专利名称：叶酸修饰的酞菁硅及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及到一种叶酸修饰的酞菁硅及其制备方法，属于光动力药物或光敏剂制备领域。本发明还涉及到它们作为光敏剂在光动力治疗、光动力诊断和光动力消毒中的应用。
背景技术：
酞菁配合物是一类重要的功能材料，其中，酞菁配合物作为光敏剂在光动力治疗(Photodynamic Therapy)中的应用前景引人瞩目。所谓的光动力治疗(或称光动力疗法)，实质上，是光敏剂(或称光敏药物)的光敏化反应在医学领域的应用。其作用过程是，先将光敏剂注入机体，过一段时间后(这段等待时间是让药物在靶体中相对富集)，用特定波长的光照射靶体(对体腔内的目标可借助光纤等介入技术导入光源)，富集在靶体中的光敏剂在光激发下，启发了一系列光物理光化学反应，产生活性氧，进而破坏靶体(例如癌细胞和癌组织)。在一些发达国家，光动力治疗已成为治疗癌症的第四种常规方法。与传统的疗法，如外科手术、化疗、放射治疗相比，光动力学治疗最大的优点是可对癌组织进行选择性破坏而不必施行外科手术，且副作用小，因而备受瞩目。同时，近年来的研究还表明，光动力疗法还可有效地治疗细菌感染、口腔疾病、黄斑变性眼病、动脉硬化、创伤感染以及皮肤病等非癌症疾病。光敏剂还可以用于光动力消毒，最主要的是用于水体、血液和血液衍生物的灭菌消毒。同时，利用光敏剂的荧光性质进行光动力诊断，也是医用光敏剂的一个重要用途。光动力治疗的关键在于光敏剂，光动力疗效取决于光敏剂的优劣。基于光动力治疗在治疗肿瘤和其它疾病方面的潜力，科学界普遍认为，光动力治疗将成为21世纪的重要医疗方法，那么，作为光动力治疗核心的光敏剂将成为一个重要而诱人的高新技术产业。至今，获准在临床上正式使用的光敏剂主要为血卟啉衍生物。在美国、加拿大、德国、日本等国，使用的是Photofrin (美国FDA于1995年正式批准Photofrin用于临床治疗癌症)，它是从母牛血液中提取的并进行化学改性的血卟啉低聚物的混合物。血卟啉衍生物显示了一定的疗效，但也暴露了严重缺点最大吸收波长(380-420nm)不在对人体组织透过率较佳的红光区^50-800nm)，皮肤光毒性大，是混合物、组成不稳定等，因而临床应用受到限制，所以开发新一代光动力药物(光敏剂)是国际上的研究热点。由于具有最大吸收波长位于易透过人体组织的红光区域、光敏化能力强、生物相容性高、不易聚集(因具有轴向取代基)等特点，酞菁硅作为新型光敏剂的应用受到高度重视。美国Case Western Reserve大学研制的轴向取代酞菁娃(Pc4)具有显著高的光动力活性，已进入I期临床试验。但是，Pc4的合成路线复杂，制备成本高，稳定性差，更重要的是，Pc4不是我国拥有自主知识产权的药物。另外，目前临床试验的光敏剂(包括酞菁类光敏剂)还缺乏对肿瘤组织和癌细胞的专一性和靶向性。因此，迫切需要筛选新的光敏活性高、制备简便或具有靶向性的酞菁硅光敏剂。由于光敏剂和光动力治疗潜在的巨大经济社会价值、极大的应用范围以及治疗病灶的细化，制备出更多具有光敏活性的轴向取代硅酞菁配合物作为候选药物是十分必要的。特别值得一提的是，欧美、日本等国纷纷加大对新型光敏剂的投入和知识产权的渗透力度，在这种情况下，只有高度重视拥有自主知识产权药物的开发和加快专利保护步伐，才能保证我国在光动力治疗这一重要医疗领域的自主权和制高点。
发明内容
本发明的首要目的在于克服现有的光敏剂所存在的缺陷，提供具有靶向性和高光敏活性的叶酸修饰的酞菁硅。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案
本发明所提供的轴向含有叶酸基团的对称取代酞菁硅的结构如式(I)所示
权利要求
1.一种轴向含有叶酸基团的对称取代酞菁硅，其特征在于其结构式如下所示
2.一种轴向含有叶酸基团的不对称取代酞菁硅，其特征在于其结构式如下所示
3.—种如权利要求I或2所述的叶酸修饰酞菁硅的制备方法，其特征在于所述的制备方法包括以下步骤 (1)在惰性气体的保护下，将叶酸和二环己基碳二亚胺溶解在二甲基亚砜和三乙胺的混合溶液中，I(T40°c下反应12 24小时，二环己基碳二亚胺和叶酸的投料摩尔比为I I. (Tl. 2，溶剂用量为每mmol反应物叶酸需二甲基亚砜2(T25ml和三乙胺8 IOml ； (2)在步骤(I)的反应液中，加入2-[4-(2_氨基乙基)苯氧基]酞菁硅，其投料量为每摩尔叶酸需0. ro. 2摩尔，在惰性气体的保护下，1(T40°C继续反应12 48h，得到粗产物； 所述的2-[4-(2_氨基乙基)苯氧基]酞菁硅，其结构式如下所示
4.一种如权利要求I或2所述的叶酸修饰酞菁硅的应用，其特征在于用于制备光动力药物或光敏药剂。
5.根据权利要求4所述的叶酸修饰酞菁硅的应用，其特征在于制备光敏药剂的方法是用水，或水和其它物质的混和溶液，其中其它物质的质量分数不高于10%，作为溶剂，溶解叶酸修饰酞菁硅，配制成含一定浓度的光敏药剂，叶酸修饰酞菁硅的浓度不高于其饱和浓度；在制成的溶液中加入抗氧化剂、缓冲剂和等渗剂作为添加剂以保持光敏药剂的化学稳定性和生物相容性； 所述的其它物质是蓖麻油聚氧乙烯35醚、二甲亚砜、乙醇、甘油、N，N —二甲基甲酰胺、聚乙二醇300 - 3000、环糊精、葡萄糖、吐温、聚乙二醇单硬脂酸酯中的一种或几种的混和物。
全文摘要
本发明公开了叶酸修饰的酞菁硅及其制备方法和应用，属于光动力药物或光敏剂制备领域，包括轴向含有叶酸基团的对称取代酞菁硅和轴向含有叶酸基团的不对称取代酞菁硅，可用于制备光动力药物或光敏药剂，其具有选择性和活性高等优点，制备方法简单，具备显著的经济和社会效益。
文档编号A61P35/00GK102643280SQ201210155098
公开日2012年8月22日 申请日期2012年5月18日 优先权日2012年5月18日
发明者郑艺文, 黄剑东 申请人:福州大学