一种控释制剂及其制备方法

专利名称：一种控释制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种控释制剂特别是零级释放的控释制剂及其制备方法。更具体地 说，本发明涉及一种性能改善的控释制剂特别是零级释放的控释制剂，该制剂改善了释 药性能、生产重现性和/或释药贮藏稳定性。本发明还更进一步地涉及一种性能改善的 控释制剂特别是零级释放的控释制剂，该制剂不仅进一步地改善了上述性能，而且还改 善了控释衣膜的机械性能，降低控释制剂的剂量倾释(dose-dumping)的可能性。
背景技术：
一些水不溶性聚合物在控释制剂，特别是零级释放的控释制剂中通过包衣控 制药物释放。由于聚合物的水不溶性，常常需要衣膜的微孔来改善包衣膜的通透性 (permeability)以利于水分的渗透及药物的释放，特别是药物的溶解性偏低及制剂总表面 积较小时。
至今，已有技术提出一些控释制剂制备方法，其通过挥发在薄膜中的具有挥发 性的成分或降解在薄膜中的可降解成无害气体的成分来形成微孔的方法来控释药物释 放。例如EP0425023(或US42561989、US5126146)揭示了一种含有微孔的纤维质薄 膜衣的通过渗透压控释释放药物的装置，此微孔的平均孔径为10埃-100微米，占薄膜衣 体积的5-95%。在此专利技术实施方案中，发明人提及了一种通过在薄膜愈合(固化， curing)处理过程中在薄膜中产生气体使薄膜形成微孔的方法。所述产气的方法是挥发在 薄膜中的具有挥发性的成分或通过化学反应生产气体。
此外，US5798119揭示了一种含有微孔的薄膜衣及一释药开口的在非水环境中 控释释放有效成分的渗透泵装置，此微孔被气体充满，其平均孔径为0.1-30微米，占薄 膜衣体积的5-95%。在此专利技术实施方案中，发明人提及了利用薄荷脑、萘、樟脑、 苯酚、乙酸铵、碳酸铵等可升华性的或可降解性的成分颗粒在薄膜衣中形成微孔的方 法。
上述提及的二专利技术没有对利用挥发在薄膜中的具有挥发(或升华)性的成分 (物质)或降解在薄膜中的可降解成无害气体的成分(物质)来形成微孔的方法作进一步 的说明，同时至今没有此类其他相关技术。本发明人对此方法作进一步深入的研究，结 果发现，制成的控释制剂制，当其控释聚合物衣膜的玻璃化温度(Tg)较低时，例如低于 40特别是低于30°C，具有一些较严重的问题。
例如，制剂的释药贮藏稳定性此技术制备的控释制剂存放一段时间后，其释 药性能或释药的速率常常较大幅度的下降，而制剂中的药物含量基本没有变化或者变化 幅度相对小得多。用显微镜对这些贮藏一定时间后的产品进行观测，结果发现其薄膜中 的微孔的大小较起始阶段缩少甚至完全闭合了。
再如，制剂的生产重现性有时有些批次药物释放相对较快，但大都非常缓慢 甚至不释放；即使用同一批次(颗粒大小一致)的可升华性的物质颗粒来制备控释制剂 制，结果制成的控释制剂制的药物释放速率在不同批次间差异非常大，在实际生产非常难控制，产重现性较差。用显微镜对上述不同批次的产品进行观测，结果发现其薄膜 中的微孔的大小较原挥发性的成分颗粒大小大幅减少；在不同批次间平均孔径差异非常 大，尽管原挥发性的成分颗粒平均大小一致，如采用同一批次的。
又如，此技术制备的控释制剂的释药性能或释药的速率常常明显偏低于采用颗 径同等大小的水溶性较好的物质作致孔剂的膜控释制剂，而理论上采用颗径同等大小的 中空(无致孔剂存在)的微孔来控释药物的膜控释制剂应快于或至少不低于含有颗径同等 大小的致孔剂的膜控释制剂，因为致孔剂需要溶解成微孔才能控释药物，而致孔剂需要 溶解需要一定的时间，使药物释放时会出现一定的时滞性。
此外，依上述技术制备的控释制剂的控释聚合物衣膜采用较高的玻璃化温度 (Tg)，可能会出现一些其他的问题，如一些机械性能可能降低，主要是聚合物衣膜的韧 性降低及抗冲击能力变差，控释聚合物衣膜可能破裂，从而可能引起控释制剂的剂量倾 释(dose-dumping)，影响用药安全。
因此，现实中还需要对上述控释制剂特别是零级释放的控释制剂制备方法作进 一步的技术改进。
发明目的
本发明主要目的就是提供一种控释制剂特别是零级释放的控释制剂及其制备方 法，该制剂在释药方面具有相对较高贮藏稳定性。
本发明主要目的就是进一步地提供一种控释制剂特别是零级释放的控释制剂及 其制备方法，该制剂在释药方面的性能获得相对较大的改善。
本发明主要目的就是进一步地提供一种控释制剂特别是零级释放的控释制剂及 其制备方法，该制剂在释药方面具有相对较高生产重现性。
本发明另一个主要目的就是更进一步地提供一种上述的控释制剂特别是零级释 放的控释制剂及其制备方法，该制剂不仅可以更进一步地提高或改善了制剂的释药性 能、生产重现性和/或释药贮藏稳定性，而且还提高或改善了制得的控释制剂(控释聚合 物衣膜)的机械性能，特别是外覆的控释聚合物衣膜的韧性及抗冲击能力，降低控释制 剂的剂量倾释(dose-dumping)的可能性，提高用药安全。
其它目的详见下列说明书。发明内容
本发明提供了一种性能改善的控释制剂特别是零级释放的控释制剂，该控释制 剂包含1)、含有至少一种生物活性物质的芯料；2)、外覆于上述芯料的含有众多充有 空气的释药微孔的控释衣膜，上述控释衣膜包含有药学上可接受的不溶于或几乎不溶于 水及消化液的聚合物及包含有或不含有药学上可接受的增塑剂，上述控释衣膜的玻璃化 温度(Tg)为45 70°C，上述释药微孔是经升华掉位于上述聚合物控释衣膜中的药学上可 接受的可升华的物质和/或降解掉位于上述聚合物控释衣膜中的药学上可接受的可降解 成无害气体的物质而获得的。
本发明提供了一种性能改善的控释制剂特别是零级释放的控释制剂，该控释制 剂包含1)、含有至少一种生物活性物质的芯料；2)、外覆于上述芯料的含有众多充有 空气的释药微孔的控释衣膜，上述控释衣膜包含有药学上可接受的不溶于或几乎不溶于3/29 水及消化液的聚合物及药学上可接受的起增韧作用的聚合物及包含有或不含有药学上可 接受的增塑剂，上述聚合物控释衣膜的玻璃化温度(Tg)为45 70°C，上述释药微孔是经 升华掉位于上述聚合物控释衣膜中的药学上可接受的可升华的物质和/或降解掉位于上 述聚合物控释衣膜中的药学上可接受的可降解成无害气体的物质而获得的。
本发明提供了一种性能改善的控释制剂特别是零级释放的控释制剂的制备方 法，该制备方法包含下列几个基本步骤1)、制备含有至少一种生物活性物质的芯料； 2)、用含有药学上可接受的可升华的物质和/或可降解成无害气体的物质颗粒的含有或 不含有药学上可接受的增塑剂的药学上可接受的不溶于或几乎不溶于水及消化液的聚合 物的溶液或分散液对上述芯料包覆聚合物控释衣膜，该可升华的物质和/或可降解成无 害气体的物质不溶于或几乎不溶于该聚合物的溶液(剂)或分散液(剂)中，该聚合物控 释衣膜的玻璃化温度(Tg)为45 70°C; 3)、升华掉位于上述聚合物控释衣膜中的可升华 的物质和/或降解掉位于上述聚合物控释衣膜中的可降解成无害气体的物质。
本发明提供了一种性能改善的控释制剂特别是零级释放的控释制剂的制备方 法，该制备方法包含下列几个基本步骤1)、制备含有至少一种生物活性物质的芯料； 2)、用含有药学上可接受的可升华的物质和/或可降解成无害气体的物质颗粒的及含有 药学上可接受的起增韧作用的聚合物的及含有或不含有药学上可接受的增塑剂的药学上 可接受的不溶于或几乎不溶于水及消化液的聚合物的溶液或分散液对上述芯料包覆聚合 物控释衣膜，该可升华的物质和/或可降解成无害气体的物质及该起增韧作用的聚合物 不溶于或几乎不溶于该聚合物的溶液(剂)或分散液(剂)中，该聚合物控释衣膜的玻璃 化温度(Tg)为45 70°C; 3)、升华掉位于上述聚合物控释衣膜中的可升华的物质和/或 降解掉位于上述聚合物控释衣膜中的可降解成无害气体的物质。
本发明使用的术语“控释衣膜”是指包覆于控释制剂的核芯外表面上的含有足 够量的疏水性(聚合物)材料的并具有足够机械强度维持控释制剂在置于水溶液释药过程 中的不破裂的包衣膜，该包衣膜能延缓释放上述控释制剂被置于水溶液时其所含的药物 或洽疗活性剂。
本发明使用的术语“众多”是指外覆于制剂的聚合物控释衣膜上的释药微孔的 数量通常不低于50个，较佳地不低于100个，更佳地不低于300个，最佳地不低于1000 个。
本发明使用的术语“玻璃化温度(Tg) ”是指聚合物(控释)衣膜在聚合物衣膜 在干态即衣膜中的水分含量低至对玻璃化温度(Tg)的影响几乎可以忽略时(如影响幅度 低于l°c，更佳地低于0.5°C，最佳地低于O.rc )的玻璃化温度(Tg)。
本发明使用的术语“活性成分”、“生物活性成分”、“药用活性组分”、 “活性物”、“活性剂”及“生物活性物质”、“药物”等是指任何物质当其施予活体时具有可检测的生物效应包括任何生理学的、诊断的、预防性的或药理学效应。此术语 旨在包括但不限于任何药学的、治疗学的、预防性的、营养学的物质。
本发明使用的术语“包含”及“含有”是指包括但不限于或除了此物还可以包 含其他成分等类似的含义。
本发明使用的术语“一种”是指至少为一种，可以为只有一种，也可以为二种 或多种。
本发明使用的术语“药学上可接受的”是指在制剂中能彼此混合且相互无有害 作用而不会降低制剂稳定性和/或效力且适用于局部或全身给药的意思。
具体实施方式
下面详细介绍上述控释制剂的控释聚合物衣膜中的主要成分。
本发明采用药学上可接受的可升华性的和/或可降解成无害气体的的物质作为 控释聚合物衣膜中的致孔物质(以下把药学上可接受的可升华性的和/或可降解成无害气 体的的物质称作致孔物质)，通过升华在控释聚合物衣膜中的具有升化性的成分或降解在 薄膜中的可降解成无害气体的成分来形成微孔来控释药物释放。
上述致孔物质影响控释聚合物衣膜及控释制剂的性能的重要因素重要是其熔点 及其可升华的或可降解的温度、在包衣液中的溶解度及其平均粒径。上述致孔物质在1 标准大气压(101.325ka)下的熔点及其在1标准大气压(101.325ka)下的开始升华(升华 点)或降解的温度通常高于40°C，较佳地不低于60°C，更佳地不低于80°C，最佳地不低 于100°C。上述致孔物质在1标准大气压(101.325ka)下的熔点及其开始升华(升华点) 或降解的温度应高于上述聚合物的混合包衣液的最低成膜温度或上述聚合物衣膜的玻璃 化转变温度，通常高出(含)10°C，较佳地高出(含)20°C，更佳高出(含)30°C，最佳地 高出(含)40°C。上述致孔物质在包衣液(即上述聚合物的溶液(剂)或分散液(剂)) 中的溶解度(温度25°C，较佳地为包衣工艺进行时的温度)应不高于30mg/ml，较佳地 不高于10mg/ml，更佳地不高于lmg/ml，最佳地不高于O.lmg/ml。上述致孔物质的平 均粒径应为30 1200 μ m，较佳地为50 900 μ m，更佳地为100 600 μ m，最佳地 为150 400 μ m。由于致孔物质的平均粒径是影响或决定控释聚合物衣膜中释药微孔大 小的主要因素，故衣膜中释药微孔平均大小应基本位于30 1200 μ m,较佳地位于50 900 μ m，更佳地位于100 600 μ m，最佳地位于150 400 μ m。
过低的熔点、过低可升华的或可降解的温度不利于包衣及释药微孔的形成，还 会使可升华的物质和/或可降解成无害气体的物质在包衣过程中可能大量升华及降解， 过早从衣膜中损失，从而影响制剂的释药性能及生产重现性。过小的释药微孔可能在生 产引起生产重现性及贮藏稳定性较差等的问题，更重要的是，过小的释药微孔将产生较 大的微孔附加压(ΔΡ)(因AP = 20/r，其中，Δ P表示微孔附加压，σ聚合物-空气 表面张力，r表示微孔半径)，而较大的微孔附加压(△ P)将使微孔在生产或贮藏过程自 行缓缓缩小，从而使膜控释制剂的药物释放变得不够稳定，生产重现性较差。经反复实 验证实，其稳定性与控释膜微孔孔径大小相关，微孔孔径俞大，其稳定性俞好，微孔孔 径俞小，其稳定性俞差，其稳定性增加(或减少)的幅度较微孔孔径增加(或减少)的幅 度更大。故，本发明采用相对较大的释药微孔来控释药物释放，以提高提高制剂的药物 释放的稳定性。但过大的释药微孔也易在生产引起生产重现性较差等的问题。
致孔物质在包衣液中的用量由此技术领域中技能熟练的技术人员依据药物的性 质及所期望的释药速率决定。致孔物质的用量通常依其粒径、聚合物的种类及其用量、 药物的性质、所希望的释药速率等决定，通常为5% 95% (重量比或体积比)，较佳地 为25% 90%，更佳地为40% 80%，这是基于包衣膜组分的干重量或体积。
致孔物质的用量是影响或决定包衣膜的孔隙率的主要因素，因此，包衣膜的孔隙率应基本位于5% 95%，较佳地位于25% 90%，更佳地位于40% 80%。此处 所用的术语“孔隙率”是指挥去包衣膜中的致孔物质后所留下的空间占整个原包衣膜的 体积的比例。
适合本发明的作为致孔物质的可升华的组分或可降解成无害气体的组分优选实 例包括但不限于苯甲酸(mpl21.5 123.5°C，100°C开始升华(lata))、苯甲酸酯及苯甲 酸盐类化合物(如苯甲酸乙脂、苯甲酸苯酯、苯甲酸丙脂、苯甲酸苄酯、苯甲酸甲酯、 苯甲酸盐如钠盐)、香草醛(mp81 83°C )、乙基香草醛(mp76 81°C，纯品mp77 78°C)、天然或合成樟脑(天然樟脑mpl76 181°C，合成樟脑mpl74 179°C )、右旋 樟脑(mp约179.8°C，204°C开始升华(lata))、左旋樟脑(mp约178.6°C，204°C开始升 华(Iatm))、外消旋薄荷脑(醇)(mp42 44°C )、左旋薄荷醇(mp41 45°C )、天然或 合成冰片(mp205-210°C )、右旋龙脑(mp约208°C )、左旋龙脑(mp约204°C )、右旋异 龙脑(mp约214°C )、左旋异龙脑(mp约214°C )、外消旋异龙脑(mp约212°C )、二硫 代草酰胺(二硫代二酰胺)(mp约41°C )、6-甲基-2-硫脲嘧啶(甲基硫氧嘧啶)(mp约 330°C, 3 331°C分解)、奧磺酸盐如钠盐、叔丁基对羟基茴香醚(mp57 65°C )、二 特丁基羟基甲苯0，6-二特丁基对甲酚)(mp69 71°C )、水杨酸(mpl58°C，76°C开始 升华)、阿司匹林、乙水杨胺、咖啡因类化合物(如咖啡因1水合物(mp 238°，178°升 华)、咖啡因无水物、柠檬酸咖啡因、咖啡因苯甲酸盐如钠盐)、丙氨酸、亮氨酸、异亮 氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、尿素、乌拉坦、卤化铵如氯化铵、碳酸氢铵、碳酸铵、醋酸 铵及其混合物。
适合本发明的包衣聚合物可以为药学上可接受的不溶于或几乎不溶于水及消化 液的嵌段聚合物或共聚物。合适的聚合物可选自但不限于不溶于或几乎不溶于水及消化 液的纤维素酯类、丙烯酸(酯)类聚合物、聚醋酸乙烯酯类、聚氯乙烯类及其组合物。 优选的示例的合适的聚合物实例包括但不限于乙基纤维素、醋酸纤维素、丙酸纤维素、 醋酸丁酸纤维素、醋酸丙酸纤维素(cellulose acetate propionate)、硝酸纤维素、三戊酸纤 维素、三十二酸纤维素、三棕榈酸纤维素、二琥珀酸纤维素、二棕榈酸纤维素、聚乙烯 乙酸酯、甲基丙烯酸(酯)聚合物、氯乙烯-乙烯醇-醋酸乙烯酯的三元共聚物、聚碳酸 酯、聚甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯-间丙烯酸甲酯聚合物、乙烯乙酸酯-氯乙烯共聚 物、聚氯乙烯、聚乙烯、聚异丁烯、poly (ethylacrylate, methylmetacrylate，trimethylamo nioethylmetacrylatchloride)及其 "昆合物。
可采用上述聚合物商业上可供应的胶乳、伪胶乳及乳状液进行包衣，如乙基纤 维素(EC)有Aquacoat 和Surelease ，丙烯酸树脂有Eudragit RS30D、Eudragit RE30D 及Eudragit RL30D，醋酸纤维索(CA)有CA398-10。
一个可采用的实例为US4557925所提供的含80 95%的聚氯乙烯、0.5 19% 的聚乙烯乙酸酯及0.5 10%聚乙烯醇的三元共聚物的水分散体包衣液。另一个可用的 实例为含50 100%聚氯乙烯及0 50%聚乙烯乙酸酯共聚物的水分散体包衣液。
包衣聚合物在干衣中的比例依所选择的聚合物的种类、致孔物质的种类及其用 量、药物的性质、所选择的剂型及其所希望的释药模式等决定，通常为40% 95%重量 比，较佳地50% 90%，更佳地55% 85%，这是基于包衣膜组分的干重量。
为改进衣膜的质量，常在包衣处方中添加增塑剂以降低聚合物的玻璃化转变温度(Tg)至合适的范围内，并提高包衣材料的成膜能力，增强衣膜的柔韧性和强度，改善 衣膜对底物的粘附状态。增塑后，合适用于本发明的聚合物衣膜的玻璃化转变温度(Tg) 范围通常为45 70°C，较佳地为50 65°C，最佳地为50 60°C ；聚合物衣膜的玻璃 化转变温度(Tg)还应低于该可升华的物质和/或可降解成无害气体的物质在1标准大气 压(101.32^a)下开始升华或降解的温度，通常低出10°C，较佳地低出20°C，更佳低出 20°C,最佳地低出40°C。聚合物衣膜的玻璃化转变温度(Tg)不应太低，因较低可能较大 程度地影响(降低)制剂的贮藏稳定性及释药性能与生产重现性；但聚合物衣膜的玻璃化 转变温度(Tg)也不应太高，因较高将增加工艺难度及成本，同时太高的玻璃化转变温度 (Tg)也可能影响(降低)制剂的释药性能、生产重现性。
希望不完全受此原理的限制，本发明采用相对较高的玻璃化转变温度(Tg)，可 以使衣膜中的聚合物能在通常贮藏及运输时的温度(如45°C以下，极端天气气温一股也 不会超过50°C)下处于玻璃态。在玻璃态下，聚合物内部的分子运动能量不足以克服主 链内旋转的位垒，不足以激发起链段的运动，链段处于被冻结的状态，只有那些较小的 运动单元如侧基、支链和小链节能运动，物体自由体积非常小，分子流动阻力较大，从 而体系宏观上具有较大的“粘度”，衣膜中的聚合物分子扩散速率就很小，衣膜中的控 释用的微孔大小在贮藏及生产过程中变化亦很小，从而对药物释放的影响很小。通常， 聚合物玻璃化转变温度(Tg)俞高，宏观上表现的“粘度”俞大，俞有利于提高制得的制 剂在释药方面的贮藏稳定性，俞有利于在挥去或降解致孔物质时减缓已形成的微孔进一 步地缩小。因此，采用相对较高的玻璃化转变温度(Tg)可以相对提高释药贮藏稳定性、 工艺稳定性或释药生产重现性及衣膜的通透性能(释药性能)。此外，由于玻璃化转变温 度(Tg)相对较高，可以适当提高挥去或降解致孔物质的温度，提高工艺效率，缩短工艺 时间，降低工艺成本。
增塑剂通常为高沸点、低挥发性并能与聚合物混溶的小分子(Mr约为150 800，较佳地为300 500)的液体物质或低熔点的固体物质。可用于本发明的增塑剂的 实例如生理学相容的由C6 C4tl (优选C6 C3(l、特别优选Cltl C16)脂肪族或芳香族一 至三元羧酸与C1 C8(优选C2 C6、特别优选C2 C5)脂肪族醇形成的亲脂性的酯。 这种增塑剂的实例如邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二 乙酯、枸橼酸三乙基酯、乙酰柠檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯、三丁基葵二酸酯、脱水山 梨醇酯、蔗糖酯。其他可用增塑剂的实例如甘油、丙二醇、聚乙二醇、蓖麻油。
增塑剂的用量依据所期望衣膜的性质，如玻璃化转变温度、机械性能等，增塑 剂的种类，成膜剂(即水不溶性成膜聚合物)的种类、用量等而定，通常用量为5 70% (重量比)，优选10 50% (重量比)，特别优选10 40% (重量比)，这是基于包衣 膜组分的干重量。
在温度低于玻璃化转变温度(Tg)时，聚合物处于玻璃态，其韧性相对较低及抗 冲击能力相对较差，为了进一步地提高聚合物衣膜的韧性及抗冲击能力，降低控释聚合 物衣膜破裂的可能性，降低控释制剂的剂量倾释(dose-dumping)的可能性，提高用药安 全，特别是进一步提高制剂释药贮藏稳定性及释药性能与生产重现性，本发明在包衣液 或衣膜中加入药学上可接受的聚合物增韧剂(抗冲击改性剂)。此处所述的“聚合物增 韧剂(抗冲击改性剂)”是指与衣膜聚合物有一定相容性但不是完全相容的且以独立的形态(分散相)分布于聚合物衣膜中的聚合物相(连续相)并能降低上述衣膜脆性和提高其 抗冲击性能的药学上可接受的聚合物。
希望不完全受此原理的限制，聚合物增韧剂(抗冲击改性剂)与常规(小分子) 增塑剂都可以改善聚合物衣膜的韧性，提高其抗冲击能力，但二者的作用机制等有所不 同。常规(小分子)增塑剂通常为小分子物质，与聚合物能极好地相容(或者说是完全 相容或几乎完全相容)，二者间极高的亲合性，常规增塑剂通常以单个小分子分散于聚合 物间，其流动性很大。常规(小分子)增塑剂增加聚合物衣膜的韧性的同时又大幅地增 加聚合物分子间的“流动性”(这种“流动性”常与聚合物衣膜的玻璃化转变温度或常 规(小分子)增塑剂用量相关，常规(小分子)增塑剂用量俞大，玻璃化转变温度俞低， 这种“流动性”俞大)，即聚合物分子间可以相互滑动，正是由于这种聚合物分子间的“流动”或“滑动”使已经形成的微孔(在生产及贮藏过程中)自动缩小其孔径，从而 大程度地影响(降低)了制剂的释药性能、生产重现性及贮藏稳定性。
然而，聚合物增韧剂(抗冲击改性剂)与聚合物部分而不是完全相容，聚合物增 韧剂(抗冲击改性剂)以颗粒物(分子聚合体)或者形象地说以“岛屿”的形式分散于 聚合物中，聚合物增韧剂(抗冲击改性剂)提高聚合物衣膜的韧性的同时不会在温度低于 其玻璃化转变温度(Tg)时增加或较大幅增加聚合物分子间的“流动性”。相反，聚合物 分子在温度低于其玻璃化转变温度(Tg)时自由“流动”或“滑动”的能力则被聚合物增 韧剂(抗冲击改性)减弱，聚合物分子的自由“流动”或“滑动”的范围被限制在相对 较小的范围内，聚合物宏观表现出“粘度”上升，“流动性”下降。因而，聚合物增韧 剂可以减缓在一些生产过程中(如升华和/或降解掉位于上述聚合物衣膜中的上述可升华 的物质和/或可降解成无害气体的物质)及贮藏过程中已形成的控释微孔自行缩小或闭合 的趋势，具有稳定释药微孔大小的作用，可以更进一步地改善制剂的释药贮藏稳定性及 释药性能与生产重现性。
据信，聚合物增韧剂(抗冲击改性)不仅具有上述稳定释药微孔大小的作用，而 且，还具有增加衣膜聚合物在温度高于其玻璃化转变温度(Tg)时的“流动性”及“延 展性”，减少“熔体”内部张力且同时还能维持较高的“熔体”强度，加速“熔融” 或“软化”，促进“塑化”，改善“加工性”，这些有利于控释聚合物衣膜的包衣及愈 合，缩短它们加工所需的时间，减少上述致孔剂在上述加工过程中的挥发或降解。因 此，加入聚合物增韧剂(抗冲击改性)具有更好的加工优越性，有利于更进一步地提高药 物制剂释药性能及生产重现性。
适宜的聚合物增韧剂(抗冲击改性剂)包括天然和合成弹性聚合物，如天然橡 胶、合成橡胶和热塑性弹性体。它们通常衍生自各种单体，如烯烃(如C2-C8烯烃中的 乙烯、丙烯、1-丁烯、4-甲基-1-戊烯)、链烯基芳族单体(如C2-C8烯基芳族单体中 的苯乙烯和α-甲基苯乙烯)、共轭二烯(如C4-C8共轭二烯中的丁二烯、异戊二烯和氯 丁二烯)和乙烯基羧酸及其衍生物(如乙酸乙烯酯、丙烯酸、烷基丙烯酸、丙烯酸乙酯、 甲基丙烯酸甲酯、丙烯腈)。它们可以是均聚物，也可以是共聚物(包括各种衍生自以下 将进行更具体描述的适宜单体的无规、嵌段、接枝和芯-壳共聚物)。特别适宜的聚合物 增韧剂(抗冲击改性剂)是包含(但不局限于此)烯烃(如C2-C8烯烃中的乙烯、丙烯、 1- 丁烯、4-甲基-1-戊烯)或/和链烯基芳族单体(如C2-C8烯基芳族单体中的苯乙烯和α-甲基苯乙烯)或/和共轭二烯(如C4-C8共轭二烯中的丁二烯、异戊二烯和氯丁二 烯)等衍生单体且包含一种或数种的乙烯基羧酸及其衍生物(如乙酸乙烯酯、丙烯酸、烷 基丙烯酸、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯腈)的天然和合成弹性聚合物，其中， 乙烯基羧酸及其衍生物的含量优选1 99%，更优选5 90%，特别优选10 75%。
更具体地说，包括不限于所有聚合物橡胶基材料，如从丙烯酸、甲基丙烯酸甲 酯-丁二烯-苯乙烯(MBS)型耐冲击性改进剂衍生的那些；含硅的橡胶聚合物和共聚 物，如硅氧烷，硅酮等等；合成橡胶，如丁二烯橡胶，苯乙烯-丁二烯橡胶6BR)，和 异戊二烯，等等；含有柔性链以降低玻璃化转变温度的聚合物，如聚酯；聚烯烃类；乙 烯基芳族烃-二烯烃嵌段共聚物；聚氨酯类；橡胶状聚醚，如乙二醇和丙二醇型的聚合 物，等等；以及它们的共混物，接枝物，和共聚物。
适宜本发明的聚合物增韧剂(抗冲击改性剂)可以包括聚烯烃聚合物，其 SCnHai的一股结构，包括聚乙烯、聚丙烯和聚异丁烯，优选的均聚物为聚乙烯、 ULDPE (超低密度聚乙烯)、LLDPE (线性低密度聚乙烯)、HDPE (高密度聚乙烯)和 MDPE(中密度聚乙烯)以及全同立构聚丙烯。该一股结构的聚烯烃树脂及其制备方 法在本领域中是众所周知的，并见述于例如美国专利号四33480、3093621、3211709、 3646168、 3790519、 3884993、 3894999、 4059654、 4166055 和 484334 中。
适宜本发明的聚合物增韧剂(抗冲击改性剂)也可以包括各种聚烯烃的共聚物， 如乙烯与α-烯烃类的丙烯和4-甲基-1-戊烯的共聚物。一个合适的例子如乙烯与 C3-C10单烯烃和非共轭二烯的共聚物(此处称之为EPDM共聚物)。
适宜的聚合物增韧剂(抗冲击改性剂)还可以包括共轭二烯均聚物和无规共聚 物。其例子包括聚丁二烯、丁二烯-苯乙烯共聚物、丁二烯-丙烯酸酯共聚物、异戊二 烯-异丁烯共聚物、氯丁二烯聚合物、丁二烯丙烯腈聚合物、聚异戊二烯、聚乙烯-乙 酸乙烯(EVA)、乙烯-乙烯醋酸-羰基(碳单氧化物)三聚物(E-VA-CO)、乙烯-Cl C8(优选Cl C4)烷基丙烯酸-羰基(碳单氧化物)三聚物、乙烯-Cl C8(优选Cl C4)烷基丙烯酸共聚物和聚丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(ABS)。
一类具有共轭二烯的较适宜用于本发明的聚合物增韧剂(抗冲击改性剂)包括 AB (双-嵌段)、(AB)m-R(双-嵌段)和ABA’(三-嵌段)嵌段共聚物。嵌段A和 A’，通常为链烯基芳族单元，嵌段B通常为共轭二烯单元。对式(AB)m-R的嵌段共聚 物而言，整数m为至少2，R为用于结构AB的嵌段的多官能偶合剂。特别适宜的例子 如聚苯乙烯-聚丁二烯6BR)，聚苯乙烯-聚(乙烯-丙烯)、聚苯乙烯-聚异戊二烯、 聚(α-甲基苯乙烯)-聚丁二烯、聚苯乙烯-聚丁二烯-聚苯乙烯，聚苯乙烯-聚(乙 烯-丙烯)_聚苯乙烯、聚苯乙烯-聚异戊二烯-聚苯乙烯及聚(α-甲基苯乙烯)-聚丁 二烯-聚(α -甲基苯乙烯)以及其选择性氢化产物等。也可使用前述嵌段共聚物的混合 物。这类共聚物可购自多种渠道，如包括fillips Petroleum的名为S OLPRENE的商品、 Shell Chemical Co.，的名为 KRATON 的商品、Dexco 名为 VECTOR 的商品及 Kuraray 的 名为SEPTON的商品。
适宜在本发明作聚合物增韧剂(抗冲击改性剂)的一个实例为链烯基芳族化合物 和共轭二烯化合物的芯-壳接枝共聚物，尤其是包含苯乙烯嵌段和丁二烯、异戊二烯或 乙烯-丁烯嵌段的那些共聚物。适宜的共轭二烯嵌段包括上述可用已知方法进行部分或全部氢化的均聚物和共聚物，它们可以乙烯-丙烯嵌段等为代表，并具有类似于烯烃嵌 段共聚物的性能。适宜的链烯基芳族化合物包括苯乙烯、α-甲基苯乙烯、对甲基苯乙 烯、乙烯基甲苯、乙烯基二甲苯和乙烯基萘。嵌段共聚物优选含有约至50%的链烯 基芳族单元，该类型的三嵌段共聚物的例子为聚苯乙烯-聚丁二烯-聚苯乙烯6BS)，氢 化的聚苯乙烯-聚丁二烯-聚苯乙烯6EBS)，聚苯乙烯-聚异戊二烯-聚苯乙烯6IS) 和聚(α-甲基苯乙烯)_聚异戊二烯-聚(α-甲基苯乙烯)。市售的三嵌段共聚物的例 子有来自Shell Chemical Co.公司的CARIFLEX及KRATON的系列商品。
此外，适宜在本发明作聚合物增韧剂(抗冲击改性剂)的还包括包含乙烯基芳族 单体和共轭二烯单体的星形嵌段共聚物。该类型的共聚物一股包含约60%至95% (重量) 的聚合乙烯基芳族单体和约40%至5% (重量)的聚合共轭二烯单体。所述共聚物具有至 少3个形成星形构型的聚合物链。各链的末端为其上连接有弹性聚合物链段的基本上为 非弹性的链段。有时将这些嵌段共聚物称为“支化的”聚合物(如美国专利号4097550 中所述)，并且其用量类似于其它共轭二烯基抗冲改性剂。
本发明所用的聚合物增韧剂(抗冲击改性剂)以一定尺寸的粒子存于包衣硬膜 中，即具有“硬壳-软核”结构。本文此外所用术语“尺寸”意指粒子的大小和/或形 状。关于其形状，构成所述聚合物增韧剂(抗冲击改性剂)的粒子典型地为球形。但它 们可有任何适合的形状，各种形状的粒子可通过聚合物粒子技术领域已知的方法制备。 适合的粒子形状的例子包括但不限于软(橡胶态)芯/硬壳不均勻粒子、基本均勻硬壳 /软(橡胶态)芯粒子、有更复杂(例如硬/软/硬三层；软/硬/软/硬四层等)模态 的粒子；长径比大于11的椭圆体粒子；莓形粒子；多瓣形粒子；哑铃形粒于；凝聚 粒子；双瓣形粒子；和空心球粒子等。上述的芯-壳粒子典型地有大于约50% (重量) 的橡胶态组分，更典型地有大于70% (重量)的橡胶态组分，最典型地有大于80% (重 量)的橡胶态组分。为使抗冲效率最大，所述橡胶态组分接近所述聚合物粒子的99% (重 量)是理想的。
关于适宜用作聚合物增韧剂(抗冲击改性剂)的聚合物粒子的大小，通常其平均 粒径小于Iym(含)。较佳地，其平均粒径小于400nm(含)，更佳地小于IOOnm(含)， 更更佳地小于20nm(含)，最佳地小于5nm(含)。一股地，较小的粒子有利于改善抗冲强度。
适宜本发明的聚合物增韧剂(特别是芯-壳共聚物的聚合物增韧剂)(的聚合物 粒子)的熔点(或晶体熔化温度，CrystallineMeltTemperature)或/和维氏软化点(Vicat SofteningPoint)通常不低于上述控释衣膜中的聚合物的玻璃化转变温度(Tg)，较佳地高 出其5°C (含)，更佳地高出10°C (含)，最佳地高出20°C (含)，而其(中心)玻璃化 温度(GlassTransitionTemperature)通常要求低于上述控释衣膜中的聚合物的玻璃化转变 温度(Tg)，且较佳地低于温度15°C，更佳地低于温度0°C，最佳地为-10 -200°C ；此 外，上述“核-壳结构”粒子还应具有较好的机械性能，如较高的抗拉能力，有较高断 裂伸长率或断裂拉伸强度。
适宜用作聚合物增韧剂(特别是芯-壳共聚物的聚合物增韧剂)其他参数优选 如下聚合物增韧剂的熔点(或晶体熔化温度，CrystallineMeltTemperature) (DSC，via ASTM D3418ISO 3146)或 / 和维氏软化点(Vicat Softening Point, via ASTM D1525 ISO306)优选为40 120°C，更优选为45 100°C，特别优选为50 90°C ；聚合物增韧 剂的断裂伸长率 CTensileElongation@Break)优选为 200 5000% (via ASTM D638/ISO 527-2)；聚合物增韧剂的断裂拉伸强度(Tensile Strength@Break)优选为2 50MRi(via ASTM D638/ISO 527-2)；聚合物增韧剂的(中心)玻璃化温度(Glass Transition Temperature)优选为-10 _200°C (via ASTM D5418 loss modulus peak at lhz)；聚合物增 韧剂的熔体流动速率(MeltFlowRate) (190°C /2.16kg)优选为 O.5 l50g/10min(via ASTM D1238 ISO 1133)，更优选为 1 lOOg/lOmte，特别优选为 2 50g/10mta。
聚合物增韧剂(抗冲击改性剂)通常用量0.5 50% (重量比)，较佳地1 % 30% (重量比)，更佳地2% 20% (重量比)，这是基于包衣膜组分的干重量。
聚合物与聚合物增韧剂间的相容性或亲合力可应用“相似相容”原则来评价或 预测，如极性或非极性的相似性。也可以用能表征聚合物分子间内聚力的大小的溶解度 参数用来评价聚合物与聚合物增韧剂间的相容性。通常情况下，尤其对于非极性无定形 聚合物共混物，当两聚合物的溶度参数之差小于0.5或聚合物与有机溶剂的溶度参数之差 小于1.5时，二者便能以任意比例混容，二者具有很好的相容性。对于含有结晶聚合物的 共混体系或者聚合物分子具有很强的极性及能形成氢键时，可以采用二维或三维溶解度 参数来判断体系的相容性(参见Shaw M.T., JAppl Polym Sci，1974，18: 449)。
本发明推荐应用下列较简便的方法来证明或预测聚合物与聚合物间的相容性 1)、共同溶剂法，把两种高分子分别溶解到同一种溶剂中，然后相混合，根据两溶液混 合情况来判断高分子相容性大小。2)、显微镜法，用相差显微镜法特别是电子显微镜法 可直接观察其混相容程度。3)、溶液粘度法，溶液的粘度可以揭示共混聚合物溶液的相 容程度，在不同聚合物浓度下，以粘度对聚合物的百分组成作图，如其关系成线性，表 明聚合物间达到分子水平的完全相容；如其关系成非线性，则是部分相容；当是完全不 相容共混体系，则其关系呈S型曲线。4)、热方法及动态力学分析方法(测玻璃化温度 Tg)，本发明特别推荐此方法，聚合物合金体系会出现三种Tg变化趋势，假设二元合金 体系中两种聚合物的Tg分别为TgjP T& (Tg1 < Tg2), (1)、完全相容体系只出现一个 Tg，Tg1 < Tg < Tg2 ；⑵、完全不相容体系出现二个Tg，分别为(3)、 部分相容体系出现二个 Tg/、Tg2'，Tg1 < Tg1' < Tg2' <T&。
更多或更为详细的聚合物与衣膜聚合物间的相容性的评价或预测方法可参考相 关文献，如，聚合物合金相容性的预测和表征，叶佳佳等，工程塑料应用，2007年，第 35卷，第12期，第81 83页；改善聚合物共混材料界面相容性的研究进展，董萌等， 涂料涂装与电镀，2006年10月，第4卷第5期，第对 四页；高分子合金膜的聚合物间 相容性预测及表征，谷晓昱等，高分子材料科学与工程，2004年1月，第20卷第1期， 第5 8页；聚合物共混II.聚合物的相容性，姜胶东，高分子通报，1993年9月，第 3期，第178 184页；聚合物共混的相容性及其理论计算，吕飞杰等，热带农业科学， 1985年02期，第15 19页。
一个优选衣膜聚合物与聚合物增韧剂联合应用的实例为，衣膜聚合物选自不溶 于或几乎不溶于水及消化液的纤维素酯类聚合物，而聚合物增韧剂粒子选自同时含有极 性及非极性基团的苯乙烯-丁二烯-丙烯腈三聚物(ABS)、甲基丙烯酸甲酯-丁二烯-苯 乙烯三聚物(MBS)、乙烯-乙烯醋酸-羰基(碳单氧化物)三聚物(E-VA-CO)、乙烯-Cl C8(优选Cl C4)烷基丙烯酸-羰基(碳单氧化物)三聚物、乙烯-(Cl C8) (优选Cl C4)烷基丙烯酸共聚物或它们的混合物，其中甲基丙烯酸甲酯-丁二烯-苯 乙烯三聚物(MBS)为更优选。上述纤维素酯类聚合物的可应用实例包括但不限于乙基 纤维素、醋酸纤维素、丙酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸丙酸纤维素(cellulose acetate propionate) >硝酸纤维素、三戊酸纤维素、二琥珀酸纤维素及它们的混合物。
另一个优选衣膜聚合物与聚合物增韧剂联合应用的实例为，衣膜聚合物选自不 溶于或几乎不溶于水及消化液的丙烯酸(酯)类聚合物，而聚合物增韧剂粒子选自甲基丙 烯酸甲酯-丁二烯-苯乙烯三聚物(MBS)、乙烯-乙烯醋酸-羰基(碳单氧化物)三聚 物(E-VA-CO)、乙烯-Cl C8 (优选Cl C4)烷基丙烯酸-羰基(碳单氧化物)三聚 物、乙烯-Cl C8(优选Cl C4)烷基丙烯酸共聚物、丙烯酸树脂类抗冲击改性剂或 它们的混合物。上述聚合物的可应用实例包括但不限于不溶于或几乎不溶于水及消化液 的甲基丙烯酸(酯)聚合物、聚甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯-间丙烯酸甲酯聚合物、丙 烯酸乙酯-丙烯酸乙酯-氯化三甲基氨基乙基间丙烯酸甲酯聚合物(polytethylacrylate， methylmetacrylate，trimethylamonioethylmetacrylatchloride))及它们的混合物。
另一个优选衣膜聚合物与聚合物增韧剂联合应用的实例为，衣膜聚合物选自不 溶于或几乎不溶于水及消化液的聚醋酸乙烯酯类，而聚合物增韧剂粒子选自苯乙烯-丁 二烯-丙烯腈三聚物(ABS)、甲基丙烯酸甲酯-丁二烯-苯乙烯三聚物(MBS)、乙烯-乙 烯醋酸-羰基(碳单氧化物)三聚物(E-VA-CO)、乙烯-Cl C8 (优选Cl C4)烷基 丙烯酸-羰基(碳单氧化物)三聚物、乙烯-Cl C8 (优选Cl C4)烷基丙烯酸共聚物 及它们的混合物。上述聚合物的可应用实例包括但不限于聚乙烯乙酸酯、氯乙烯-乙烯 醇-醋酸乙烯酯的三元共聚物、氯乙烯-醋酸乙烯酯共聚物及它们的混合物。
另一个优选衣膜聚合物与聚合物增韧剂联合应用的实例为，衣膜聚合物选自聚 氯乙烯，而聚合物增韧剂粒子选自苯乙烯-丁二烯-丙烯腈三聚物(ABS)、甲基丙烯酸 甲酯-丁二烯-苯乙烯三聚物(MBS)、乙烯-乙烯醋酸-羰基(碳单氧化物)三聚物 (E-VA-CO)、乙烯-Cl C8 (优选Cl C4)烷基丙烯酸-羰基(碳单氧化物)三聚物、 乙烯-Cl C8 (优选Cl C4)烷基丙烯酸共聚物或它们的混合物。
上述乙烯-乙烯醋酸-羰基(碳单氧化物)三聚物(E-VA-CO)、乙烯-Cl C8(优选Cl C4)烷基丙烯酸-羰基(碳单氧化物)三聚物、乙烯-Cl C8(优选Cl C4)烷基丙烯酸共聚物的可有上市的商品如DuPont公司的Elvaloy 系列产品(如Elvaloy AC 1、2、3系列，Elvaloy HP系列)。丙烯酸树脂类抗冲击改性剂可有上市的商品如 Rohm and Haas公司生产的纳米级产品PARALOID BP系列产品。
在发明涉及的包衣液中可以添加衣膜通用添加剂材料。衣膜通用添加剂材料在 药物包衣层中的加入量和应用是专业人员熟悉的。通用的添加剂包括但不限于抗粘着剂 (分离剂)、稳定剂、颜料、消泡剂、抗氧化剂、促渗透剂、光泽剂、香料或调味剂。它 们用作加工助剂，并应该保证安全和可重现的制备方法以及长时间贮存稳定性或赋予药 物剂型附加的有利特性。它们在加工前加入配制的聚合物中，能影响衣层的渗透性，这 同样可以用作附加的调节参数。衣膜中所有使用的物质原则上必须是药学上可接受的， 是无毒的，在药物中对病人没有危险。
下面对本发明所用的芯料作说明。
可用于本发明的被包衣的芯料(载体)包括但不限于规则或不规则形式片、颗 粒、(微)丸、晶体、载药树脂。颗粒、(微)丸或晶体的尺寸通常为0.01 2.5mm， 片的尺寸通常在2.5 30mm。它们通常含有最高达95% (重量比，以下无特别说明同 此)的生物活性物质(活性物质)以及最高达99.9%的其它制药助剂。
用于本发明的生物活性物质(活性物质)除了那些在制备过程中因热效应发生降 解、挥发、失活而造成药效损失的外，就没有其他的限制，但如果应用一定的方法(如 环糊精包合、微囊化技术)能防止生物活性物质在制备过程中发生降解、挥发、失活， 这些生物活性物质也可以用于本发明。作为本发明所用的活性成分，可以是上述的任何 药学上的或营养学上的具有治疗作用的或预防作用的物质。本发明可用的活性成分包括 但不限于中枢兴奋药、镇痛药、解热镇痛药、抗炎镇痛药、抗痛风药、抗震颤麻痹药、 抗精神病药、抗焦虑药、抗抑郁症药、抗癫痫药、镇静药、催眠药、抗惊厥药、植物神 经系统药物、钙拮抗药、治疗慢性心功能不全的药物、抗心律失常药、防治心绞痛药、 周围血管扩张药、降血压药、调节血脂药及抗动脉粥样硬化药、呼吸系统药物、抗酸药 及治疗消化性溃疡病药、胃肠解痉药、助消化药、止吐药、催吐药及肠胃推动药、肝胆 疾病辅助用药、泌尿系统药物、影响血液及造血系统的药物、抗组胺药、过敏反应介质 阻释剂、肾上腺皮质激素及促肾上腺皮质激素、性激素及促性激素、胰岛激素及其它影 响血糖的药物、甲状腺激素类药物及抗甲状腺药物、青霉素类、头孢菌素类、内酰胺 酶抑制剂、氨基糖苷类、四环素类、大环内酯类、抗结核病药、抗真菌药、抗病毒药、 抗肿瘤药物、影响机体免疫功能的药物、维生素及营养类药、减肥药、中草药提取物及 它们的混合物。
优选用于本发明的药物实例包括但不限于LECOZOTAN6RA-333)、阿莫西林、阿莫西林-克拉维酸钾复方、阿司达莫、阿司匹林-磷酸川芎嗪复方、阿司匹林-双 嘧达莫复方、阿魏酸哌嗪、阿昔洛韦、扑热息痛-盐酸伪麻黄碱-顺丁烯二酸右旋溴苯 吡胺复方、别嘌醇、丙硫氧嘧啶、丙戊酸镁、布洛芬、醋氯芬酸、单硝酸异山梨酯-阿 司匹林复方、单硝酸异山梨酯、地西泮、二甲双胍-罗格列酮复方、泛昔洛韦、非洛地 平、非诺贝特、盐酸非索那定-盐酸伪麻黄碱复方、氟伐他汀钠、阿昔莫司及复方、非 洛地平-酒石酸美托洛尔复方、洛伐他汀-烟酸复方、维生素Β6复方、西替利嗪-盐酸 伪麻黄碱复方、盐酸非索非那定-盐酸伪麻黄碱复方、愈创甘油醚-伪麻黄碱-右美沙 芬复方、富马酸喹硫平、富马酸美托洛尔、富马酸依美斯汀、格列吡嗪-盐酸二甲双胍 复方、格列喹酮、格列美脲-二甲双胍复方、格列齐特、枸橼酸钾、枸橼酸他莫昔芬、 枸橼酸他莫昔芬、琥珀酸去甲文拉法辛、环丙沙星、茴拉西坦、己酮可可碱、甲硝唑、 酒石酸托特罗定、酒石酸唑吡坦、克拉霉素、苦参素、雷诺嗪、利巴韦林、磷酸苯丙哌 林、磷酸川芎嗪、硫普罗宁、硫酸吗啡、硫酸沙丁胺醇、氯雷他定-扑热息痛-伪麻黄碱 复方、氯雷他定-伪麻黄碱复方、罗格列酮、罗红霉素、洛伐他汀、马来酸曲美布汀、 马来酸依那普利-非洛地平复方、美沙拉嗪、美托法宗、咪唑斯汀、萘哌地尔、萘普生 钠、尼可他汀、尼美舒利、尼群地平、尼索地平、帕潘立酮、帕普拉唑、氢溴酸达非那 新、氢溴酸加兰他敏、石杉碱甲、双环醇、司他夫定、天麻素、酮洛芬、头孢克洛、头 孢克肟、维生素C阴道控释片、维生素E烟酸酯、伪麻黄碱-萘普生钠复方、乌拉地尔、 烟酸、烟酸-辛伐他汀复方、盐酸安非他酮、盐酸氨溴索、盐酸奥昔布宁、盐酸倍他司汀、盐酸二甲双胍、盐酸伐昔洛韦、盐酸环丙沙星、盐酸拉贝洛尔、盐酸尼卡地平、盐 酸帕罗西汀、盐酸哌唑嗪、盐酸普罗帕酮、盐酸普萘洛尔、盐酸氢吗啡酮、盐酸曲马 多、盐酸曲美他嗪、盐酸坦洛新、盐酸坦索罗辛、盐酸左旋沙丁胺醇、盐酸左氧氟沙 星、氧氟沙星、依托度酸、吲达帕胺、愈创甘油醚、愈创甘油醚-盐酸伪麻黄碱复方、 左羟丙哌嗪、苯扎贝特、吡贝地尔、茶碱、长春胺、甲磺酸二氢麦角碱、甲磺酸多沙唑 嗪、酒石酸美托洛尔、酒石酸双氢可待因、卡比多巴-左旋多巴复方、硫酸吗啡、硫酸 庆大霉、硫酸亚铁、氯化钾、吗多明、萘呋胺、尼莫地平、双氯芬酸钠、维拉帕米、维 铁、硝苯地平、盐酸地尔硫卓、盐酸普萘洛尔、格列吡嗪、盐酸地尔硫、吲哚美辛、阿 西美辛、茶碱-沙丁胺醇复方、地塞米松、对乙酰氨基酚、格列齐特、琥珀酸亚铁、卡 马西平、磷酸可待因、洛芬待因、马洛替酯、萘普生、碳酸锂、头孢氨苄、盐酸阿夫唑 嗪、盐酸丁咯地尔、盐酸噻氯匹啶、异丁司特、右美沙芬、正清风痛宁、5-单硝异山梨 醇酯、丙戊酸钠、多巴丝胼、硫酸庆大霉素-二氧化锆复方、马来酸氯苯那敏、巴尼地 平、布那唑嗪、戈洛帕米、盐酸哌甲酯、盐酸羟考酮、中草药提取物。
由于，本发明涉及的控释制剂特别是渗透泵型控释制剂能同步地把中草药提取 物中的各种成分推出制剂，不存在因成分性质不一样而出现的活性成分释放不同步的问 题，因此，本发明涉及的控释制剂特别是渗透泵型控释制剂特别适宜用于需要控释中草 药提取物。
用于本发明活性物包括以下活性成分其药学上可选用的盐形式、游离酸形式、 游离碱形式、水合物、各种晶型及光学异构体。
芯料除了生物活性物质还可以含有其它制药助剂，如缓控释材料、致孔剂、填 充剂、粘合剂、崩解剂、促崩解剂、润滑剂(包括助流剂、抗粘着剂)、渗透压活性物质 (即渗透压促进剂)、促渗透聚合物(助渗剂)等基本成分。此外，还可以包含增溶剂、 助悬剂、甜味剂、芳香剂、色素、吸收剂及表面活性剂(如起润湿、分散、增溶、乳化 等作用)。制药助剂及其用量由此领域技术熟练的技术人员根据实际情况如药物的性质、 所希望的释药速率等选择。
下面就控释制剂的制备方法中的各个基本步骤作详细说明。
1)、制备含有至少一种生物活性物质的芯料
用于本发明的芯料的制备方法在本明无特别的限制。通常，芯料制备方法可采 用直接挤压方法，干、湿或烧结颗粒的挤压方法，挤出和随后倒圆法，湿或干态造粒或 直接造丸(例如在圆盘上)法，或者采用将粉末(粉末层)粘结到无活性物质的球(粒 子)或含活性物质的颗粒上的方法，或者采用以一定方式如压制制成片剂的方法，或者 混合使用上述方法。
2)、包衣步骤用含有可升华的物质和/或可降解成无害气体的物质颗粒(/及 聚合物增韧剂(抗冲击改性剂))的不溶于或几乎不溶于水及消化液的聚合物的溶液或分 散液对上述芯料包覆控释聚合物衣膜，该可升华的物质和/或可降解成无害气体的物质 (/及聚合物增韧剂(抗冲击改性剂))不溶于或几乎不溶于该聚合物的溶液或分散液，该 控释聚合物衣膜玻璃化温度(Tg)为45 70°C
在本发明，对含有至少一种生物活性物质的芯料包覆控释聚合物衣膜的步骤更 详细地，通常还包含下列过程。
a)、将可升华的物质和/或可降解成无害气体的物质颗粒(/及聚合物增韧剂(抗 冲击改性剂))分散并混悬于不溶于或几乎不溶于水及消化液的聚合物的溶液或(水)分 散体混悬液中，必要时，还可加入其他包衣膜通用添加剂，如增塑剂，甚至还可以加入 生物活性物质，混合均勻得混合包衣液。需特别指出的是，上述可升华的物质和/或可 降解成无害气体的物质(/及聚合物增韧剂(抗冲击改性剂))不溶于或几乎不溶于上述聚 合物的溶液或分散液。该聚合物的溶剂或分散剂为药学上可接受的有机溶剂、水及它们 的混合物。当上述可升华的物质和/或可降解成无害气体的物质不溶于或几乎不溶于某 种药学上可接受的有机溶剂，且该有机溶剂能溶解上述聚合物时，则选用该有机溶剂作 为上述聚合物的溶剂；当上述可升华的物质和/或可降解成无害气体的物质不溶于或几 乎不溶于水时，较佳地选用水作为该聚合物的分散剂，即选用聚合物的水分散体。可用 本发明的有机溶剂包括但不限于乙醇、丙二醇、四氢呋喃、正丁醇、2-丁醇、甲乙酮、 乙酸丙酯、乙酸异丙酯、甲酸乙酯、戊烷、正丙醇、2-丙醇、二氯甲烷、丙酮、乙醚、 甲乙醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯及它们的混合物。上述聚合物在有机溶液中的含量通常为 0.5 12 %，较佳地1 8 %，更佳地2 5 %。上述聚合物在水分散体混悬液中的含量 通常为5 30%，较佳地5 20%，更佳地8 15%。
b)、利用上述所得的混合包衣液通过熔融、浇铸、涂刷或喷涂等涂层方法对 上述制得的芯料包覆控释聚合物衣膜，制得的控释聚合物衣膜玻璃化温度(Tg)为45 70°C。较佳地采用喷涂方式进行。成膜过程不依赖于涂层方法而通过能量输入来进行。 这可以通过对流(热)、辐射(红外或微波)或传导来完成。由此将为涂覆而作为溶剂或 悬浮剂使用的有机溶剂或水蒸发掉，必要的话也可能应用真空加速蒸发。此过程需要较 高干燥效率，因此本发明常采用高效率包衣设备(如流化床、高效包衣锅)。
芯料包衣前，还可根据实际对芯料包隔离层衣，这有助于①避免药物随溶剂 或分散剂(水)而迁移至衣膜；②改善芯料脆碎度，避免包衣过程中的破碎现象；③提 高芯料的表面平整性，减小孔隙率，保证衣膜连续性；④改善芯料表面疏水性，以利于 水性包衣液的铺展；⑤避免水敏感性药物在包衣过程中水解。根据实际情况，可选择水 溶性聚合物(如羟丙基甲基纤维素溶液和羟丙基纤溶液)进行隔离层包衣。然而，此任 一包衣都应充分薄，以免妨制剂的释药性能。
包衣时芯料表面温度应高于聚合物的最低成膜温度(MFT)(最低成膜温度是指 聚合物形成连续性衣膜的最低温度，在最低成膜温度以下，聚合物粒子不能变形融合而 成膜)，通常高出最低成膜温度10 20°C，但芯料表面温度不应高到使包衣物料的一 些物质完全软化或熔化从而使衣膜发生粘连，且也不应高到芯料中的一些成分被完全软 化或熔化或者降解，芯料表面温度尤其是不应高到使包衣物料的可升华的物质和/或可 降解成无害气体的物质大量升华及降解，因此，芯料表面温度较佳地低于可升华的物质 和/或可降解成无害气体的物质的熔点或其可升华的或可降解的温度至少10°C，更佳地 20V,最佳地30°C。芯料表面温度在本发明不能过低，因芯料表面温度过低使衣膜易脆 可能出现裂缝，影响制剂释药特性；同时，芯料表面温度不能过高，因芯料表面温度过 高则过分软化聚合物，导致衣膜粘连，而且还会使可升华的物质和/或可降解成无害气 体的物质大量升华及降解，过早从衣膜中损失。
包衣时，芯料通常预热(采用聚合物有机溶液时此温度相对较低，采用聚合物水分散体时此温度相对较高)至40 80°C，较佳地50 60°C，先以较低喷液速率包衣， 至芯料表面已包覆一薄层衣膜后，再提高喷液速率至包衣结束，此操作可避免溶剂尤其 是分散剂(水)渗入芯料内部，造成储存过程芯料性质发生变化。
最合适或较合适的工艺参数由此领域技术熟练的技术人员根据包衣材料和芯料 性质及实验结果等确定。以流化床包衣为倒，包衣温度、流化风量、雾化压力和喷液速 率等工艺条件均可根据实际情况优化定量控制。
为了保护不稳定的活性成分在愈合处理中免于降解，可以使用氮气置换密闭的 环境(如密闭的箱体)中的空气。
3)、挥去致孔物质
在本发明中，制剂衣膜中的致孔物质需要挥去以获得一定孔隙率的释药速率控 制满意的衣膜。
使致孔物质挥去，通常在低于衣膜玻璃化转变温度及常压、减压或(近似)真空 下进行，较佳地在低于衣膜玻璃化转变温度5°C以下的温度下进行，最佳地在低于衣膜玻 璃化转变温度10°C以下的温度下进行。过高的温度可能使已形成的微孔缩小甚至完全愈 合，最严重者导致衣膜粘连。
4)、愈合(固化)处理
本发明为了提高制剂的药物释放的稳定性，较佳地在步骤幻(包衣)中和/或步 骤2)(包衣)结束后，最佳地步骤2)(包衣)结束后及步骤3)(挥去致孔物质)前，愈合 处理上述衣膜以消除衣膜中在包衣过程中产生众多极小的微孔并形成致密的衣膜，以确 保药物释放的相对稳定。
包衣结束后，在衣膜中聚合物的溶剂或分散剂基本已挥发，在衣膜中留有许多 极小的微孔，衣膜中聚合物粒子往往未完全融合。据信，在聚合物-空气间的界面张力 产生的微孔附加压(ΔΡ)作用下，这些极小的微孔自动缓缓缩小，存放过程中发生融合 现象，使衣膜的通透性发生不断的改变，从而使制剂的药物释放行为变得不稳定。依微 孔附加压(ΔΡ)的公式(AP = 2o/r，其中，Δ P表示微孔附加压，σ聚合物-空气表 面张力，r表示微孔半径)可得推得，融合所需时间通常与膜微孔径大小、聚合物-空气 间的界面张力大小等相关。聚合物-空气表面张力一定时，膜微孔径越小，微孔附加压 越大，融合所需时间越短，膜微孔径越大，微孔附加压越小，融合所需时间越长。正因 为此，本发明采用相对较大的微孔来控释药物释放，并消除包衣过程中因溶剂或分散剂 挥发而产生的众多极小的微孔。
本发明通过升华在薄膜中的具有升化性的成分或降解在薄膜中的可降解成无害 气体的成分来形成微孔控释药物释放，而这些相对较大的微孔在愈合处理过程仍然会产 生一定的微孔附加压(Δ P)，使微孔一定程度上缩小(如微孔小于30 μ m时，特别是小于 1μ m时)。为了防止或延缓这些已产生的用来控释药物释放的相对较大的微孔在愈合处 理缩小，提高衣膜的通透性能的稳定性(与释药性能相关)及生产重现性，提高衣膜机械 性能等方面的稳定性及生产重现性，在本发明中，衣膜愈合处理过程最佳地在用来控释 药物释放的相对较大的微孔形成前(即挥去致孔物质前)完成。
在本发明中，愈合处理(curing treating)包括下列过程上述衣膜中溶剂或分散 剂(水)基本蒸发后，在封闭环境中，将上述已包覆聚合物衣膜的芯料置于高于上述衣膜的玻璃化转变温度的温度下足够长时间直至终点，使上述制剂衣膜中的聚合物粒子融合 完全或基本完全，消除或基本消除包衣过程中形成的极小微孔并形成完整致密或基本完 整致密的衣膜，上述控释衣膜的渗透性能或者说释药性能达到稳定的状态或者说基本不 变的状态。更具体地说，就是在高于上述衣膜的玻璃化点的温度下愈合处理上述包衣制 剂直至制剂在例如约40士2°C的温度及不低于50%且不高于上述的可升华的物质颗粒和/ 或可降解成无害气体的物质的(吸湿)临界相对湿度的相对湿度下的加速贮存条件下放置 3个月和/或6个月或更长如9个月或12个月其溶出特性基本上不受影响为止。或者换 言之，将刚愈合处理后的生物活性物质的体外溶出与在约40士2°C的温度及不低于50% 且不高于上述的可升华的物质颗粒和/或可降解成无害气体的物质的(吸湿)临界相对湿 度的相对湿度下的加速贮存条件下被放置3个月和/或6个月或更长如9个月或12个月 的生物活性物质的体外溶出相比，愈合处理的包衣制剂具有稳定的溶出特性。此外术语 “稳定的”的意思是与刚固化结束的、固化包衣制剂的溶出特性比较，其体外溶出处于 可接受的限度内，可接受的限度由管理机构，如中国药品食品管理监督局、美国食品和 药品管理局等确定。基本不受加速贮存条件影响的稳定的溶出特性。上述溶出试验较佳 地采用含有上述的控释聚合物衣膜中的所有成分(但不包括上述水溶性的致孔物质(即上 述可升华的物质颗粒和/或可降解成无害气体的物质颗粒)，这里是因需要其溶出致孔) 的且上述所有成分均饱和的释放介质(溶出介质)。采用上述控释聚合物衣膜中的所有成 分的饱和溶液可以使在上述溶出试验中，上述控释聚合物衣膜中的所有成分的净溶出量 为0(不包括上述水溶性的致孔物质的溶出)，从而有利于判断溶出的药物是从原控释聚 合物衣膜微孔中溶出的而不是因其中的成分溶出而产生的微孔中溶出的，因从更有利于 判断上述控释聚合物衣膜已愈合完全或已至终点状态或者愈合基本完全或已基本至终点 状态。
在本发明，愈合处理所需的时间通常为数十小时甚至更长。愈合处理所选择的 温度应高于衣膜玻璃化转变温度，较佳地高于衣膜玻璃化转变温度10°c以上，更佳地高 于衣膜玻璃化转变温度20 30°C，愈合处理所选择的温度且应以不使包衣物料中的成分 完全软化或熔化或不发生衣膜粘连为度。愈合处理时较佳地使用一定的湿度，因控释衣 膜在水分或湿气的作用下，其玻璃化转变温度会显著下降，从而有利于加速愈合处理。 所选择的湿度通常不低于相对湿度50%，较佳地不低于相对湿度60%，更佳地不低于相 对湿度70%，所选择的湿度通常不要太低，因湿度太低会使愈合处理的时间较长。但所 选择的湿度通常通常不应高于上述的可升华的物质颗粒和/或可降解成无害气体的物质 的(吸湿)临界相对湿度，因高于上述的可升华的物质颗粒和/或可降解成无害气体的物 质的(吸湿)临界相对湿度后，上述的可升华的物质颗粒和/或可降解成无害气体的物 质会显著吸湿，特别是水溶性的可升华的物质颗粒和/或可降解成无害气体的物质，显 著吸湿后上述可升华的物质颗粒和/或可降解成无害气体的物质将出现局部或全部的溶 解-结晶现象，从而可能从衣膜中析出，出现“泛霜”现象，进而可能使释药微孔在愈 合过程中缩小，影响释药稳定性。
在上述愈合处理过程中及上述的加速贮存条件下放置过程中，要求位于上述聚 合物衣膜中的上述可升华的物质和/或可降解成无害气体的致孔物质的净固体量不减 少。为了防止可升华或可降解性致孔物质在衣膜未完全融合前挥去或损失，防止微孔比预期的小，或者说使上述可升华的物质和/或可降解成无害气体的致孔物质的净固体量 不减少，从而进一步地防止微孔用同一批次的致孔剂也能出现的批间差异性，提高制剂 的生产重现性、稳定性及释药速率，通常愈合处理过程在大于或等于所处条件如温度下 的可升华性致孔物质的平衡分压和/或在大于或等于所处条件如温度下的可降解性致孔 物质的所有降解产物的平衡分压下或者在低于所处条件如压力下的可降解性致孔物质的 最低降解温度的温度下进行，在该过程中，位于上述聚合物衣膜中的上述可升华的和/ 或可降解成无害气体的致孔物质的净固体量不会减少。致孔物质(或其降解产物)的平 衡分压是指封闭环境中一定温度下，气相中的致孔物质(或其所有降解产物)及其固相中 的致孔物质处于平衡状态时即致孔物质的固体净增或净减量为零时的分压。为了获得大 于或等于可升华性或可降解性致孔物质的平衡分压，通常的做法是在密闭的环境(如密 闭的箱体)中吹(充)入大于或等于可升华性致孔物质的平衡分压的可升华性致孔物质气 体和/或入大于或等于可降解性致孔物质的降解产物的平衡分压的所有降解产物气体， 或者在密闭的环境(或箱体)中放入过量(即通常总有一部分余量固体存在)的可升华性 或可降解性致孔物质，升高温度一定时间使气相中的可升华性致孔物质或可降解性致孔 物质的降解产物与固相中的可升华性致孔物质或可降解性致孔物质处于平衡状态。
愈合处理可以以烘箱和流化床等热处理方式进行。流化床热处理具有高效、省 时等特点，可在同一设备中完成包衣和热处理操作，产业化适用性较高。包衣结束后升 高系统温度，物料在同一流化床设备中继续流化干燥，短时间内可促进膜愈合平衡。但 与烘箱方式相比，流化床方式对丧膜机械性能的要求较高，且热处理后膜愈合程度相对 较低。故本发明较佳地采用烘箱热处理方式。
最合适或较合适的工艺参数，如愈合温度、湿度、时间由此领域技术熟练的技 术人员根据实验结果等确定。
用上述任一方法制备的制剂都可以包上一薄层水溶性包衣材料以改善制剂的表 面整体性或防止在贮存过程中制剂相互粘结或防止或延缓在贮存过程中释药微孔发生变 化。合适的包衣材料包括但不限于二糖如蔗糖、多糖如麦芽糖糊精和果胶、和纤维素 衍生物如羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素，然而，任一包衣都应充分薄并且是水溶性 的，以免妨碍制剂的释药性能。包上此薄层后，可水溶性包衣材料会部分封闭挥去致孔 物质而留下的微孔(占有部分空气)，故对已形成的微孔有(尺寸)稳定作用。
用上述任一方法制备的药物剂型基本上可直接使用，如直接口服。用上述制备 的颗粒、丸或颗粒也可用计量设备装入如明胶胶囊、袋(小药囊)或合适的多计量容器 中。可能的话在与其它助剂混合后通过压制得到，制剂在服用后分解，大部分包覆的小 单元释放出来。同样可以考虑将聚集物包埋入聚乙二醇或脂质中以制备检剂或阴道用药 物剂型。包覆的片剂用半球形容器或多剂量容器包装，病人服用前直接取出。
由此已详细地描述了本发明，对本领域技术人员而言在本发明的范围内显然还 可有各种改变，本发明并不受说明书所述的限制。
实施例
为了举例说明本发明，提供了下述实施例。然而应该理解本发明不仅限于这些 实施例。
实施例1-4及对照例1-5
依照下列处方及工艺制备实施样品及对照例样品
1)、制备片芯
权利要求
1.一种性能改善的控释制剂特别是零级释放的控释制剂的制备方法，该制备方法包括1)、制备含有至少一种生物活性物质的芯料；2)、用含有药学上可接受的可升华的物质和/或可降解成无害气体的物质颗粒的含 有或不含有药学上可接受的增塑剂的药学上可接受的不溶于或几乎不溶于水及消化液的 聚合物的溶液或分散液对上述芯料包覆聚合物控释衣膜，该可升华的物质和/或可降解 成无害气体的物质不溶于或几乎不溶于该聚合物的溶液(剂)或分散液(剂)中，该聚合 物控释衣膜的玻璃化温度(Tg)为45 70°C ；3)、升华掉位于上述聚合物控释衣膜中的可升华的物质和/或降解掉位于上述聚合 物控释衣膜中的可降解成无害气体的物质。
2.根据权利要求1的制备方法，其中所述的聚合物控释衣膜的玻璃化转变温度(Tg) 为 50 60°C。
3.根据权利要求1或2的制备方法，其中所述的聚合物控释衣膜中的不溶于或几 乎不溶于水及消化液的聚合物选自乙基纤维素、醋酸纤维素、丙酸纤维素、醋酸丁酸纤 维素、醋酸丙酸纤维素、硝酸纤维素、三戊酸纤维素、三十二酸纤维素、三棕榈酸纤维 素、二琥珀酸纤维素、二棕榈酸纤维素、聚乙烯乙酸酯、甲基丙烯酸(酯)聚合物、氯 乙烯-乙烯醇-醋酸乙烯酯的三元共聚物、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙 酯-间丙烯酸甲酯聚合物、乙烯乙酸酯-氯乙烯共聚物、聚氯乙烯、聚乙烯、聚异丁烯、 poly (ethylacrylate, methylmetacrylate, trimethylamonioethylmetacrylatchloride)及其 "昆合 物。
4.根据前述权利要求中任意一项的制备方法，其中所述的聚合物控释衣膜的溶液或 分散液进一步含有药学上可接受的起增韧作用的聚合物，该起增韧作用的聚合物不溶于 或几乎不溶于该聚合物的溶液或分散液。
5.根据权利要求4的制备方法，其中所述的起增韧作用的聚合物的平均粒径(直径) 不大于400nm。
6.根据权利要求4的制备方法，其中所述的起增韧作用的聚合物的平均粒径(直径) 不大于lOOnm。
7.根据权利要求4的制备方法，其中所述的起增韧作用的聚合物的平均粒径(直径) 不大于20nm。
8.根据权利要求4的制备方法，其中所述的起增韧作用的聚合物的平均粒径(直径) 不大于5nm。
9.根据权利要求4的制备方法，其中所述的起增韧作用的聚合物具有“硬壳_软核” 结构。
10.根据权利要求9的制备方法，其中所述的起增韧作用的聚合物的熔点或晶体熔化 温度或/和维氏软化点(Vicat Softening Point)不低于所述聚合物控释衣膜的玻璃化温度 (Tg)，且其中心玻璃化温度低于0°C。
11.根据权利要求9的制备方法，其中所述的起增韧作用的聚合物的熔点(或晶体熔 化温度)或/和维氏软化点(Vicat Softening Point)高出10°C (含)于所述聚合物控释衣 膜的玻璃化温度(Tg)，且其中心玻璃化温度为-10 -200°C。
12.根据权利要求9的制备方法，所述的起增韧作用的聚合物的断裂伸长率为200 5000%。
13.根据权利要求4的制备方法，其中所述的聚合物控释衣膜中的不溶于或几乎不溶 于水及消化液的聚合物选自乙基纤维素、醋酸纤维素、丙酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、 醋酸丙酸纤维素、硝酸纤维素、三戊酸纤维素、二琥珀酸纤维素或它们的混合物，所述 的起增韧作用的聚合物选自苯乙烯-丁二烯_丙烯腈三聚物、甲基丙烯酸甲酯-丁二 烯-苯乙烯三聚物、乙烯-乙烯醋酸-羰基(碳单氧化物)三聚物、乙烯-Cl C4烷基丙 烯酸_羰基(碳单氧化物)三聚物、乙烯-Cl C4烷基丙烯酸共聚物或它们的混合物。
14.根据权利要求4的制备方法，其中所述的聚合物选自乙基纤维素、醋酸纤维素、 丙酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、硝酸纤维素、三戊酸纤维素、二琥珀 酸纤维素或它们的混合物，所述的起增韧作用的聚合物选自甲基丙烯酸甲酯-丁二烯-苯 乙烯三聚物。
15.根据权利要求4的制备方法，其中所述的聚合物控释衣膜中的不溶于或几乎不 溶于水及消化液的聚合物选自不溶于或几乎不溶于水及消化液的甲基丙烯酸(酯)聚 合物、聚甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯-间丙烯酸甲酯聚合物、polytethylacrylate， methylmetacrylate, trimethylamonioethylmetacrylatchloride)或它们的、混合物，所述的起增韧作用的聚合物选自甲基丙烯酸甲酯_ 丁二烯_苯乙烯三聚物、乙烯_乙烯醋酸_羰基 (碳单氧化物)三聚物、乙烯-Cl C4烷基丙烯酸-羰基(碳单氧化物)三聚物、乙 烯-Cl C4烷基丙烯酸共聚物、丙烯酸树脂类抗冲击改性剂或它们的混合物。
16.根据权利要求4的制备方法，其中所述的聚合物控释衣膜中的不溶于或几乎不 溶于水及消化液的聚合物选自不溶于或几乎不溶于水及消化液的聚乙烯乙酸酯、氯乙 烯-乙烯醇-醋酸乙烯酯的三元共聚物、氯乙烯-乙烯乙酸酯共聚物或它们的混合物，所 述的起增韧作用的聚合物选自苯乙烯-丁二烯-丙烯腈三聚物、甲基丙烯酸甲酯-丁二 烯-苯乙烯三聚物、乙烯-乙烯醋酸-羰基(碳单氧化物)三聚物、乙烯-Cl C4烷基 丙烯酸_羰基(碳单氧化物)三聚物、乙烯-Cl C4烷基丙烯酸共聚物或它们的混合 物。
17.根据权利要求4的制备方法，其中所述的聚合物控释衣膜中的不溶于或几乎不 溶于水及消化液的聚合物选自聚氯乙烯，所述的起增韧作用的聚合物选自苯乙烯-丁二 烯-丙烯腈三聚物、甲基丙烯酸甲酯-丁二烯-苯乙烯三聚物、乙烯-乙烯醋酸-羰基 (碳单氧化物)三聚物、乙烯-Cl C4烷基丙烯酸-羰基(碳单氧化物)三聚物、乙 烯-Cl C4烷基丙烯酸共聚物及它们的混合物。
18.根据权利要求4的制备方法，其中所述的起增韧作用的聚合物的用量为 30% (重量比)，这是基于聚合物控释衣膜组分的干的总重量。
19.根据前述权利要求中任意一项的制备方法，其中所述的可升华的物质和/或可降 解成无害气体的物质颗粒平均大小为50 900 μ m。
20.根据前述权利要求中任意一项的制备方法，其中所述的可升华的物质和/或可降 解成无害气体的物质颗粒平均大小为100 600 μ m。
21.根据前述权利要求中任意一项的制备方法，其中所述的聚合物控释衣膜的孔隙率 为5% 95%。
22.根据前述权利要求中任意一项的制备方法，其中所述的芯料为规则或不规则形式 的片、颗粒、丸、晶体或载药树脂。
23.根据前述权利要求中任意一项的制备方法，其中所述的生物活性物质选自中枢 兴奋药、镇痛药、解热镇痛药、抗炎镇痛药、抗痛风药、抗震颤麻痹药、抗精神病药、 抗焦虑药、抗抑郁症药、抗癫痫药、镇静药、催眠药、抗惊厥药、植物神经系统药物、 钙拈抗药、治疗慢性心功能不全的药物、抗心律失常药、防治心绞痛药、周围血管扩张 药、降血压药、调节血脂药及抗动脉粥样硬化药、呼吸系统药物、抗酸药及治疗消化性 溃疡病药、胃肠解痉药、助消化药、止吐药、催吐药及肠胃推动药、肝胆疾病辅助用 药、泌尿系统药物、影响血液及造血系统的药物、抗组胺药、过敏反应介质阻释剂、肾 上腺皮质激素及促肾上腺皮质激素、性激素及促性激素、胰岛激素及其它影响血糖的药 物、甲状腺激素类药物及抗甲状腺药物、青霉素类、头孢菌素类、内酰胺酶抑制剂、 氨基糖苷类、四环素类、大环内酯类、抗结核病药、抗真菌药、抗病毒药、抗肿瘤药 物、影响机体免疫功能的药物、维生素及营养类药、减肥药及它们的混合物。
24.根据权利要求1至22中任意一项的制备方法，其中所述的生物活性物质选自中草 药提取物。
25.根据权利要求1至22中任意一项的制备方法，其中所述的生物活性物质选自 LECOZOTAN (SRA-333)、阿莫西林、阿司达莫、阿魏酸哌嗪、阿昔洛韦、别嘌醇、丙 硫氧嘧啶、丙戊酸镁、布洛芬、醋氯芬酸、单硝酸异山梨酯、地西泮、泛昔洛韦、非洛 地平、非诺贝特、氟伐他汀钠、阿昔莫司、维生素Β6、富马酸喹硫平、富马酸美托洛 尔、富马酸依美斯汀、格列喹酮、格列齐特、枸橼酸钾、枸橼酸他莫昔芬、枸橼酸他莫 昔芬、琥珀酸去甲文拉法辛、环丙沙星、茴拉西坦、己酮可可碱、甲硝唑、酒石酸托特 罗定、酒石酸唑吡坦、克拉霉素、苦参素、雷诺嗪、利巴韦林、磷酸苯丙哌林、磷酸川 芎嗪、硫普罗宁、硫酸吗啡、硫酸沙丁胺醇、罗格列酮、罗红霉素、洛伐他汀、马来酸 曲美布汀、美沙拉嗪、美托法宗、咪唑斯汀、萘哌地尔、萘普生钠、尼可他汀、尼美舒 利、尼群地平、尼索地平、帕潘立酮、帕普拉唑、氢溴酸达非那新、氢溴酸加兰他敏、 石杉碱甲、双环醇、司他夫定、天麻素、酮洛芬、头孢克洛、头孢克肟、维生素C(阴 道控释片)、维生素E烟酸酯、乌拉地尔、烟酸、盐酸安非他酮、盐酸氨溴索、盐酸奥 昔布宁、盐酸倍他司汀、盐酸二甲双胍、盐酸伐昔洛韦、盐酸环丙沙星、盐酸拉贝洛 尔、盐酸尼卡地平、盐酸帕罗西汀、盐酸哌唑嗪、盐酸普罗帕酮、盐酸普萘洛尔、盐酸 氢吗啡酮、盐酸曲马多、盐酸曲美他嗪、盐酸坦洛新、盐酸坦索罗辛、盐酸左旋沙丁胺 醇、盐酸左氧氟沙星、氧氟沙星、依托度酸、吲达帕胺、愈创甘油醚、左羟丙哌嗪、苯 扎贝特、吡贝地尔、茶碱、长春胺、甲磺酸二氢麦角碱、甲磺酸多沙唑嗪、酒石酸美托 洛尔、酒石酸双氢可待因、硫酸吗啡、硫酸庆大霉、硫酸亚铁、氯化钾、吗多明、萘 呋胺、尼莫地平、双氯芬酸钠、维拉帕米、维铁、硝苯地平、盐酸地尔硫卓、盐酸普萘 洛尔、格列吡嗪、盐酸地尔硫、吲哚美辛、阿西美辛、地塞米松、对乙酰氨基酚、格列 齐特、琥珀酸亚铁、卡马西平、磷酸可待因、洛芬待因、马洛替酯、萘普生、碳酸锂、 头孢氨苄、盐酸阿夫唑嗪、盐酸丁咯地尔、盐酸噻氯匹啶、异丁司特、右美沙芬、青藤 碱、5-单硝异山梨醇酯、丙戊酸钠、多巴丝胼、马来酸氯苯那敏、巴尼地平、布那唑 嗪、戈洛帕米、盐酸哌甲酯、盐酸羟考酮。
26.根据权利要求1至22中任意一项的制备方法，其中所述的生物活性物质选自阿莫 西林-克拉维酸钾复方、阿司匹林-磷酸川芎嗪复方、阿司匹林-双嘧达莫复方、扑热息 痛-盐酸伪麻黄碱-顺丁烯二酸右旋溴苯吡胺复方、单硝酸异山梨酯-阿司匹林复方、二 甲双胍-罗格列酮复方、盐酸非索那定_盐酸伪麻黄碱复方、非洛地平-酒石酸美托洛尔 复方、洛伐他汀-烟酸复方、西替利嗪-盐酸伪麻黄碱复方、盐酸非索非那定-盐酸伪麻 黄碱复方、愈创甘油醚-伪麻黄碱-右美沙芬复方、格列吡嗪-盐酸二甲双胍复方、格列 美脲-二甲双胍复方、氯雷他定-扑热息痛-伪麻黄碱复方、氯雷他定-伪麻黄碱复方、 马来酸依那普利-非洛地平复方、伪麻黄碱-萘普生钠复方、烟酸-辛伐他汀复方、愈创 甘油醚-盐酸伪麻黄碱复方、卡比多巴-左旋多巴复方、茶碱-沙丁胺醇复方、硫酸庆大 霉素-二氧化锆复方。
27.根据前述权利要求中任意一项的制备方法，其中在升华和/或降解掉所述的可升 华性的物质和/或可降解成无害气体的物质形成释药微孔前，将所述已包覆聚合物控释 衣膜的芯料置于高于所述聚合物控释衣膜的玻璃化转变温度的温度下愈合处理，直至该 包衣芯料具有稳定的溶出特性，愈合处理终点通过比较刚结束愈合处理的包衣芯料与在 40士2°C的温度及不低于50%且不高于上述的可升华的物质颗粒和/或可降解成无害气体 的物质的(吸湿)临界相对湿度的相对湿度下的加速贮存条件中放置3个月和/或6个月 的包衣芯料的溶出特性而确定，在上述愈合处理过程中及上述加速贮存条件中放置过程 中，位于上述聚合物衣膜中的上述可升华的物质及可降解成无害气体的物质的净固体量 不减少。
28.根据权利要求27的制备方法，其中所述的愈合处理在大于或等于所述的愈合处理 进行时条件如温度下的所述可升华的物质的平衡分压和/或在大于或等于所述的愈合处 理进行时条件如温度下的所述可降解成无害气体的物质的所有降解产物的平衡分压下或 者在低于所述的愈合处理进行时条件如压力下的所述可降解的物质的最低降解温度的温 度下进行。
29.根据前述权利要求中任意一项的制备方法，其中升华所述的可升华性的物质和/ 或降解掉所述的可降解成无害气体的物质是在减压或(近似)真空下及在低于衣膜玻璃化 转变温度5°C以下的温度下进行的。
30.根据前述权利要求中任意一项的制备方法，所述的聚合物控释衣膜外进一步包覆 水溶性衣膜。
31.一种性能改善的控释制剂特别是零级释放的控释制剂，该控释制剂包括1)、含有至少一种生物活性物质的芯料；2)、外覆于上述芯料的含有众多充有空气的释药微孔的控释衣膜，该控释衣膜包含 药学上可接受的不溶于或几乎不溶于水及消化液的聚合物及包含或不含有药学上可接受 的增塑剂，该聚合物控释衣膜的玻璃化温度(Tg)为45 70°C，该释药微孔是经升华掉位 于上述聚合物控释衣膜中的药学上可接受的可升华的物质和/或降解掉位于上述聚合物 控释衣膜中的药学上可接受的可降解成无害气体的物质而获得的。
32.根据权利要求31的控释制剂，其中所述的聚合物控释衣膜的玻璃化转变温度 (Tg)为 50 60"C。
33.根据权利要求31或32的控释制剂，其中所述的聚合物控释衣膜进一步含有药学上可接受的起增韧作用的聚合物。
34.根据权利要求31至33中任意一项的控释制剂，其中所述的可升华的物质和/或 可降解成无害气体的物质颗粒平均大小为50 900 μ m。
35.根据权利要求31至34中任意一项的控释制剂，其中所述的可升华的物质和/或 可降解成无害气体的物质颗粒平均大小为100 600 μ m。
全文摘要
本发明揭示了一种性能改善的控释制剂特别是零级释放的控释制剂及其制备方法，该制剂包括1)含有生物活性物质的芯料；2)外覆于上述芯料的含有众多充有空气的释药微孔的的聚合物控释衣膜，上述聚合物控释衣膜的玻璃化温度(Tg)为45～70℃，上述释药微孔是经升华可升华的物质和/或降解可降解成无害气体的物质而获得的。该制剂改善了释药性能、生产重现性和/或释药贮藏稳定性。该制剂的聚合物控释衣膜进一步地包含起增韧作用的聚合物，该制剂不仅进一步地改善了上述性能，而且还改善了控释衣膜的机械性能，特别是控释衣膜的韧性及抗冲击能力，进而降低控释制剂的剂量倾释的可能性，提高用药安全。
文档编号A61K45/00GK102018658SQ20101022770
公开日2011年4月20日 申请日期2010年7月16日 优先权日2010年7月16日
发明者钟术光 申请人:钟术光