和使用条件下，这些制剂中含有防腐剂以防止微生物生长。
适应于注射的药物形式包括无菌水溶液或分散液和无菌粉(用于临时制备无菌注射溶液或分散液)。在所有情况中，这些形式必须是无菌的且必须是流体以易于注射器排出流体。在制造和储存条件下必须是稳定的，且必须能防止微生物(如细菌和真菌)的污染影响。载体可以是溶剂或分散介质，其中含有如水、醇(如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、它们的适当混合物和植物油。
本发明人经研究发现，本发明的苯并噻吩羧酸类化合物能够作用于NS5B聚合酶，并在体内高效的抑制HCV病毒。将丙肝病毒暴露于有效浓度的化合物中时，丙肝病毒可被有效的杀灭。所以本发明的化合物可以用于制备用于治疗HCV感染的药物，当然，药物中可以包含药学上可接受的载体。
相对于现有技术中的方案，本发明的优点是 本发明找到了一种全新分子骨架结构的化合物，令人意想不到是它能在体外高效的抑制丙肝病毒NS5B聚合酶，从而在体内可能具有抗丙肝病毒活性。与类似结构的NS5B聚合酶抑制剂相比，其抑制活性更高。
具体实施例方式 以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明。应理解，这些实施例是用于说明本发明而不限于限制本发明的范围。实施例中采用的实施条件可以根据具体厂家的条件做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
实施例 实施例1化合物Ia3-(氮-异丙基-4-甲基环己基甲酰胺基)-7-苯基苯并[b]噻吩-2-甲酸
先要合成中间体IIIa3-氨基-7-溴苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯，由中间体IIIa合成目标化合物。
按照合成路线(1)，氮气保护下将3-溴-2-氟苯氰(5.0g，25.1mmol)溶解于20.0毫升DMF中，加入碳酸钠(5.3g，50.0mmol)冷却到0℃，在搅拌的条件下滴加巯基乙酸甲酯(2.9g，27.5mmol)，将反应溶液升至室温，搅拌过夜。加入水后，析出白色固体，过滤，用水、石油醚洗涤固体，干燥后得白色粉末(6.4g)，收率89.5％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.64-7.60(m，2H)，7.29-7.24(m，1H)，5.86(br，2H)，3.90(s，3H)；ESI-MS m/z 284(M-H)-。
中间体IVa的合成 7-溴-3-(4-甲基环己基甲酰胺基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯
步骤a反式-4-甲基环己甲酸(5.2g，32.4mmol)溶解于60毫升二氯甲烷中，在氮气保护条件下，加入30毫升氯化亚砜，回流2小时，冷却到室温。浓缩反应液，留置待用。
步骤b在氮气保护作用下，将中间体IIIa(5.0g，17.5mmol)溶解于无水的二氯甲烷(60ml)中，加入三乙胺(7.3ml，52.6mmol)冷却到0℃，滴加溶解于10毫升二氯甲烷中的反式-4-甲基环己甲酰氯(3.6g，22.7mmol)，搅拌过夜。浓缩反应液，加入水和乙酸乙酯，萃取三次。有机相用水洗，饱和食盐水洗，Na2SO4干燥，过滤浓缩得固体。使用甲醇重结晶，得到中间体IVa(5.0g)，收率70％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.58(s，1H)，8.08(d，J＝8.1Hz，1H)，7.65(d，J＝7.5Hz，1H)，7.32-7.28(m，1H)，3.97(s，3H)，2.43-2.36(m，1H)，2.17-2.12(m，2H)，1.89-1.85(m，2H)，1.70-1.62(m，2H)，1.45-1.30(m，2H)，1.12-1.04(m，1H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)；ESI-MS m/z 410(M+H)+。
中间体Va的合成 7-溴-3-(氮-异丙基-4-甲基环己基甲酰胺基)苯并[b]噻吩-2-甲酸异丙酯
在氮气保护下，将中间体IVa(2.0g，4.9mmol)溶解于无水的60毫升DMF中，加入氢化钠(1.4g，35.0mmol)，冷却。加入碘代异丙烷(8.3g，49mmol)后搅拌过夜。加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相使用水、饱和食盐水洗，Na2SO4干燥，过滤浓缩后使用乙酸乙酯和石油醚(1/15-1/8)柱层析，得到目标产物中间体Va(1.3g)，收率56％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.69-7.65(m，2H)，7.37-7.32(m，1H)，5.27-5.19(m，1H)，4.82-4.72(m，1H)，1.78-1.74(m，2H)，1.60-1.47(m，6H)，1.34(d，J＝3.9Hz，6H)，1.19(d，JAB＝6.3Hz，3H)，0.96(d，J＝6.3Hz，3H)，0.69(d，J＝6.3Hz，3H)，0.58-0.54(m，1H)，0.41-0.38(m，1H)；ESI-MS m/z 480(M+H)+。
化合物Ia的合成 在氮气保护下，往封管中加入中间体Va(100mg，0.21mmol)，苯硼酸(38mg，0.31mmol)，Pd(PPh3)4(12mg，0.01mmol)，碳酸钠(45mg，0.42mmol)，乙二醇甲醚(0.8ml)，水(0.4ml)，加完后在100℃反应6小时。冷却到室温，加入氢氧化钠(15mg)，二氧六环搅拌过夜。反应液中加入1N盐酸，调节pH至3-4，使用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗，Na2SO4干燥，浓缩后得到固体，用石油醚和乙酸乙酯洗涤固体得到粉末状化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.61(s，1H)，7.88-7.58(m，8H)，4.77-4.72(m，1H)，1.87-1.75(m，2H)，1.65-1.47(m，5H)，1.22(d，J＝6.6Hz，3H)，1.07(d，J＝6.6Hz，3H)，1.00-0.95(m，1H)，0.76(d，J＝6.6Hz，3H)，0.62-0.58(m，1H)，0.45-0.41(m，1H)；ESI-MS m/z 434(M-H)-。
实施例2化合物Ib3-(氮-异丙基-4-甲基环己基甲酰胺基)-6-苯基苯并[b]噻吩-2-甲酸
中间体IIIb的合成 3-氨基-6-溴苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯
按照合成路线(1)，氮气保护下将4-溴-2-氟苯氰(5.0g，25.1mmol)溶解于20.0ml DMF，加入碳酸钠(5.3g，50.0mmol)冷却到0℃，在搅拌的条件下滴加巯基乙酸甲酯(2.9g，27.5mmol)，将反应溶液升至室温，搅拌过夜。加入水后，析出白色固体，过滤，用水、石油醚洗涤固体，干燥后得白色粉末(6.0g)，收率83.9％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.88(s，1H)，7.48(s，2H)，5.88(s，2H)，3.89(s，3H)；ESI-MS m/z 284(M+-H+)。
以下几步按照实施例1中制备化合物Ia的方法，用中间体IIIb可制备得到化合物Ib。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.02(s，1H)，7.65-7.58(m，3H)，7.45-7.38(m，4H)，4.15-4.12(m，1H)，1.95-1.84(m，2H)，1.62-1.42(m，6H)，1.27(d，J＝6.6Hz，6H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.58-0.57(m，1H)，0.44-0.40(m，1H)；ESI-MSm/z 434(M-H)-。
实施例3化合物Ic3-(氮-乙基-4-甲基环己基甲酰胺基)-6-苯基苯并[b]噻吩-2-甲酸
按照实施例2中制备化合物Ib的方法可制备得到化合物Ic。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.40(s，1H)，7.86-7.74(m，4H)，7.53-7.41(m，3H)，3.82-3.58(m，2H)，2.10-2.02(m，1H)，1.84-1.80(m，3H)，1.66-1.63(m，3H)，1.43-1.24(m，6H)，0.83(d，J＝6.6Hz，3H)；ESI-MS m/z 422(M+H)+。
实施例4化合物Id3-(氮-苄基-4-甲基环己基甲酰胺基)-6-苯基苯并[b]噻吩-2-甲酸
其合成思路是先合成中间体VIa3-(氮-苄基)-6-溴苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯，再由中间体VIa合成目标化合物。
按照合成路线(2)，在氮气保护下，将实施例2中产生的中间体IIIb(290mg，1mmol)溶解于5毫升1，2-二氯乙烷中，加入苯甲醛(424mg，4mmol)，乙酸(240mg，4mmol)，室温搅拌。加入三醋酸硼氢化钠(1.3g，6mmol)，反应过夜。浓缩反应液，加入水，乙酸乙酯萃取，有机层先后用饱和碳酸氢钠、水、饱和食盐水洗。浓缩乙酸乙酯后用乙酸乙酯和石油醚(1/20-1/15)柱层析，得到目标产物中间体(273mg)，收率73％。
ESI-MS m/z 374(M-H)-。
中间体Vd的合成 3-(氮-苄基-4-甲基环己基甲酰胺基)-6-溴苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯
在氮气保护作用下，将中间体VIa(225mg，0.6mmol)溶解于二氯甲烷中，加入二异丙基乙胺(232mg，1.8mmol)，加入制备的酰氯(192mg，1.2mmol)，三苯基膦(188mg，0.72mmol)，室温反应过夜。浓缩反应液，加入水和乙酸乙酯萃取，有机层用1N盐酸、饱和食盐水洗，浓缩有机层。用石油醚和乙酸乙酯(1/10-1/5)柱层析，得到目标产物中间体(179mg)，收率60％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.97(s，1H)，7.38(d，J＝8.7Hz，1H)，7.16-7.08(m，6H)，4.97(d，J＝13.8Hz，1H)，4.75(d，J＝13.8Hz，1H)，3.71(s，3H)，2.01-1.96(m，2H)，1.80-1.73(m，2H)，1.50-1.25(m，3H)，0.88(d，J＝6.6Hz，3H)，0.60-0.56(m，1H)，0.45-0.40(m，1H)；ESI-MS m/z 498(M-H)-。
化合物Id的合成 在氮气保护下，往封管中加入上述中间体Vd(110mg，0.2mmol)，苯硼酸(37mg，0.3mmol)，Pd(PPh3)4(12mg，0.01mmol)，碳酸钠(53mg，0.5mmol)，乙二醇甲醚(0.8ml)，水(0.4ml)在100℃反应6小时。冷却到室温。反应液中加入1N盐酸，调节pH至3-4，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，Na2SO4干燥，浓缩后得到固体，用石油醚和乙酸乙酯重结晶固体得到粉末状化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.32(s，1H)，7.73(d，J＝8.1Hz，2H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49-7.28(m，4H)，7.14-7.12(m，5H)，5.23(d，J＝13.8Hz，1H)，4.51(d，J＝13.8Hz，1H)，1.90-1.80(m，1H)，1.65-1.21(m，7H)，0.67(d，J＝6.0Hz，3H)，0.60-0.50(m，1H)，0.37-0.33(m，1H)；ESI-MS m/z 482(M-H)-。
实施例5化合物Ie3-(氮-4-甲基环己基甲酰胺基)-7-苯基苯并[b]噻吩-2-甲酸
按照制备实施例1中化合物Ia的方法可制备得到化合物Ie。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.99(s，1H)，7.82-7.79(m，3H)，7.67-7.59(m，5H)，2.51-2.48(m，1H)，2.08-2.04(m，2H)，1.88-1.84(m，2H)，1.66-1.44(m，3H)，1.12-1.07(m，2H)，1.00(d，J＝6.3Hz，3H)；ESI-MS m/z 392(M-H)-。
实施例6化合物If3-(氮-4-甲基苯磺酰胺基)-7-苯基苯并[b]噻吩-2-甲酸
按照制备实施例1中化合物Ia的方法可制备得到化合物If。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.89-7.82(m，4H)，7.71-7.60(m，4H)，7.50-7.47(m，3H)，7.33-7.28(m，1H)，2.53(s，3H)；ESI-MS m/z 422(M-H)-。
实施例7化合物Ig3-(氮-异丙基-4-甲基环己基甲酰胺基)-7-(萘基-1-位)苯并[b]噻吩-2-甲酸
按照制备实施例1中化合物Ia的方法可制备得到化合物Ig。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.11-8.06(m，2H)，7.92-7.82(m，1H)，7.71-7.44(m，7H)，4.72-4.62(m，1H)，1.82-1.74(m，1H)，1.68-1.62(m，1H)，1.54-1.34(m，5H)，1.19(d，J＝6.6Hz，3H)，1.01(d，J＝6.6Hz，3H)，0.86-0.79(m，1H)，0.70(d，J＝6.6Hz，3H)，0.55-0.49(m，1H)，0.39-0.34(m，1H)；ESI-MS m/z 484(M-H)-。
实施例8化合物Ih3-(氮-异丙基-4-甲基环己基甲酰胺基)-7-(联苯基-4-位)苯并[b]噻吩-2-甲酸
按照制备实施例1中化合物Ia的方法可制备得到化合物Ih。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.90(s，4H)，7.80-7.77(m，2H)，7.71-7.65(m，3H)，7.54-7.49(m，2H)，7.44-7.38(m，1H)，4.71-4.62(m，1H)，1.80-1.68(m，2H)，1.54-1.36(m，5H)，1.14(d，J＝6.6Hz，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.86-0.82(m，1H)，0.69(d，J＝6.9Hz，3H)，0.57-0.46(m，1H)，0.38-0.28(m，1H)；ESI-MSm/z 510(M-H)-。
实施例9化合物Ii3-(氮-异丙基-4-甲基环己基甲酰胺基)-7-(1氢-吲哚-5-位)苯并[b]噻吩-2-甲酸
按照制备实施例1中化合物Ia的方法可制备得到化合物Ii。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.3(s，1H)，7.96(d，J＝1.5Hz，1H)，7.68-7.57(m，4H)，7.48-7.45(m，2H)，6.56-6.55(m，1H)，4.71-4.61(m，1H)，1.78-1.64(m，2H)，1.54-1.38(m，5H)，1.19-1.12(m，1H)，1.15(d，J＝6.9Hz，3H)，0.98(d，J＝6.9Hz，3H)，0.69(d，J＝6.9Hz，3H)，0.55-0.49(m，1H)，0.38-0.28(m，1H)；ESI-MS m/z 473(M-H)-。
实施例10化合物Ij3-(氮-异丙基-4-甲基环己基甲酰胺基)-7-(吡啶-3-位)苯并[b]噻吩-2-甲酸
按照制备实施例1中化合物Ia的方法可制备得到化合物Ij。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.97(s，1H)，8.74-8.72(m，1H)，8.26(d，J＝10.2Hz，1H)，7.84-7.81(m，1H)，7.77-7.59(m，3H)，4.73-4.64(m，1H)，1.79-1.64(m，2H)，1.56-1.36(m，5H)，1.25-1.20(m，1H)，1.13(d，J＝6.6Hz，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.69(d，J＝6.3Hz，3H)，0.60-0.50(m，1H)，0.45-0.35(m，1H)；ESI-MS m/z 435(M-H)-。
实施例11化合物Ik3-(氮-异丙基-4-甲基环己基甲酰胺基)-7-(苯并呋喃-2-位)苯并[b]噻吩-2-甲酸
按照制备实施例1中化合物Ia的方法可制备得到化合物Ik。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.25(d，J＝6.9Hz，1H)，7.84-7.69(m，5H)，7.45-7.32(m，2H)，4.73-4.64(m，1H)，1.75-1.64(m，2H)，1.55-1.35(m，5H)，1.13(d，J＝6.6Hz，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.89-0.79(m，1H)，0.66(d，J＝6.9Hz，3H)，0.58-0.45(m，1H)，0.38-0.23(m，1H)；ESI-MS m/z 474(M-H)-。
实施例12化合物Il3-(氮-异丙基-4-甲基环己基甲酰胺基)-7-(4-三氟甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-2-甲酸
按照制备实施例1中化合物Ia的方法可制备得到化合物Il。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.94(d，J＝8.4Hz，2H)，7.80-7.77(m，1H)，7.71-7.67(m，2H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，6.55(s，1H)，4.71-4.62(m，1H)，1.77-1.62(m，2H)，1.54-1.35(m，5H)，1.14(d，J＝6.9Hz，3H)，0.98(d，J＝6.9Hz，3H)，0.88-0.77(m，1H)，0.68(d，J＝6.6Hz，3H)，0.57-0.50(m，1H)，0.39-0.31(m，1H)；ESI-MS m/z 518(M-H)-。
实施例13化合物Im3-(氮-异丙基-4-甲基环己基甲酰胺基)-7-(呋喃基-2-位)苯并[b]噻吩-2-甲酸
按照制备实施例1中化合物Ia的方法可制备得到化合物Im。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.02-8.00(m，1H)，7.72-7.54(m，3H)，7.23-7.21(m，1H)，6.78-6.76(m，1H)，4.70-4.60(m，1H)，1.74-1.62(m，2H)，1.54-1.39(m，5H)，1.12(d，J＝6.9Hz，3H)，0.97(d，J＝6.9Hz，3H)，0.93-0.79(m，1H)，0.66(d，J＝6.3Hz，3H)，0.56-0.43(m，1H)，0.36-0.24(m，1H)；ESI-MS m/z 424(M-H)-。
实施例14化合物In3-(氮-异丙基-4-甲基环己基甲酰胺基)-7-(3，5-双三氟甲基苯基)苯并[b]噻吩-2-甲酸
按照制备实施例1中化合物Ia的方法可制备得到化合物In。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.48(s，2H)，8.28(s，1H)，7.86-7.82(m，2H)，7.73-7.68(m，1H)，4.72-4.63(m，1H)，1.82-1.65(m，2H)，1.54-1.37(m，5H)，1.22-1.17(m，1H)，1.13(d，J＝6.9Hz，3H)，0.98(d，J＝6.9Hz，3H)，0.69(d，J＝6.3Hz，3H)，0.61-0.47(m，1H)，0.43-0.30(m，1H)；ESI-MS m/z 570(M-H)-。
实施例15化合物Io3-(氮-异丙基-4-甲基环己基甲酰胺基)-7-(苯并噻吩-2-位)苯并[b]噻吩-2-甲酸
按照制备实施例1中化合物Ia的方法可制备得到化合物Io。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.11(s，1H)，8.10-8.08(m，1H)，8.04-8.01(m，1H)，7.95(d，J＝7.5Hz，1H)，7.82(d，J＝8.1Hz，1H)，7.78-7.66(m，1H)，7.56-7.46(m，2H)，4.72-4.63(m，1H)，1.78-1.61(m，2H)，1.54-1.36(m，5H)，1.22-1.18(m，1H)，1.14(d，J＝6.6Hz，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.68(d，J＝6.0Hz，3H)，0.56-0.46(m，1H)，0.41-0.29(m，1H)；ESI-MS m/z 490(M-H)-。
实施例16化合物Ip3-(氮-异丙基-4-甲基环己基甲酰胺基)-7-(4-氯苯基)苯并[b]噻吩-2-甲酸
按照制备实施例1中化合物Ia的方法可制备得到化合物Ip。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.83-7.76(m，3H)，7.67-7.64(m，4H)，4.72-4.62(m，1H)，1.77-1.63(m，2H)，1.55-1.36(m，5H)，1.19-1.14(m，1H)，1.13(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.68(d，J＝6.6Hz，3H)，0.58-0.45(m，1H)，0.39-0.31(m，1H)；ESI-MS m/z 468(M-H)-。
实施例17化合物Iq3-(氮-异丙基-4-甲基环己基甲酰胺基)-7-(4-叔丁基苯基)苯并[b]噻吩-2-甲酸
按照制备实施例1中化合物Ia的方法可制备得到化合物Iq。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.74-7.61(m，7H)，4.72-4.63(m，1H)，1.78-1.65(m，2H)，1.58-1.42(m，5H)，1.38(s，9H)，1.16(d，J＝6.6Hz，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.89-0.83(m，1H)，0.70(d，J＝6.9Hz，3H)，0.59-0.49(m，1H)，0.41-0.31(m，1H)；ESI-MS m/z 490(M-H)-。
实施例18化合物Ir3-(氮-异丙基-4-甲基环己基甲酰胺基)-7-(4-氟苯基)苯并[b]噻吩-2-甲酸
按照制备实施例1中化合物Ia的方法可制备得到化合物Ir。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.86-7.82(m，2H)，7.77-7.73(m，1H)，7.69-7.65(m，2H)，7.46-7.40(m，2H)，4.71-4.62(m，1H)，1.78-1.64(m，2H)，1.55-1.36(m，5H)，1.21-1.16(m，1H)，1.14(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.69(d，J＝6.3Hz，3H)，0.59-0.46(m，1H)，0.41-0.28(m，1H)；ESI-MS m/z 452(M-H)-。
实施例19化合物Is3-(氮-异丙基-4-甲基环己基甲酰胺基)-7-(噻吩基-2-位)苯并[b]噻吩-2-甲酸
按照制备实施例1中化合物Ia的方法可制备得到化合物Is。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.11(d，J＝8.1Hz，1H)，7.75-7.54(m，5H)，4.70-4.60(m，1H)，1.72-1.58(m，2H)，1.54-1.33(m，5H)，1.22-1.17(m，1H)，1.11(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)，0.67(d，J＝6.6Hz，3H)，0.56-0.46(m，1H)，0.33-0.25(m，1H)；ESI-MS m/z 440(M-H)-。
实施例20化合物It3-(氮-异丙基-4-甲基环己基甲酰胺基)-7-(2-氯苯基)苯并[b]噻吩-2-甲酸
按照制备实施例1中化合物Ia的方法可制备得到化合物It。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71-7.54(m，6H)，4.70-4.60(m，1H)，1.79-1.62(m，2H)，1.55-1.34(m，5H)，1.29-1.25(m，1H)，1.16(d，J＝6.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.69(d，J＝6.3Hz，3H)，0.58-0.46(m，1H)，0.36-0.24(m，1H)；ESI-MS m/z 468(M-H)-。
实施例21化合物Iu3-(氮-异丙基-4-甲基环己基甲酰胺基)-7-溴苯并[b]噻吩-2-甲酸
按照制备实施例1中化合物Ia的方法可制备得到化合物Iu。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.90(d，J＝7.5Hz，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55-7.50(m，1H)，4.71-4.62(m，1H)，1.73-1.60(m，2H)，1.54-1.35(m，5H)，1.20-1.10(m，1H)，1.08(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)，0.68(d，J＝6.6Hz，3H)，0.60-0.47(m，1H)，0.37-0.27(m，1H)；ESI-MS m/z 436(M-H)-。
实施例22化合物的生物活性试验 式I的化合物选用实施例1～6所得的化合物Ia、化合物Ib、化合物Ic、化合物Id、化合物Ie、化合物If；对照化合物选用以下化合物
该化合物按WO2002100851的方法制备得到。
抑制HCV复制的能力通过以下体外实验证明。
A.NS5B聚合酶抑制实验 标准的NS5B聚合酶的抑制性实验如下20uL的反应液，含20mM的Tris-HCl，pH 7.0，5mM MgCl2，5mM MnCl2，5mM DTT，5U RNAsin，100ug/mL BSA，400-500ng的NS5B蛋白，0.2ug poly(C)模板，10mMGTP和1mCi[α-33P]-GTP。该反应液在25℃下反应2小时后通过加入2uL的0.45M的EDTA终止，清洗板数次。洗涤后，结合的放射性通过闪烁计数器计数。
式I化合物的试验结果(抑制NS5B聚合酶的IC50值)列于表1，其中A表示其IC50值小于1uM，B表示其IC50值在1uM至10uM之间，C表示其IC50值在10uM至50uM之间，D表示其IC50值大于50uM。
表1化合物抑制NS5B聚合酶的结果
B.HCV复制子(Replicon)实验 式I化合物按照文献提供的方法来测试它们的HCV抑制能力(ChiakiOkuse，Jo Ann Rinaudo，Kristine Farrar，Frances Wells and Brent E.Korba，Antiviral Research 2005，65(1)，23-34)。
上述实例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人是能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
权利要求
1.一种具有通式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R1选自C1-C12烷基，C2-C12烯基，C2-C12炔基，C6-C14芳基，C3-C12杂环，C3-C18杂芳基烷基，C6-C18芳基烷基或C3-C7环烷基；
R2选自氢，C1-C12烷基，C2-C12烯基，C2-C12炔基，C3-C12杂环，C3-C18杂芳基烷基，C6-C18芳基烷基或C3-C7环烷基；
R3选自氢，卤素，硝基，-NRaRb，-SO2Rc，-SO2NRdRe，-CONRfRg，-NRhCORi，-NRiSO2Rk，叠氮基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C6烷基或-ORl；
R4选自氢，卤素，硝基，-NRaRb，-SO2Rc，-SO2NRdRe，-CONRfRg，-NRhCORi，-NRjSO2Rk，叠氮基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C6烷基或-ORl；
R5选自氢，卤素，硝基，-NRaRb，-SO2Rc，-SO2NRdRe，-CONRfRg，-NRhCORi，-NRjSO2Rk，叠氮基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C6烷基或-ORl；
R6选自氢，卤素，C1-C12烷基，C2-C12烯基，C6-C14芳基，C5-C14杂芳基，C6-C14芳基烷基，C5-C14杂芳基烷基，C3-C12杂环，C3-C7环烷基或C3-C7环烯基；
A选自-NRjSO2Rk，-ORn，-NRoSO2NRpRq；B选自-CO-，-SO2-；
R1、R6非氢时可被一种或一种以上的以下基团所任选取代卤素，硝基，-NRaRb，-SO2Rc，-SO2NRdRe，-CONRfRg，-NRhCORi，-NRjSO2Rk，叠氮基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C6烷基或-ORl；R2非氢时可被一种或一种以上的以下基团所任选取代卤素或-ORm；
上述中，Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg，Rh，Ri，Rj，Rk，Rl，Rn，Ro，Rp，Rq独立地选自氢或C1-C6烷基或C6-C14芳基；Rm独立地选自氢或C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述R1选自C6-C14芳基，C3-C12杂环，C3-C18杂芳基烷基，C6-C18芳基烷基或C3-C7环烷基；
R2选自C1-C12烷基，C2-C12烯基，C2-C12炔基，C3-C12杂环，C3-C18杂芳基烷基，C6-C18芳基烷基或C3-C7环烷基；
R6选自C6-C14芳基，C5-C14杂芳基，C6-C14芳基烷基，C5-C14杂芳基烷基，C3-C12杂环，C3-C7环烷基或C3-C7环烯基；
R1、R6可被一种或一种以上的以下基团所任选取代卤素，硝基，-NRaRb，-SO2Rc，-SO2NRdRe，-CONRfRg，-NRhCORi，-NRjSO2Rk，叠氮基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C6烷基或-ORl；R2非氢时可被一种或一种以上的以下基团所任选取代卤素或-ORm；
上述中，Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg，Rh，Ri，Rj，Rk，Rl独立地选自氢或C1-C6烷基或C6-C14芳基；Rm独立地选自氢或C1-C6烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述R1选自C6-C14芳基，C3-C12杂环，C3-C18杂芳基烷基，C6-C18芳基烷基或C3-C7环烷基；
R2选自C1-C12烷基，C2-C12烯基，C2-C12炔基，C3-C12杂环，C3-C18杂芳基烷基，C6-C18芳基烷基或C3-C7环烷基；
R6选自C6-C14芳基，C5-C14杂芳基，C6-C14芳基烷基，C5-C14杂芳基烷基，C3-C12杂环，C3-C7环烷基或C3-C7环烯基；
R1、R6可被一种或一种以上的以下基团所任选取代卤素，硝基，-NRaRb，-SO2Rc，-SO2NRdRe，-CONRfRg，-NRhCORi，-NRjSO2Rk，叠氮基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C6烷基或-ORl；R2非氢时可被一种或一种以上的以下基团所任选取代卤素或-ORm；
A为羟基；
上述中，Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg，Rh，Ri，Rj，Rk，Rl独立地选自氢或C1-C6烷基或C6-C14芳基；Rm独立地选自氢或C1-C6烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物选自3-(氮-异丙基-4-甲基环己基甲酰胺基)-7-苯基苯并[b]噻吩-2-甲酸、3-(氮-异丙基-4-甲基环己基甲酰胺基)-6-苯基苯并[b]噻吩-2-甲酸、3-(氮-乙基-4-甲基环己基甲酰胺基)-6-苯基苯并[b]噻吩-2-甲酸、3-(氮-苄基-4-甲基环己基甲酰胺基)-6-苯基苯并[b]噻吩-2-甲酸、3-(氮-4-甲基环己基甲酰胺基)-7-苯基苯并[b]噻吩-2-甲酸、3-(氮-4-甲基苯磺酰胺基)-7-苯基苯并[b]噻吩-2-甲酸、3-(氮-异丙基-4-甲基环己基甲酰胺基)-7-(萘基-1-位)苯并[b]噻吩-2-甲酸、3-(氮-异丙基-4-甲基环己基甲酰胺基)-7-(联苯基-4-位)苯并[b]噻吩-2-甲酸、3-(氮-异丙基-4-甲基环己基甲酰胺基)-7-(1氢-吲哚-5-位)苯并[b]噻吩-2-甲酸、3-(氮-异丙基-4-甲基环己基甲酰胺基)-7-(吡啶-3-位)苯并[b]噻吩-2-甲酸、3-(氮-异丙基-4-甲基环己基甲酰胺基)-7-(苯并呋喃-2-位)苯并[b]噻吩-2-甲酸、3-(氮-异丙基-4-甲基环己基甲酰胺基)-7-(4-三氟甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-2-甲酸、3-(氮-异丙基-4-甲基环己基甲酰胺基)-7-(呋喃基-2-位)苯并[b]噻吩-2-甲酸、3-(氮-异丙基-4-甲基环己基甲酰胺基)-7-(3，5-双三氟甲基苯基)苯并[b]噻吩-2-甲酸、3-(氮-异丙基-4-甲基环己基甲酰胺基)-7-(苯并噻吩-2-位)苯并[b]噻吩-2-甲酸、3-(氮-异丙基-4-甲基环己基甲酰胺基)-7-(4-氯苯基)苯并[b]噻吩-2-甲酸、3-(氮-异丙基-4-甲基环己基甲酰胺基)-7-(4-叔丁基苯基)苯并[b]噻吩-2-甲酸、3-(氮-异丙基-4-甲基环己基甲酰胺基)-7-(4-氟苯基)苯并[b]噻吩-2-甲酸、3-(氮-异丙基-4-甲基环己基甲酰胺基)-7-(噻吩基-2-位)苯并[b]噻吩-2-甲酸、3-(氮-异丙基-4-甲基环己基甲酰胺基)-7-(2-氯苯基)苯并[b]噻吩-2-甲酸、3-(氮-异丙基-4-甲基环己基甲酰胺基)-7-溴苯并[b]噻吩-2-甲酸。
5.一种制备权利要求1所述通式(I)结构的化合物的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤
(1)式(II)的化合物
在碱性环境下与巯基乙酸甲酯发生环化反应生成式(III)的化合物
(2)式(III)的化合物与酰卤缩合形成式(IV)的化合物
(3)式(IV)的化合物经碱去质子化后与碘代物反应得到式(V)的化合物
(4)由(V)的化合物经Suzuki偶联反应后用强碱皂化得到式(I)的化合物
以上各式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、B同权利要求1定义。
6.一种制备权利要求1所述通式(I)结构的化合物的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤
(1)式(II)的化合物
在碱性环境下与巯基乙酸甲酯发生环化反应生成式(III)的化合物
(2)式(III)的化合物经还原胺化反应得到式(VI)的化合物
(3)式(VI)的化合物与酰卤缩合得到式(V)的化合物
(4)由(V)的化合物经Suzuki偶联反应后用强碱皂化得到式(I)的化合物
以上各式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、B同权利要求1定义。
7.根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于所述步骤(1)中碱性环境选自在具有适量的二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、喹啉、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠存在的情况下；所述步骤(3)中碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠、氢化钾、丁基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾。
8.一种药用组合物，其特征在于，所述组合物含有药学上可接受的载体和药学上有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
9.一种权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制丙肝病毒复制的药物方面的应用。
10.一种权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备防治丙肝病毒感染的药物方面的应用。
全文摘要
本发明公开了一种具有通式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物或其药学上可接受的盐能在体外高效的抑制丙肝病毒NS5B聚合酶，从而在体内可能具有抗丙肝病毒活性，与类似结构的NS5B聚合酶抑制剂相比，其抑制活性更高。
文档编号A61K31/381GK101775003SQ20101010684
公开日2010年7月14日 申请日期2010年2月4日 优先权日2010年2月4日
发明者陈力, 谢欣 申请人:银杏树药业(苏州)有限公司