专利名称：含羟甲基酞胺哌啶酮衍生物的药物组合物及其制备和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有羟甲基酞胺哌啶酮的衍生物的药物组合物，其制备方法以及它们作为药物活性成分的应用。
背景技术：
酞胺哌啶酮(Thalidomid)最初于1953年被合成并被广泛地用作镇静剂及预防妊娠性呕吐。上世纪六十年代初，酞胺哌啶酮被发现有严重的生殖毒性。然而，酞胺哌啶酮所具有的抑制肿瘤坏死因子(TNFa)释放、抗新生血管生成(Anti-angogenisis)和抗炎的特性使它在麻风结节性红斑(ENL)、皮肤红斑狼疮(Arch. Dermatol，1993，Vol. 129. p. 1548-1550)、顽固性红斑狼疫(The Joural of Rheumatology，1989，16，p923_92)、贝赫切特综合症(Arch. Dermatol. 1990, vol.126，p. 923-927)、局限性回肠炎(Crohn，s disease) (Journal of pediqtr. Gastroenerol. Nurt. 1999, vol. 28, p. 214-216) ^MMft 关节炎(Journal of Rheeumatology，1998，vol. 25，p. 964-969)的治疗中均有较好疗效。 此外，酞胺哌啶酮亦被广泛地应用于治疗血管性强而化学治疗效果不佳的恶性肿瘤(如多发性骨髓瘤、肝细胞癌、Kaposi’ s肉瘤及前列腺癌等)的临床试验。1998年美国FDA批准酞胺哌啶酮用于治疗ENL。酞胺哌啶酮的生殖毒性由于采取控制生育而得到完全控制，尤其在危难病人治疗中。然而，由于酞胺哌啶酮仅微溶于水(0. 012mg/mL，Arch. Pharm.，321， 371 (1988)，影响了该药的经口生物利用度，并且成为该药经肠胃外给药的障碍，其药理研究也受到影响。Sonja Hess等为了提高酞胺哌啶酮的水溶性，将酞胺哌啶酮与甲醛反应制备得到羟甲基酞胺哌啶酮(CPSll)，并进一步引入氨基酸合成出了一系列前药(Synthesis and Immunological Activity of Water-Soluble Thalidomide prodrugs, Bioorganic & Medicinal Chemistry 9 (2001) 1279-1291)，但这些前药在水中的稳定性较差。随后，天津和美生物技术有限公司合成出了具有更高稳定性同时也具有较高水溶性的酞胺哌啶酮前药(CN03120994. 7)。Sonja Hess等在文献中也指出该系列前药首先水解成CPSl 1，随后降解成酞胺哌啶酮；并测定了 CPSll抑制细胞释放肿瘤坏死因子α (TNFa)的活性，结果显示在174 μ M 的浓度下抑制率可达96%，远远高于酞胺哌啶酮的活性。Sylvia S. W. Ng等报导称在鼠主动脉环试验(Rat Aortic Angiogenesis)中CPSll (25 μ Μ)能够显著的抑制新生血管的生成，在人脐带静脉内皮细胞的增生抑制试验(Human Umbilical Vein Endothelial Cell, HUVEC)中50 μ M的浓度下抑制率> 50%，在小管形成(Tube Formation)抑制试验中 12. 5μ M的浓度下抑制率达50%，在人静脉新生血管生成(Human Venous Angiogenesis) 抑制试验中100 μ M时的抑制率可达90% ；而酞胺哌啶酮在人脐带静脉内皮细胞增生抑制试验、小管形成试验以及鼠主动脉环试验中200 μ M下均没有明显的活性(Antiangiogenic Activity of N—substituted and Tetrafluorinated Thalidomide Analogues, Cancer Research 63，3189-3194，June 15,2003) 在动物药效试验中，CPSll对前列腺癌有显
11著的抑制作用，并且可以显著抑制肺癌转移；而酞胺哌啶酮在上述两个试验中没有效果
(Antitumor Effects of Thalidomide Analogs in Human Prostate Cancer Xenografts Implanted in Immunodeficient Mice， Clinical Cancer Research 10，4192—4197， June
15，2004)。因此，CPSll完全不同于酞胺哌啶酮，抑制新生血管生成和对肿瘤的抑制活性均远高于酞胺哌啶酮。由于CPSll不稳定，在室温下放置时即可缓慢释放出酞胺哌啶酮，难以开发成药品用于临床。因此，研发含有CPSll或可以代谢出CPSll的药物的组合物具有极大的临床应用价值。舒振波等研究了反应停与紫杉醇联合用于治疗Lewis肺癌小鼠的皮下移植瘤和肺转移的抑瘤作用，试验表明反应停和紫杉醇联合治疗组与反应停单独治疗组、紫杉醇单独治疗组的抑瘤活性相比无显著性差异，紫杉醇和反应停间无协同和拮抗作用(《反应停、 紫杉醇对Lewis肺癌小鼠的抑瘤作用》，实用肿瘤杂志2003年，第18卷，第5期，第379-382 页)。本发明人在研究过程中发现专利申请CN03120994. 7中的化合物与CPSll活性相当， 在初步的药物代谢研究试验中CN03120994. 7中的化合物在动物体内首先转化为CPS11，并且CPSll在动物体内可存在一定时间，与其他抗癌化合物合并使用时体现出了显著的协同作用。因此，专利申请CN03120994. 7和US 6，417，197中公开的化合物作为CPSll的前药， 与其他抗癌化合物合并使用时具有协同抗癌活性。
发明内容
本发明公开了含有至少一种式(I)所示化合物，式(I)所示化合物的药学上可接受的盐、式(I)所示化合物的溶剂化物或式(I)所示化合物药学上可接受的盐的溶剂化物， 和至少一种细胞毒性剂或细胞增殖抑制剂。其中R 表示(CR1R2)nNR3R4、杂环 W 或(CR5R6)mC(O)R7 ；R1表示H、C1^4烃基、苯基或苄基；R2表示H、CV4烃基、苯基或苄基；R3 表示 H、CV4 烃基、C(O)W 或 C(0) (CR8R9)pNR10Rn ；R4 表示 H、CV4 烃基、C(O)W 或 C(0) (CR8R9)pNR10Rn ；或R3和R4在一起表示1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基、 CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2SCH2CH2 或 CH2CH2N(R14)CH2CH2 ；R8表示H或C1^烃基；R9表示H或Ch烃基；Rltl表示H或C1^烃基；R11表示H或C1^烃基；
或Rici和R11在一起表示1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基、 CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2SCH2CH2 或 CH2CH2N(R14)CH2CH2 ；Rw表示H或C1^烃基；杂环W表示四元、五元、六元或七元环，并且含有1-3个相同或不同的0、S或N原子，可以是饱和杂环、不饱和杂环或芳香杂环；η 表示 1 或 2;R5表示H或C1^烃基；R6表示H或C1^烃基；m 表示 2 或 3 ；R7 表示 OH 或 NR12R13 ；R12表示H或Ch烃基；R13表示H或C1^烃基；或R12 和 R13 在一起表示 CH2CH2N(R14) CH2CH2U, 5-亚戊基，1，4-亚丁基或 CH2CH2 OCH2 CH2 ；ρ 表示 1 或 2。本发明中所述的Cy烃基表示含有1-4个碳原子的直链的饱和或不饱和烃基、支链的饱和或不饱和烃基，并且带有0-4个相同或不同的下列取代基0H、SH、C (0) NH2、NHC (0) CV4烷基、NHC (0) NH2、NHC (NH) NH2、吗啡啉-1-基、吡咯烷基、OC^4烷基、SC1^4烷基、取代的或未取代的苯基或NR15R16 ；其中R15表示H或CV4烷基，R16表示H或Ch烷基。本发明中所述的1，3_亚丙基可以带有0-3个相同或不同的下列取代基0H、SH、 C (0) NH2、NHC(O) CV4 烷基、NHC (O)NH2、NHC (NH) NH2、吗啡啉-1-基、吡咯烷基、烷基、 SCV4烷基、取代的或未取代的苯基或NR15R16 ；其中R15表示H或Cy烷基，R16表示H或C^4 焼基。本发明中所述的1，4_亚丁基可以带有0-4个相同或不同的下列取代基0H、SH、 C (0) NH2、NHC(O) CV4 烷基、NHC (O)NH2、NHC (NH) NH2、吗啡啉-1-基、吡咯烷基、烷基、 SCV4烷基、取代的或未取代的苯基或NR15R16 ；其中R15表示H或Cy烷基，R16表示H或C^4焼基。本发明中所述的1，5_亚戊基可以带有0-4个相同或不同的下列取代基0H、SH、 C (0) NH2、NHC(O) CV4 烷基、NHC (O)NH2、NHC (NH) NH2、吗啡啉-1-基、吡咯烷基、烷基、 SCV4烷基、取代的或未取代的苯基或NR15R16 ；其中R15表示H或Cy烷基，R16表示H或C^4焼基。本发明中所述的1，6-亚己基可以带有0-4个相同或不同的下列取代基0H、SH、 C (0) NH2、NHC(O) CV4 烷基、NHC (O)NH2、NHC (NH) NH2、吗啡啉-1-基、吡咯烷基、烷基、 SCV4烷基、取代的或未取代的苯基或NR15R16 ；其中R15表示H或Cy烷基，R16表示H或C^4焼基。本发明中所述的杂环W可以带有0-6个相同或不同的下列取代基0H、SH、C(O) NH2、NHC (0) CV4 烷基、NHC (0) NH2、NHC (NH) NH2、吗啡啉-1-基、吡咯烷-1-基、OCV4 烷基、SC^4 烷基、取代的或未取代的苯基或NR15R16 ；其中R15表示H或Cy烷基，R16表示H或Ch烷基。本发明中所述的Cy烷基表示直链或支链的烷基。
本发明所述的细胞毒性剂或细胞增殖抑制剂包括但不限于氮芥(nitrogen mustard)、消瘤芥(nitrocaphane)、卡氮芥(carmustine)、紫杉烧类(taxanes)、卡莫斯汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、多西紫杉醇(docetaxel)、盐酸氮芥 (mechlorethamine hydrochloride)、紫杉酉享(paclitaxel)或紫杉特尔(taxotere)。本发明中式(I)所示化合物与细胞毒性剂或细胞增殖抑制剂合并用于治疗肿瘤时的式(I)所示化合物的单位使用剂量为0. Img 2g ；比较合适的单位使用剂量为 Img Ig ；最合适的单位使用剂量为5mg 500mg。细胞毒性剂或细胞增殖抑制剂的单位使用剂量为0. Img 2g ；比较合适的单位使用剂量为lmg Ig ；最合适的单位使用剂量为5mg 500mg。或可采用临床上常用剂量。本发明中所述的单位使用剂量是指施用于患者并且易于操作和包装的单元，即单个剂量。本发明中所述式(I)所示化合物与细胞毒性剂或细胞增殖抑制剂合并使用时，可以同时施用，也可先后施用；所述的先后施用表示先给予式(I)所示化合物，再给予细胞毒性剂或细胞增殖抑制剂；或先给予细胞毒性剂或细胞增殖抑制剂，再给予式(I)所示化合物。本发明所述的药物组合物在应用时两种活性成分可以用相同的给药方式进行施用，也可用不同的各自适宜的给药方式施用。本发明中所述的给药方式包括但不限于口服、注射、吸入、滴眼、滴鼻、滴耳、透皮、 直肠或阴道等给药方式。应用于本发明所述的式(I)所示化合物的特定的化合物包括但不限于下列化合物1)吡啶-2-甲酸2-(1-羟甲基)-2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚_1，3_ 二酮酯，2)烟酸2-(1-羟甲基)-2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚_1，3_ 二酮酯，3)异烟酸2-(1-羟甲基)-2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚_1，3_ 二酮酯，4)呋喃-2-甲酸2-(1-羟甲基)-2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚_1，3_ 二酮酯，5) 4-羧酸-噻吩-3-羧酸2-(1-羟甲基)-2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚_1， 3-二酮酯，6) 1-甲基-IH-吡咯-2-羧酸2_ (1-羟甲基)_2，6_ 二氧代哌啶_3_基)异吲哚_1， 3-二酮酯，7)喹啉-2-羧酸2-(1-羟甲基)-2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚_1，3_ 二酮酯，8)甲基-IH-吲唑-3-羧酸2-(1-羟甲基)-2，6_ 二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1， 3-二酮酯，9) (3-(1, 3- 二氧代异吲哚-2-基)_2，6_ 二氧代哌啶基)甲基2_(异烟酰胺基)-3-甲基丁酸酯，10) (S)-(3_(l，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基2_(异烟
酰胺基)丙酸酯，11) (3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基嘧啶_2_羧酸 12) (3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基嘧啶_4_羧酸
13) (3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基嘧啶_5_羧酸14) (3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基2_(烟酰胺基)乙酸酯，15) (S)-(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基2_(烟酰胺基)丙酸酯，16) (S)-(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基3_甲基-2-(烟酰胺基)丁酸酯，17) (3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_二氧代哌啶-1-基)甲基2_(嘧啶_2_甲酰胺基)乙酸酯，18) (S)-(3_(l，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基2_(嘧啶-2-甲酰胺基)丙酸酯，19) (S)-(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基3_甲基-2-(嘧啶-2-甲酰胺基)丁酸酯，20) (3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基2_(1_甲基-IH-吡咯-2-甲酰胺基)乙酸酯，21) (3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基2_氨基乙酸22) (S)-(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基2_氨基
丙酸酯，23) (S)-(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基2_氨基-3-甲基丁酸酯，24) (S)-(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基2_氨
基-3-苯基丙酸酯，25) (3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_二氧代哌啶-1-基)甲基2_氨基_2_甲
基丙酸酯，26) (3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基2_( 二甲胺基)乙酸酯，27) (3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基2_( 二乙胺基)乙酸酯，28) (3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基2_(哌啶-1-基)乙酸酯，29) (3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基2_吗啡啉基乙酸酯，30) (3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基2_(吡咯烷-1-基)乙酸酯，31) (S)-(3_(l，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基2_( 二甲胺基)丙酸酯，
15
32) (S)-(3_(l，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基2_( 二乙
胺基)丙酸酯，33) (S)-(3_(l，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基2_(哌啶-1-基)丙酸酯，34) (S)-(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基2_吗啡
啉基丙酸酯，35) (S)-(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基2_(卩比咯烷-1-基)丙酸酯，36) (S)-(3_(l，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基2_( 二甲胺基)-3-甲基丁酸酯，37) (S)-(3_(l，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基2_( 二乙胺基)-3-甲基丁酸酯，38) (S)-(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基3_甲基-2-(哌啶-1-基)丁酸酯39) (S)-(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基3_甲基-2-吗啡啉基丁酸酯，40) (S)-(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基3_甲基-2-(吡咯烷-1-基)丁酸酯，41) (3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基2_(2_氨基乙酰胺基)乙酸酯，42) (S)-(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基2_(2_氨
基丙酰胺基)乙酸酯，43) (S)-(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基2_(2_氨基-3-甲基丁酰胺基)乙酸酯，44) (S)-(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基2_(2_氨
基乙酰胺基)丙酸酯，45) (S)-(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基2_(2_氨基乙酰胺基)-3-甲基丁酸酯，46) (S，S)-(3_(l，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基 2-(2-氨基丙酰胺基)丙酸酯，47) (S，S)-(3_(l，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基 2-(2-氨基丁酰胺基)丙酸酯，48) (S，S)-(3_(l，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基 2-(2-氨基-3-甲基丁酰胺基)丙酸酯，49) (S)-(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基2_(2_氨基乙酰胺基)丁酸酯，50) (S，S)-(3_(l，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基 2-(2-氨基丙酰胺基)丁酸酯，51) (S，S)-(3_(l，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基2-(2-氨基丁酰胺基)丁酸酯，52) (S，S)-(3_(l，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基 2-(2-氨基-3-甲基丁酰胺基)丁酸酯，53) (S)-(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基2 氨基乙酰胺基)-3-甲基丁酸酯，(S，S)-(3_(l，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基 2-(2-氨基丙酰胺基)-3-甲基丁酸酯，55) (S，S)-(3_(l，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基 2-(2-氨基丁酰胺基)-3-甲基丁酸酯，56) (S，S)-(3_(l，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基 2-(2-氨基-3-甲基丁酰胺基)-3-甲基丁酸酯，57) (3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基2- -(二甲胺基)乙酰胺基)乙酸酯，58) (3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基二乙胺基)乙酰胺基)乙酸酯，59) (3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基2- -(哌啶-1-基)乙酰胺基)乙酸酯，60) (3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基2_(2_吗啡啉
基乙酰胺基)乙酸酯，61) (3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基2- -(吡咯烷-1-基)乙酰胺基)乙酸酯，62) (S)-(3_(l，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_二氧代哌啶-1-基)甲基2- -(二甲胺基)丙酰胺基)乙酸酯，63) (S)-(3_(l，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_二氧代哌啶-1-基)甲基2- -(二乙胺基)丙酰胺基)乙酸酯，64) (S)-(3_(l，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_二氧代哌啶-1-基)甲基2- -(哌啶-1-基)丙酰胺基)乙酸酯，65) (S)-(3_(l，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基2_(2_吗啡啉基丙酰胺基)乙酸酯，66) (S)-(3_(l，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_二氧代哌啶-1-基)甲基2- -(吡咯烷-1-基)丙酰胺基)乙酸酯，67) (S)-(3-(l，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基2- -(二甲胺基)-3-甲基丁酰胺基)乙酸酯，68) (S)-(3-(l，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基2- -(二乙胺基)-3-甲基丁酰胺基)乙酸酯，69) (S)-(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基2_(3_甲基-2-(哌啶-1-基)丁酰胺基)乙酸酯，70) (S)-(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基2_(3_甲基-2-吗啡啉基丁酰胺基)乙酸酯，
71) (S)-(3_(l，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基2_(3_甲基-2-(吡咯烷-1-基)丁酰胺基)乙酸酯，72) (S)-(3_(l，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_二氧代哌啶-1-基)甲基2- -(二甲胺基)乙酰胺基)丙酸酯，73) (S)-(3_(l，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_二氧代哌啶-1-基)甲基2- -(二乙胺基)乙酰胺基)丙酸酯，74) (S)-(3_(l，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_二氧代哌啶-1-基)甲基2- -(哌啶-1-基)乙酰胺基)丙酸酯，75) (S)-(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基2_(2_吗啡啉基乙酰胺基)丙酸酯，76) (S)-(3_(l，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_二氧代哌啶-1-基)甲基2- -(吡咯烷-1-基)乙酰胺基)丙酸酯，77) (S)-(3_(l，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_二氧代哌啶-1-基)甲基2- -(二甲胺基)乙酰胺基)-3-甲基丁酸酯，78) (S)-(3_(l，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_二氧代哌啶-1-基)甲基2- -(二乙胺基)乙酰胺基)-3-甲基丁酸酯，79) (S)-(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基3_甲基-2-(2-(哌啶-1-基)乙酰胺基)丁酸酯，80) (S)-(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基3_甲基-2-(2-吗啡啉基乙酰胺基)丁酸酯，81) (S)-(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基3_甲基-2-(2-(卩比咯烷-1-基)乙酰胺基)丁酸酯，82) (S，S)-(3_(l，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基 2-(二甲胺基)丙酰胺基)丙酸酯，83) (S，S)-(3_(l，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基 2- -(二乙胺基)丙酰胺基)丙酸酯，84) (S，S)-(3_(l，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基 2-O-(哌啶-1-基)丙酰胺基)丙酸酯，85) (S，S)-(3_(l，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基 2-(2-吗啡啉基丙酰胺基)丙酸酯，86) (S，S)-(3_(l，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基 2-O-(吡咯烷-1-基)丙酰胺基)丙酸酯，87) (S，S)-(3_(l，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基 2-(二甲胺基)丁酰胺基)丙酸酯，88) (S，S)-(3_(l，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基 2- -(二乙胺基)丁酰胺基)丙酸酯，89) (S，S)-(3_(l，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基 2-O-(哌啶-1-基)丁酰胺基)丙酸酯，90) (S，S)-(3_(l，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基2-(2-吗啡啉基丁酰胺基)丙酸酯，91) (S，S)-(3_(l，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基 2-O-(吡咯烷-1-基)丁酰胺基)丙酸酯，92) (S，S)-(3_(l，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基 2-(二甲胺基)-3-甲基丁酰胺基)丙酸酯，93) (S，S)-(3_(l，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基 2- -(二乙胺基)-3-甲基丁酰胺基)丙酸酯，94) (S，S)-(3_(l，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基 2-(3-甲基-2-(哌啶-1-基)丁酰胺基)丙酸酯，95) (S，S)-(3_(l，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基 2-(3-甲基-2-吗啡啉基丁酰胺基)丙酸酯，96) (3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基2_(3_甲基-2-(吡咯-1-基)丁酰胺基)丙酸酯，97) (3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基2- -(二甲胺基)乙酰胺基)丁酸酯，98) (3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基2_(2_吗啡啉基乙酰胺基)丁酸酯，99) (3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基2- -(二甲胺基)丙酰胺基)丁酸酯，100) (3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基2_(2_吗啡啉基丙酰胺基)丁酸酯，101) (3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基2- -(哌啶-1-基)丙酰胺基)丁酸酯，102) (3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基2- -(哌啶-1-基)丁酰胺基)丙酸酯，103) (3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基2_(2_吗啡啉基丁酰胺基)丁酸酯，104) (3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基2_(3_甲基-2-(哌啶-1-基)丁酰胺基)丁酸酯，105) (3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基2_(3_甲基-2-吗啡啉基丁酰胺基)丁酸酯，106) (3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基3_甲基-2- (2-(哌啶-1-基)乙酰胺基)丁酸酯107) (3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基3_甲基-2-(2-吗啡啉基乙酰胺基)丁酸酯，108) (3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基3_甲基-2-(2-(哌啶-1-基)丙酰胺基)丁酸酯，109) (3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基3_甲基-2-(2-吗啡啉基丙酰胺基)丁酸酯，
110) (3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基3-甲基-2-(2-(哌啶-1-基)丁酰胺基)丁酸酯，111) (3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基3-甲基-2-(2-吗啡啉基丁酰胺基)丁酸酯，112) (3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基3-甲基-2-(3-甲基-2-(哌啶-1-基)丁酰胺基)丁酸酯，或113) (3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基3-甲基-2-(3-甲基-2-吗啡啉基丁酰胺基)丁酸酯。本发明中所述的药物组合物可用于治疗、预防和/或控制各种类型的与不希望的血管生成相关、或以血管生成为特征的癌症或生理异常。本发明中所述的癌症包括但不限于实体瘤和血液源肿瘤；具体的包括但不限于 膀胱癌、骨癌、血癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、胸癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、眼睛癌、头癌、肾癌、肝癌、淋巴结癌、肺癌、口腔癌、颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、胃癌、睾丸癌、咽喉癌和子宫癌。特定的癌症包括但不限于脑胶质瘤、晚期恶性肿瘤、淀粉样病变、神经母细胞瘤、脑干神经胶质瘤、脑(脊)膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移肿瘤 (multiple brain metastase)、多形性成神经胶质细胞瘤、成神经胶质细胞瘤、脑干神经胶质瘤、预后不良恶性脑肿瘤、恶性神经胶质瘤、再发性恶性神经胶质瘤、退行发育性星细胞瘤、退行发育性少突神经胶质瘤、神经内分泌肿瘤、直肠腺癌、Dukes C&D结肠直肠癌、不可切除直肠结肠癌、转移性肝细胞癌、卡波氏肉瘤、karo型急性成髓细胞白血病、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、表皮T细胞淋巴瘤、表皮B细胞淋巴瘤、弥散性大B细胞淋巴瘤、 低度恶性囊泡淋巴瘤、恶性黑色素瘤、恶性间皮瘤、恶性胸膜渗漏间皮瘤综合症、腹膜癌、乳头状浆液性癌、妇科肉瘤、软组织肉瘤、scelroderma、表皮脉管炎、郎格罕细胞组织细胞增生症、平滑肌肉瘤、进行性骨化性纤维发育不良、耐激素性前列腺癌、可切除的高危软组织肉瘤、不可切除的肝细胞癌、Waldenstrom’ s巨球蛋白血症、郁积型骨髓瘤、无痛性骨髓瘤、 输卵管癌、非雄激素依赖性前列腺癌、雄激素依赖性IV期非转移性前列腺癌、激素非敏感性前列腺癌、化疗非敏感性前列腺癌、乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、多发性骨髓瘤、复发性/难治性多发性骨髓瘤、甲状腺髓样癌或平滑肌瘤。本发明中所述的与不希望的血管生成相关、或以血管生成为特征的生理异常包括但不限于炎性疾病、自身免疫疾病、遗传疾病、变应性疾病、细菌性疾病、眼新生血管疾病、 脉络膜新生血管疾病或视网膜新生血管疾病。具体的病症包括但不限于糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、角膜移植排斥、新生血管性青光眼、晶状体后纤维组织增生、增殖性玻璃体视网膜病变、沙眼、近视、视窝、流行性角膜结膜炎、异位性角膜炎、上边缘角膜炎、翼状胬肉干性角膜炎、sjogrens、酒渣鼻、phylectenulosis、梅毒、脂质退化、细菌性溃疡、真菌性溃疡、单纯性疱疹感染、带状疱疹感染、原生动物性感染、卡波西肉瘤、蚕食性角膜溃疡、 Terrien' s角膜边缘性变性、边缘性胶质层分离、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、多动脉炎、外伤、Wegeners肉状瘤病、巩膜炎、Steven’ s Johnson疾病、Periphigoid径向角膜切开、镰刀细胞贫血症、结节病、弹性假黄瘤、佩吉特病、静脉闭塞、动脉闭塞、颈动脉闭塞疾病、慢性眼葡萄膜炎、慢性玻璃体炎、莱姆病、视网膜静脉周围炎、Bechets疾病、视网膜炎、 脉络膜炎、假眼组织胞浆菌病、Bests疾病、Stargarts疾病、扁平部睫状体炎、慢性视网膜
20剥离、高粘滞性综合症、弓形体病、潮红、Sarcodisis、硬化症、Soriatis、牛皮癣、原发性硬化性胆管炎、直肠炎、原发性胆汁Srosis、特发性肺纤维化或酒精性肝炎。本发明中所述的式(I)所示化合物可药用的盐表示式(I)所示化合物为碱性化合物时与药学上可接受的有机酸或无机酸形成的盐或式(I)所示化合物为酸性化合物时与药学上可接受的有机碱或无机碱形成的盐。其中所述的有机酸或无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、谷氨酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、山梨酸、乌头酸、水杨酸、苯二甲酸或庚酸等；所述的有机碱或无机碱包括但不限于钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢钙等碱金属或碱土金属、氢氧化铵、N，N-二苄基乙二胺、普鲁卡因、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)或赖氨酸寸。本发明中所述的式(I)所示化合物应用时可以是R体、S体、或R/S混合体；也可以是Z体、E体或Z/E混合体。本发明所述的式(I)所示化合物与细胞毒性剂或细胞增殖抑制剂合并使用时，可以一起制备成适宜于通过口服、注射、吸入、滴眼、滴鼻、滴耳、透皮、直肠或阴道等给药途径应用的包括但不限于注射剂、针剂、片剂、胶囊剂、丸剂、滴丸剂、溶液剂、粉针、冻干粉针、栓剂、乳剂、混悬剂、缓释制剂、控释制剂、贴剂、膏剂、喷雾剂、滴鼻剂、凝胶剂、分散剂、植入齐 、滴眼剂或搽剂等剂型；也可单独分别制备成适宜于通过口服、注射、吸入、滴眼、滴鼻、 滴耳、透皮、直肠或阴道等给药途径应用的包括但不限于注射剂、针剂、片剂、胶囊剂、丸剂、 滴丸剂、溶液剂、粉针、冻干粉针、栓剂、乳剂、混悬剂、缓释制剂、控释制剂、贴剂、膏剂、喷雾齐U、滴鼻剂、植入剂、滴眼剂或搽剂等剂型。在制备本发明所述的剂型时，可以加入相应剂型中所需的药用辅料，如填充剂、稀释剂、抗氧化剂、掩味剂、着色剂、润滑剂、崩解剂、赋形剂或粘合剂等。
图1、实施例2与紫杉醇合并用药对荷MX-I裸鼠肿瘤生长抑制图2、实施例M与紫杉醇合并用药对荷MX-I裸鼠肿瘤生长抑制本发明的实施方式通过以下非限制性实施例进行举例说明。本发明所提供的药物组合物对肿瘤的生长抑制作用实施例2和实施例M分别与紫杉醇合用对荷MX-I瘤裸鼠肿瘤生长抑制试验试验方法传代荷瘤鼠皮下肿瘤生长至直径约2 3cm时，无菌条件下取出瘤块将瘤块切割成Imm3左右的小瘤块，用套管针接种到裸鼠右侧腋部皮下。当荷瘤裸鼠肿瘤体积长到IOOmm3到300mm3时分成6组，每组5只。分组后给药，紫杉醇每周给药1次，共给药2 次；实施例2和实施例M每日给药1次，共给药14次；于末次给药M小时处死动物称体重和瘤重，计算抑瘤率，结果见图1和图2。两药相互作用指数(⑶I)按下列公式计算CDI =AB/(AX B)AB表示两药联用组与对照组瘤重的比值；A表示A药单独使用组与对照组瘤重的比值；B表示B药单独使用组与对照组瘤重的比值。在该试验中紫杉醇的抑瘤率为33. 1% ；紫杉醇+实施例2的抑瘤率为74. 3% ；紫杉醇+实施例M的抑瘤率为58. 4%。实施例2与紫杉醇合并使用的CDI为0. 39，对肿瘤的生长抑制具有显著的协同作用；实施例M与紫杉醇合并使用的CDI为0. 65，对肿瘤的生长抑制具有显著的协同作用。实施例2与卡氮芥联合用药对小鼠脑胶质瘤G422的协同作用试验试验方法在无菌条件下剖取G422实体肿瘤，加生理盐水以组织研磨器研制成 1 4的肿瘤勻浆(即細1生理盐水含Ig瘤组织)。将小鼠右前肢腋下皮肤消毒后皮下接种瘤液O.aiil。然后将动物分成5组，每组12只，于接种后M小时进行给药。卡氮芥仅给药1次，实施例2共给药8次；于末次给药后M小时，处死动物称体重及瘤重，计算抑瘤率， 结果见表1。作t测验，两药相互作用指数(CDI)按下列公式计算CDI =AB/(AX B)AB表示两药联用组与对照组瘤重的比值；A表示A药单独使用组与对照组瘤重的比值；B表示B药单独使用组与对照组瘤重的比值。表1实施例2与卡氮芥合用对小鼠脑胶质瘤G422的协同作用
权利要求
1. 一种药物组合物，其特征为含有至少一种式(I)所示化合物、式(I)所示化合物的药学上可接受的盐、式(I)所示化合物的溶剂化物或式(I)所示化合物药学上可接受的盐的溶剂化物和至少一种细胞毒性剂或细胞增殖抑制剂，其中 R 表示(CR1R2)nNR3R4,杂环 W 或(CR5R6)fflC(O)R7 ； R1表示H、C1^4烃基、苯基或苄基； R2表示H、C1^4烃基、苯基或苄基； R3 表示 H、Ch 烃基、C(O)W 或 C(0) (CR8R9)nNR10Rn ； R4 表示 H、Ch 烃基、C(O)W 或 C(0) (CR8R9)pNR10Rn ；或R3和R4在一起表示1，3_亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基、 CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2SCH2CH2 或 CH2CH2N(R14)CH2CH2 ； R8表示H或CV4烃基； R9表示H或CV4烃基； R10表示H或Cy烃基； R11表示H或Cp4烃基；或Rki和R11在一起表示1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基、 CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2SCH2CH2 或 CH2CH2N(R14)CH2CH2 ； R14表示H或Cy烃基；杂环W表示四元、五元、六元或七元环，并且含有1-3个相同或不同的0、S或N原子，可以是饱和杂环、不饱和杂环或芳香杂环； η表示1或2 ； R5表示H或CV4烃基； R6表示H或CV4烃基； m表示2或3 ； R7 表示 OH 或 NR12R13 ； R12表示H或Cy烃基； R13表示H或Cp4烃基；或 R12 和 R13 在一起表示 CH2CH2N (Rm) CH2CH2U，5-亚戊基，1，4-亚丁基或 CH2CH2OCH2CH2 ； P表示1或2。
2.权利要求1中的药物组合物，其特征为式(I)所示化合物中R表示(CR1R2)nNR3R4或杂环W;R1 表示 H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3 或 CH (CH3) 2 ； R2 表示 H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3 或 CH (CH3) 2 ；W表示吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、呋喃-2-基或呋喃-3-基；R3表示H、CH3> CH2CH3、CH2CH2CH3^ CH(CH3)2、烟酰基、异烟酰基、吡啶-4-甲酰基、嘧啶-2-甲酰基、嘧啶-4-甲酰基、嘧啶-5-甲酰基、吡咯-2-甲酰基、吡咯-3-甲酰基、呋喃-2-甲酰基或呋喃-3-甲酰基、甘氨酰基、丙氨酰基、缬氨酰基、苯丙氨酰基、二甲胺基乙酰基、二乙胺基乙酰基、二丙胺基乙酰基、哌啶-1-基乙酰基、吗啡啉-1-基乙酰基、吡咯啉-1-基乙酰基或β -丙氨酰基；R4表示H、CH3> CH2CH3、CH2CH2CH3^ CH(CH3)2、烟酰基、异烟酰基、吡啶-4-甲酰基、嘧啶-2-甲酰基、嘧啶-4-甲酰基、嘧啶-5-甲酰基、吡咯-2-甲酰基、吡咯-3-甲酰基、呋喃-2-甲酰基或呋喃-3-甲酰基、甘氨酰基、丙氨酰基、缬氨酰基、苯丙氨酰基、二甲胺基乙酰基、二乙胺基乙酰基、二丙胺基乙酰基、哌啶-1-基乙酰基、吗啡啉-1-基乙酰基、吡咯啉-1-基乙酰基或β -丙氨酰基；或R3和R4 —起表示1，3_亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基、 CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2SCH2CH2、CH2CH2NHCH2CH2、CH2CH2N(CH3) CH2CH2 或 CH2CH2N(CH2CH3) CH2CH2 ；η表不1 ο
3.权利要求1中的药物组合物，其特征为所述的细胞毒性剂或细胞增殖抑制剂选自氮芥(nitrogen mustard)、消瘤芥(nitrocaphane)、卡氮芥(carmustine)、紫杉烷类(taxanes)、卡莫斯汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、多西紫杉醇 (docetaxel)、雌莫司汀(estramustine)、雌莫司汀磷酸钠(estramustine phosphate sodium)、盐酸氮芥(mechlorethaminehydrochloride)、紫杉酉享(paclitaxel)、司莫司汀 (semustine)或紫杉特尔(taxotere)。
4.权利要求1中的药物组合物，其特征为所述的式(I)所示化合物选自1)吡啶-2-甲酸2-(1-羟甲基)-2，6_二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮酯，2)烟酸2-(1-羟甲基)-2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1，3- 二酮酯，3)异烟酸2-(1-羟甲基)-2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1，3- 二酮酯，4)呋喃-2-甲酸2-(1-羟甲基)-2，6_二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮酯，5)4-羧酸-噻吩-3-羧酸2-(1-羟甲基)-2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚_1，3_ 二酮酯，6)1-甲基-IH-吡咯-2-羧酸2-(1-羟甲基)-2，6- 二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1， 3-二酮酯，7)喹啉-2-羧酸2-(1-羟甲基)-2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1，3-二酮酯，8)1-甲基-IH-吲唑-3-羧酸2-(1-羟甲基)-2，6_二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1， 3-二酮酯，9)(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基2_(异烟酰胺基)-3-甲基丁酸酯，10)(3-(1, 3- 二氧代异吲哚-2-基)-2，6- 二氧代哌啶-1-基)甲基2-(异烟酰胺基)丙酸酯，11)(3-(1,3" 二氧代异吲哚-2-基)-2，6- 二氧代哌啶-1-基)甲基嘧啶_2_羧酸酯，12)(3-(1, 3- 二氧代异吲哚-2-基)-2，6- 二氧代哌啶基)甲基嘧啶_4_羧酸酯，13)(3-(1, 3- 二氧代异吲哚-2-基)-2，6- 二氧代哌啶基)甲基嘧啶_5_羧酸酯，14)(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基2_(烟酰胺基)乙酸酯，15)(S)-(3-(1,3- 二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基2_(烟酰胺基)丙酸酯，16)(S)-(3-(l，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_二氧代哌啶-1-基)甲基3-甲基_2_(烟酰胺基)丁酸酯，17)(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基2-(嘧啶-2-甲酰胺基)乙酸酯，18)(S)-(3-(l，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_二氧代哌啶-1-基)甲基2_(嘧啶-2-甲酰胺基)丙酸酯，19)(S)-(3-(l，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_二氧代哌啶-1-基)甲基3-甲基_2_(嘧啶-2-甲酰胺基)丁酸酯，20)(3-(1, 3- 二氧代异吲哚-2-基)-2，6- 二氧代哌啶-1-基)甲基2-(1-甲基-IH-吡咯-2-甲酰胺基)乙酸酯，21)(3-(1,3- 二氧代异吲哚-2-基)-2，6- 二氧代哌啶基)甲基2-氨基乙酸酯，22)(S)-(3-(1,3- 二氧代异吲哚-2-基)-2，6- 二氧代哌啶-1-基)甲基2-氨基丙酸23)(S) -(3-(1, 3- 二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基2-氨基-3-甲基丁酸酯，24)(S)-(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基2-氨基-3-苯基丙酸酯，25)(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基2-氨基-2-甲基丙酸酯，26)(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基2_( 二甲胺基)乙酸酯，27)(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基2_( 二乙胺基)乙酸酯，28)(3-(1,3- 二氧代异吲哚-2-基)-2，6- 二氧代哌啶-1-基)甲基2-(哌啶-1-基) 乙酸酯，29)(3-(1,3- 二氧代异吲哚-2-基)-2，6- 二氧代哌啶-1-基)甲基2-吗啡啉基乙酸30)(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_二氧代哌啶-1-基)甲基2-(吡咯烷-1-基) 乙酸酯，31)(S)-(3-(l，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基2_( 二甲胺基)丙酸酯，32)(S)-(3-(1,3- 二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基2_( 二乙胺基)丙酸酯，33)⑶-(3-(1，3- 二氧代异吲哚-2-基)-2，6- 二氧代哌啶-1-基)甲基2-(哌啶-1-基)丙酸酯，34)(S) -(3-(1, 3- 二氧代异吲哚-2-基)-2，6- 二氧代哌啶-1-基)甲基2-吗啡啉基丙酸酯，35)⑶-(3-(1，3- 二氧代异吲哚-2-基)-2，6- 二氧代哌啶-1-基)甲基2-(吡咯烷-1-基)丙酸酯，36)(S)-(3-(l，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基2_( 二甲胺基)-3-甲基丁酸酯，37)(S)-(3-(1,3- 二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基2_( 二乙胺基)-3-甲基丁酸酯，38)(S)-(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基3-甲基-2-(哌啶-1-基)丁酸酯，39)(S) -(3-(1, 3- 二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基3-甲基-2-吗啡啉基丁酸酯，40)(S)-(3-(l，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_二氧代哌啶-1-基)甲基3-甲基_2_(吡咯烷-1-基)丁酸酯，41)(3-(1, 3- 二氧代异吲哚-2-基)-2，6- 二氧代哌啶基)甲基2-(2-氨基乙酰胺基)乙酸酯，42)(S)-(3-(1,3- 二氧代异吲哚-2-基)-2，6- 二氧代哌啶基)甲基2-(2-氨基丙酰胺基)乙酸酯，43)(S)-(3-(l，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基2-(2-氨基-3-甲基丁酰胺基)乙酸酯，44)(S)-(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基2-(2-氨基乙酰胺基)丙酸酯，45)(S)-(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基2-(2-氨基乙酰胺基)-3-甲基丁酸酯，46)(S，S)-(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基2-(2-氨基丙酰胺基)丙酸酯，47)(S, S)-(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基2-(2-氨基丁酰胺基)丙酸酯，48)(S，S)-(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基2-(2-氨基-3-甲基丁酰胺基)丙酸酯，49)(S)-(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基2-(2-氨基乙酰胺基)丁酸酯，50)(S，S)-(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基2-(2-氨基丙酰胺基)丁酸酯，51)(S，S)-(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基2-(2-氨基丁酰胺基)丁酸酯，52)(S，S)-(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基2-(2-氨基-3-甲基丁酰胺基)丁酸酯，53)(S)-(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基2-(2-氨基乙5酰胺基)-3-甲基丁酸酯，54)(S, S)-(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基2-(2-氨基丙酰胺基)-3-甲基丁酸酯，55)(S，S)-(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基2-(2-氨基丁酰胺基)-3-甲基丁酸酯，56)(S，S)-(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基2-(2-氨基-3-甲基丁酰胺基)-3-甲基丁酸酯，57)(3-(1, 3- 二氧代异吲哚-2-基)-2，6- 二氧代哌啶基)甲基2-(2-(二甲胺基) 乙酰胺基)乙酸酯，58)(3-(1, 3- 二氧代异吲哚-2-基)-2，6- 二氧代哌啶基)甲基2-(2-( 二乙胺基) 乙酰胺基)乙酸酯，59)(3-(1,3- 二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基242-(哌啶-1-基)乙酰胺基)乙酸酯，60)(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基2-(2-吗啡啉基乙酰胺基)乙酸酯，61)(3- (1，3- 二氧代异吲哚-2-基)-2，6- 二氧代哌啶-1-基)甲基2- (2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺基)乙酸酯，62)(S)-(3-(1,3- 二氧代异吲哚-2-基)-2，6- 二氧代哌啶-1-基)甲基2-(二甲胺基)丙酰胺基)乙酸酯，63)(S) -(3-(1, 3- 二氧代异吲哚-2-基)-2，6- 二氧代哌啶-1-基)甲基2-(二乙胺基)丙酰胺基)乙酸酯，64)(S)-(3-(1,3- 二氧代异吲哚-2-基)-2，6- 二氧代哌啶-1-基)甲基242-(哌啶-1-基)丙酰胺基)乙酸酯，65)(S)-(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基2-(2-吗啡啉基丙酰胺基)乙酸酯，66)(S) -(3-(1, 3- 二氧代异吲哚-2-基)-2，6- 二氧代哌啶-1-基)甲基2-(2-(吡咯烷-1-基)丙酰胺基)乙酸酯，67)(S)-(3-(1,3- 二氧代异吲哚-2-基)-2，6- 二氧代哌啶-1-基)甲基2-(二甲胺基)-3-甲基丁酰胺基)乙酸酯，68)(S) -(3-(1, 3- 二氧代异吲哚-2-基)-2，6- 二氧代哌啶-1-基)甲基2-(二乙胺基)-3-甲基丁酰胺基)乙酸酯，69)(S)-(3-(l，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基2-(3-甲基-2-(哌啶-1-基)丁酰胺基)乙酸酯，70)(S)-(3-(l，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基2-(3-甲基-2-吗啡啉基丁酰胺基)乙酸酯，71)(S)-(3-(l，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基2-(3-甲基-2-(吡咯烷-1-基)丁酰胺基)乙酸酯，72)(S)-(3-(1,3- 二氧代异吲哚-2-基)-2，6- 二氧代哌啶-1-基)甲基2-(二甲胺基)乙酰胺基)丙酸酯，73)(S) -(3-(1, 3- 二氧代异吲哚-2-基)-2，6- 二氧代哌啶-1-基)甲基2-(二乙胺基)乙酰胺基)丙酸酯，74)⑶-(3-(1，3- 二氧代异吲哚-2-基)-2，6- 二氧代哌啶-1-基)甲基2- (2-(哌啶-1-基)乙酰胺基)丙酸酯，75)(S)-(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基2-(2-吗啡啉基乙酰胺基)丙酸酯，76)⑶-(3-(1，3- 二氧代异吲哚-2-基)-2，6- 二氧代哌啶-1-基)甲基2- (2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺基)丙酸酯，77)⑶-(3-(1，3- 二氧代异吲哚-2-基)-2，6- 二氧代哌啶基)甲基2- (二甲胺基)乙酰胺基)-3-甲基丁酸酯，78)(S) -(3-(1, 3- 二氧代异吲哚-2-基)-2，6- 二氧代哌啶-1-基)甲基2-(二乙胺基)乙酰胺基)-3-甲基丁酸酯，79)(S)-(3-(1,3- 二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基3-甲基-2-(2-(哌啶-1-基)乙酰胺基)丁酸酯，80)(S)-(3-(1,3- 二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基3-甲基-2-(2-吗啡啉基乙酰胺基)丁酸酯，81)(S)-(3-(l，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基3-甲基-2-(2-(卩比咯烷-1-基)乙酰胺基)丁酸酯，82)(S，S) -(3-(1, 3- 二氧代异吲哚-2-基)-2，6- 二氧代哌啶-1-基)甲基2-(2-( 二甲胺基)丙酰胺基)丙酸酯，83)(S，S) -(3-(1, 3- 二氧代异吲哚-2-基)-2，6- 二氧代哌啶-1-基)甲基2-(2-( 二乙胺基)丙酰胺基)丙酸酯，84)(S，S) -(3-(1, 3- 二氧代异吲哚-2-基)-2，6- 二氧代哌啶-1-基)甲基2-(2-(哌啶-1-基)丙酰胺基)丙酸酯，85)(S，S)-(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基2-(2-吗啡啉基丙酰胺基)丙酸酯，86)(S，S) -(3-(1, 3- 二氧代异吲哚-2-基)-2，6- 二氧代哌啶-1-基)甲基2-(2-(吡咯烷-1-基)丙酰胺基)丙酸酯，87)(S，S) -(3-(1, 3- 二氧代异吲哚-2-基)-2，6- 二氧代哌啶-1-基)甲基2-(2-( 二甲胺基)丁酰胺基)丙酸酯，88)(S，S) -(3-(1, 3- 二氧代异吲哚-2-基)-2，6- 二氧代哌啶-1-基)甲基2-(2-( 二乙胺基)丁酰胺基)丙酸酯，89)(S，S) -(3-(1, 3- 二氧代异吲哚-2-基)-2，6- 二氧代哌啶-1-基)甲基2-(2-(哌啶-1-基)丁酰胺基)丙酸酯，90)(S，S)-(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基2- -吗啡啉基丁酰胺基)丙酸酯，91)(S，S) -(3-(1, 3- 二氧代异吲哚-2-基)-2，6- 二氧代哌啶-1-基)甲基2-(2-(吡咯烷-1-基)丁酰胺基)丙酸酯，92)(S，S) -(3-(1, 3- 二氧代异吲哚-2-基)-2，6- 二氧代哌啶-1-基)甲基2-(2-( 二甲胺基)-3-甲基丁酰胺基)丙酸酯，93)(S，S) -(3-(1, 3- 二氧代异吲哚-2-基)-2，6- 二氧代哌啶-1-基)甲基2-(2-( 二乙胺基)-3-甲基丁酰胺基)丙酸酯，94)(S，S)-(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基2-(3-甲基-2-(哌啶-1-基)丁酰胺基)丙酸酯，95)(S，S)-(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基2-(3-甲基-2-吗啡啉基丁酰胺基)丙酸酯，96)(S，S)-(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基2-(3-甲基-2-(吡咯-1-基)丁酰胺基)丙酸酯，97)(S)-(3-(1,3- 二氧代异吲哚-2-基)-2，6- 二氧代哌啶-1-基)甲基2-(二甲胺基)乙酰胺基)丁酸酯，98)(S)-(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基2-(2-吗啡啉基乙酰胺基)丁酸酯，99)(S，S) -(3-(1, 3- 二氧代异吲哚-2-基)-2，6- 二氧代哌啶-1-基)甲基2-(2-( 二甲胺基)丙酰胺基)丁酸酯，100)(S，S) -(3-(1, 3- 二氧代异吲哚-2-基)-2，6- 二氧代哌啶-1-基)甲基2-(2-吗啡啉基丙酰胺基)丁酸酯，101)(S，S)-(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基2-(哌啶-1-基)丙酰胺基)丁酸酯，102)(S，S)-(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基2-(哌啶-1-基)丁酰胺基)丙酸酯，103)(S，S) -(3-(1, 3- 二氧代异吲哚-2-基)-2，6- 二氧代哌啶-1-基)甲基2-(2-吗啡啉基丁酰胺基)丁酸酯，104)(S，S)-(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基2-(3-甲基-2-(哌啶-1-基)丁酰胺基)丁酸酯，105)(S，S)-(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基2-(3-甲基-2-吗啡啉基丁酰胺基)丁酸酯，106)(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_二氧代哌啶-1-基)甲基3-甲基-2-(2-(哌啶-1-基)乙酰胺基)丁酸酯，107)(3-(1, 3- 二氧代异吲哚-2-基)-2，6- 二氧代哌啶-1-基)甲基3-甲基-2- (2-吗啡啉基乙酰胺基)丁酸酯，108)(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_二氧代哌啶-1-基)甲基3-甲基-2-(2-(哌啶-1-基)丙酰胺基)丁酸酯，109)(3-(1, 3- 二氧代异吲哚-2-基)-2，6- 二氧代哌啶-1-基)甲基3-甲基-2- (2-吗啡啉基丙酰胺基)丁酸酯，110)(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_二氧代哌啶-1-基)甲基3-甲基-2-(2-(哌啶-1-基)丁酰胺基)丁酸酯，111)(3-(1, 3- 二氧代异吲哚-2-基)-2，6- 二氧代哌啶-1-基)甲基3-甲基-2- (2-吗啡啉基丁酰胺基)丁酸酯，112)(3-(1, 3- 二氧代异吲哚-2-基)-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基3-甲基-2-(3-甲基-2-(哌啶-1-基)丁酰胺基)丁酸酯，或113)(3-(1, 3- 二氧代异吲哚-2-基)-2，6- 二氧代哌啶-1-基)甲基3-甲基-2- (3-甲基-2-吗啡啉基丁酰胺基)丁酸酯。
5.权利要求1中的药物组合物，其特征为所述的式(I)所示化合物选自1)烟酸2-(1-羟甲基)-2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1，3- 二酮酯，2)异烟酸2-(1-羟甲基)-2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1，3- 二酮酯，3)(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基2_(烟酰胺基)乙酸酯，4)(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基2_( 二甲胺基)乙酸酯，5)(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基2_( 二乙胺基)乙酸酯，6)(3-(1,3- 二氧代异吲哚-2-基)-2，6- 二氧代哌啶-1-基)甲基2_(哌啶-1-基) 乙酸酯，或7)(3-(1,3- 二氧代异吲哚-2-基)-2，6_ 二氧代哌啶-1-基)甲基2-吗啡啉基乙酸酯；细胞毒性剂或细胞增殖抑制剂选自氮芥、卡氮芥、紫杉醇或紫杉烷类。
6.权利要求1或5中的药物组合物，其特征为所述的药物组合物中式(I)所示化合物的单位使用剂量为0. Img 2g ；细胞毒性剂或细胞增殖抑制剂的单位使用剂量为 0. Img 2g。
7.权利要求1或5中的药物组合物，其特征为所述的药物组合物在应用时式(I)所示化合物与细胞毒性剂或细胞增殖抑制剂同时施用，或先后施用；先后施用是指先给予式 (I)所示化合物，再给予细胞毒性剂或细胞增殖抑制剂；或先给予细胞毒性剂或细胞增殖抑制剂，再给予式(I)所示化合物。
8.权利要求1或5中的药物组合物，其特征为所述的药物组合物在制备用于治疗、预防和/或控制各种类型的与不希望的血管生成相关、或以血管生成为特征的癌症或生理异常的药物中的应用。
9.权利要求8中的药物组合物，其特征为所述的癌症或生理异常包括膀胱癌、骨癌、 血癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、胸癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、眼睛癌、头癌、肾癌、肝癌、 淋巴结癌、肺癌、口腔癌、颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、胃癌、睾丸癌、咽喉癌和子宫癌。
10.权利要求8中的药物组合物，其特征为所述的癌症或生理异常包括脑胶质瘤、晚期恶性肿瘤、淀粉样病变、神经母细胞瘤、脑干神经胶质瘤、脑(脊)膜瘤、血管外皮细胞瘤、 多发性脑转移肿瘤(multiple brain metastase)、多形性成神经胶质细胞瘤、成神经胶质细胞瘤、脑干神经胶质瘤、预后不良恶性脑肿瘤、恶性神经胶质瘤、再发性恶性神经胶质瘤、 退行发育性星细胞瘤、退行发育性少突神经胶质瘤、神经内分泌肿瘤、直肠腺癌、Dukes C&D 结肠直肠癌、不可切除直肠结肠癌、转移性肝细胞癌、卡波氏肉瘤、karo型急性成髓细胞白血病、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、表皮T细胞淋巴瘤、表皮B细胞淋巴瘤、弥散性大B细胞淋巴瘤、低度恶性囊泡淋巴瘤、恶性黑色素瘤、恶性间皮瘤、恶性胸膜渗漏间皮瘤综合症、腹膜癌、乳头状浆液性癌、妇科肉瘤、软组织肉瘤、scelroderma、表皮脉管炎、郎格罕细胞组织细胞增生症、平滑肌肉瘤、进行性骨化性纤维发育不良、耐激素性前列腺癌、可切除的高危软组织肉瘤、不可切除的肝细胞癌、Waldenstrom’ s巨球蛋白血症、郁积型骨髓瘤、无痛性骨髓瘤、输卵管癌、非雄激素依赖性前列腺癌、雄激素依赖性IV期非转移性前列腺癌、激素非敏感性前列腺癌、化疗非敏感性前列腺癌、乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、 甲状腺髓样癌或平滑肌瘤。
11.权利要求1或5中的药物组合物，其特征为所述的药物组合物中的两种活性成分单独分别制备成适宜于通过口服、注射、吸入、滴眼、滴鼻、滴耳、透皮、直肠或阴道等给药途径应用的包括但不限于注射剂、针剂、片剂、胶囊剂、丸剂、滴丸剂、溶液剂、粉针、冻干粉针、栓剂、乳剂、混悬剂、缓释制剂、控释制剂、贴剂、膏剂、喷雾剂、滴鼻剂、植入剂、滴眼剂或搽剂等剂型。
12.权利要求1或5中的药物组合物，其特征为所述的药物组合物在应用时式(I)所示化合物和细胞毒性剂或细胞增殖抑制剂以相同的给药方式进行施用，或用不同的各自适宜的给药方式施用。
全文摘要
本发明涉及含有羟甲基酞胺哌啶酮的衍生物和细胞毒性剂或细胞增殖抑制剂的药物组合物，其制备方法以及它们作为药物活性成分的应用。
文档编号A61K31/455GK102370986SQ201010263348
公开日2012年3月14日 申请日期2010年8月26日 优先权日2010年8月26日
发明者朱菁, 霍爱红, 高广 申请人:天津和美生物技术有限公司