专利名称：抗血管生成剂和使用方法
技术领域：
本揭示内容一般来说涉及通过向患者投与已发现可抑制或实质上降低血管生成 的某些化合物来治疗或防止与血管生成相关的疾病。根据本揭示内容采用的化合物表现良 好的抗血管生成活性并且表现防止并实质上降低血管生成的预防性效应。所述化合物的 实例包括利坦色林(Ritanserin)、胺碘酮(Amiodarone)、特非那定(Terfenadine)、奋乃静 (Perphenazine)、硫氯酚(Bithionol)、和氯米帕明(Clomipramine)。
背景技术：
血管生成是指自预存毛细血管形成新血管并且是在许多生理和病理过程中具有 关键重要作用的一系列事件。正常组织生长(例如在胚胎发育、伤口愈合和月经周期中) 的特征在于依赖新血管生成以供应氧和营养并去除废产物。大量不同并且无关的疾病也与 新血管系统的形成相关。某些病状是血管生成偏低的病况，并且应加以提高以改良疾病状 况。涉及血管形成不足的病状包括外周和冠状动脉缺血和梗塞、慢性伤口愈合失败、和溃 疡。然而，更通常地，过度血管生成是各种病状的重要特征，包括特征在于异常或不受控细 胞增殖或与之相关的病状。涉及过度血管生成的病状包括(例如)癌症(实体肿瘤和血液 肿瘤二者)、心血管疾病(例如动脉粥样硬化和再狭窄)、慢性炎症(类风湿性关节炎、克 罗恩氏病(Crohn' s disease))、糖尿病(糖尿病性视网膜病)、银屑病、子宫内膜异位症、 新生血管性青光眼及肥胖。参见格里安芬(GrifTioen)和默尔玛(Molema)，血管生成在 癌症、心血管疾病和慢性炎症治疗中药理性干预的可能性(Angiogenesis potentials for Pharmacologic Intervention in the Treatment of Cancer,Cardiovascular Diseases, and Chronic inflammation)，药理学评论(PHARMACOL. Rev. ) ,52, 237-268 (2000)。一般来说，血管生成过程需要正常休眠内皮的增殖和迁移、细胞外周基质的受控 蛋白酶解、和通过形成毛细血管来合成新细胞外基质组份。新细胞内和细胞间接触的形成 以及内皮细胞形态分化为毛细血管样管状网络可为其随后的成熟、分枝、改造和选择性复 原提供支持，以形成高度有序的功能性微血管网络。通常同时在空间和时间上紧密调节血 管内皮与其周围间质组份、以及与协调生理性血管生成的促血管生成和抑血管生成细胞因 子和生长因子的自分泌、旁分泌和双重分泌交互作用。参见加斯帕里尼(Gasparini)，血管 生成抑制剂在瘤形成中的原理和未来的潜力(The Rationale and Future Potential of Angiogenesis Inhibitors in Neoplasia)，药物(DRUGS)，58 (1) : 17-38 (1999)。靶向内皮细胞增殖的已知最佳抗血管生成剂是血管内皮生长因子(“VEGF”)抑制 剂。VEGF是有效的血管生成生长因子，其在大多数人类实体肿瘤和视网膜相关眼疾中过度表达。在许多病理性血管生成病况中，VEGF受体主要在转导VEGF信号的内皮细胞中富集。 生长刺激性内皮细胞也对靶向VEGF受体的酪氨酸激酶抑制剂敏感，例如FDA最近批准的抗 癌药物舒尼替尼(Sunitinib) (SUl 1248)和索拉菲尼(Sorafenib) (BAY 43-9006)。抗 VEGF 和VEGF受体试剂能阻止内皮细胞增殖并防止新血管生长。除VEGF外，诸如成纤维细胞生 长因子(FGF)和血小板衍生生长因子(PDGF)等许多其它生长因子在内皮活化中也具有重 要作用。最近，出现了针对仅靶向VEGF信号转导的抗血管生成剂的抗性，这大概是由于其 它生长因子介导的替代性信号转导途径所致。血管生成在瘤形成组织生长中具有关键作用。100余年来，已观察到肿瘤比正常 组织具有更多血管。若干实验性研究已阐明，原发性肿瘤生长和转移二者都需要新生血管 形成。与上文针对正常组织生长所述经良好协调的过程相反，活性肿瘤生长所需的病理性 血管生成一般是持续并且持久的，其中首先获得血管生成表型是产生各种实体和血液肿瘤 类型的共同机制。参见福克曼(Folkman, J.)，癌症医学(Cancee Medicine)，132-152 (第5版， B.C.贝克尔(B. C. Decker)公司)(2000)。不能补充并维持血管网络的肿瘤通常以原位无 症状损伤形式保持休眠。转移也具有血管生成依赖性_肿瘤细胞为了成功转移，其一般必 须进入原发性肿瘤中的血管系统，在循环中存活，停止于靶器官的微血管系统中，离开此血 管系统，在靶器官中生长，并在靶位点诱导血管生成。因此，在转移级联开始以及完成时似 乎需要血管生成。因此血管生成对肿瘤生长和转移的关键性为化学治疗工作提供了最佳可能靶。 适宜抗血管生成剂可通过延迟肿瘤相关血管生成的发作(即阻断“血管生成开关”)或 通过阻断持续的局灶性新生血管形成(此为多个肿瘤类型的特征)而直接或间接用于影 响肿瘤相关血管生成。在多个临床试验中主动评估抵抗肿瘤相关内皮和持续病理性血管 生成中所涉及多个分子和细胞过程和靶的抗血管生成疗法的安全性和效能。参见戴尔普 兰奎(Delplanque)和哈里斯(Harris)，抗血管生成药剂发展中的临床试验设计和疗法
(Anti-angiogenic Agents :Clinical Trial Design and Therapies in Development)，欧
洲癌症期刊(EUR. J. Cancee) , 36 :1713-1724 (2000)。然而，迄今为止成功发现和/或确定的 安全和/或有效的抗血管生成剂数量有限。
发明内容
本揭示内容一般来说涉及治疗或防止与血管生成相关的疾病。在一实施例中提供用式(I)化合物和其医药上可接受的盐、溶剂合物和前药抑制 血管生成的方法
权利要求
一种抗血管生成有效量的以下化合物的用途式(I)化合物式(I)其中R是氢、羟基或低碳烷氧基；R1是选自由氢和低碳烷基组成的群组的成员；Alk是低碳烷二基；X是选自由 S 、 CH2 和 C(R2)＝C(R3) 组成的群组的成员，所述R2和R3各自独立地为氢或低碳烷基；A是具有以下各式的二价基团 CH2CH2 、 CH2CH2CH2 或其中R4和R5各自独立地选自由以下组成的群组氢、卤基、氨基和低碳烷基；并且Ar1和Ar2各自独立地选自由以下组成的群组吡啶基、噻吩基和苯基，其任选地经以下基团取代卤基、羟基、低碳烷氧基、低碳烷基和三氟甲基；式(II)化合物式(II)其中R1是含有1至6个碳原子的烷基；R2选自由氢和甲基组成的群组；NR3是选自由以下组成的群组的基团二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、N 哌啶基、N 哌嗪基、N 吡咯烷基、N 吗啉基、和N 取代杂芳基；并且Y和Y1独立选自由以下组成的群组氢、氟、溴、氯和碘；式(III)化合物式(III)其中R选自由氢或羟基组成的群组；R1是氢；或R和R1一起在载有R和R1的碳原子之间形成第二键；n是1至3的整数；并且Z选自由以下组成的群组噻吩基、苯基、或经取代苯基，其中所述经取代苯基上的取代基可连接在经取代苯环的邻位、间位、或对位上并且选自由以下组成的群组卤素原子、具有1至4个碳原子的直链或具支链低碳烷基链、具有1至4个碳原子的低碳烷氧基、二(低碳)烷基氨基、或选自由以下组成的群组的饱和单环杂环N 吡咯烷基、N 哌啶基、N 吗啉基、或N (低碳)烷基N 哌嗪基；式(IV)化合物式(IV)其中X在每次出现时独立地代表氢、氯或溴；A代表OH、OR、NR1R2、OC(O)R、OC(O)OR、C(O)OH、C(O)OR、C(O)NR1R2、OC(O)NR1R2、NHC(O)NR1R2或NHC(NH)NR1R2；R代表烷基、环烷基、杂环、芳基、芳基烷基或杂环烷基；R1和R2各自独立地代表氢、烷基、环烷基、杂环、芳基、芳基烷基、杂环烷基，或R1和R2可一起形成3至8元杂环，其可任选地进一步经1至4个(CH2)nA取代基取代；n是介于0至5之间并包括0和5的数字；式(VI)化合物式(VI)其中X代表选自由以下组成的群组的成员亚乙基 CH2 CH2 和亚乙烯基 CH＝CH ；R代表选自由以下组成的群组的成员甲基、乙基、丙基、氯和溴，Y代表具有2 3个碳原子的亚烷基，并且Am代表选自由以下组成的群组的成员低碳二烷基氨基、N 吡咯烷基、N 哌啶基、N 哌嗪基、N 吗啉基和N 甲基 哌啶基(2) 基；和其医药上可接受的盐、溶剂合物和前药；其用于制备用于抑制或降低有需要的患者的血管生成的药物。FSA00000266956400011.tif,FSA00000266956400012.tif,FSA00000266956400013.tif,FSA00000266956400021.tif,FSA00000266956400022.tif,FSA00000266956400031.tif
2.如权利要求1所述的用途，其中在所述药物制备中使用抗血管生成有效量的式(I) 化合物式⑴ 其中R是氢、羟基或低碳烷氧基；R是选自由氢和低碳烷基组成的群组的成员；Alk是低碳烷二基；X是选自由
3.如权利要求2所述的用途，其中Alk是1，2-乙烷二基。
4.如权利要求2所述的用途，其中所述式(I)化合物是利坦色林(Ritanserin)。
5.如权利要求1所述的用途，其中在所述药物制备中使用抗血管生成有效量的式(II)化合物
6.如权利要求5所述的用途，其中所述式(II)化合物是胺碘酮(Amiodarone)。
7.如权利要求1所述的用途，其中在所述药物制备中使用抗血管生成有效量的式 (III)化合物
8.如权利要求7所述的用途，其中所述式(III)化合物是特非那定(Terfenadine)。
9.如权利要求1所述的用途，其中在所述药物制备中使用抗血管生成有效量的式(IV)化合物式(IV) 其中X在每次出现时独立地代表氢、氯或溴；A 代表 OH、OR、殿龙、0C (0) R、0C (0) OR、C (0) OH、C (0) OR、C (0) NR^、0C (0) NR^、NHC (0) 殿风或NHC (NH)殿龙；R代表烷基、环烷基、杂环、芳基、芳基烷基或杂环烷基；队和R2各自独立地代表氢、烷基、环烷基、杂环、芳基、芳基烷基、杂环烷基，或札和R2 可一起形成3至8元杂环，其可任选地进一步经1至4个(CH2) nA取代基取代；n是介于0至5之间并包括0和5的数字；和其医药上可接受的盐、溶剂合物和前药。
10.如权利要求9所述的用途，其中所述式(IV)化合物是奋乃静(Perphenazine)。
11.如权利要求1所述的用途，其中在所述药物制备中使用抗血管生成有效量的式 (VI)化合物
12.如权利要求11所述的用途，其中所述式(VI)化合物是氯米帕明(Clomipramine)。
13.—种有效量的以下化合物的用途 式⑴化合物
14.如权利要求13所述的用途，其中在所述药物制备中使用有效量的式(I)化合物
15.如权利要求14所述的用途，其中Alk是1，2-乙烷二基。
16.如权利要求14所述的用途，其中所述式(I)化合物是利坦色林。
17.如权利要求13所述的用途，其中在所述药物制备中使用有效量的式(II)化合物
18.如权利要求17所述的用途，其中所述式(II)化合物是胺碘酮。物
19.如权利要求13所述的用途，其中在所述药物制备中使用有效量的式(III)化合式(III) 其中
20.如权利要求19所述的用途，其中所述式(III)化合物是特非那定。
21.如权利要求13所述的用途，其中在所述药物制备中使用有效量的式(IV)化合物
22.如权利要求21所述的用途，其中所述式(IV)化合物是奋乃静。
23.如权利要求13所述的用途，其中在所述药物制备中使用有效量的式(VI)化合物式(VI) 其中X代表选自由亚乙基-CH2CH2-和亚乙烯基-CH = CH-组成的群组的成员； R代表选自由以下组成的群组的成员甲基、乙基、丙基、氯和溴， Y代表具有2-3个碳原子的亚烷基，并且Am代表选自由以下组成的群组的成员低碳二烷基氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-哌 嗪基、N-吗啉基和N-甲基-哌啶基(2)-基；和其盐、溶剂合物和前药。
24.如权利要求23所述的用途，其中所述式(VI)化合物是氯米帕明。
25.—种有效量的以下抗血管生成化合物的用途 式⑴化合物式⑴ 其中
26.如权利要求25所述的用途，其中在所述药物制备中使用有效量的式(I)抗血管生 成化合物R是氢、羟基或低碳烷氧基；R是选自由氢和低碳烷基组成的群组的成员；Alk是低碳烷二基；X是选自由-s-、-CH2-和-C (R2) = C (R3)-组成的群组的成员，所述R2和R3各自独立 地为氢或低碳烷基；A是具有以下各式的二价基团
27.如权利要求26所述的用途，其中Alk是1，2-乙烷二基。
28.如权利要求26所述的用途，其中所述式(I)化合物是利坦色林。
29.如权利要求25所述的用途，其中在所述药物制备中使用有效量的式(II)抗血管生式(II) 其中队是含有1至6个碳原子的烷基； R2选自由氢和甲基组成的群组；NR3是选自由以下组成的群组的基团二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、N-哌啶 基、N-哌嗪基、N-吡咯烷基、N-吗啉基、和N-取代杂芳基；并且Y和Yi独立选自由以下组成的群组氢、氟、溴、氯和碘；和其医药上可接受的盐、溶剂 合物和前药。
30.如权利要求29所述的用途，其中所述式(II)化合物是胺碘酮。
31.如权利要求25所述的用途，其中在所述药物制备中使用有效量的式(III)抗血管 生成化合物
32.如权利要求31所述的用途，其中所述式(III)化合物是特非那定。
33.如权利要求25所述的用途，其中在所述药物制备中使用有效量的式(IV)抗血管生 成化合物
34.如权利要求33所述的用途，其中所述式(IV)化合物是奋乃静。
35.如权利要求25所述的用途，其中在所述药物制备中使用有效量的式(VI)抗血管生成化合物式(VI) 其中
36.如权利要求35所述的用途，其中所述式(VI)化合物是氯米帕明。
37.如权利要求25所述的用途，其中在所述药物制备中使用有效量的式(VI)抗血管生 成化合物式(VI) 其中X代表选自由亚乙基-CH2CH2-和亚乙烯基-CH = CH-组成的群组的成员； R代表选自由以下组成的群组的成员甲基、乙基、丙基、氯和溴， Y代表具有2-3个碳原子的亚烷基，并且Am代表选自由以下组成的群组的成员低碳二烷基氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-哌 嗪基、N-吗啉基和N-甲基-哌啶基(2)-基；和其盐、溶剂合物和前药。
38.如权利要求37所述的用途，其中所述式(VI)化合物是氯米帕明。
全文摘要
本揭示内容一般来说涉及通过向患者投与已发现可抑制或实质上降低血管生成的某些化合物来治疗或防止与血管生成相关的疾病。根据本揭示内容采用的化合物展现良好的抗血管生成活性并且表现防止及实质上降低血管生成的预防性效应。所述化合物的实例包括利坦色林(Ritanserin)、胺碘酮(Amiodarone)、特非那定(Terfenadine)、奋乃静(Perphenazine)、硫氯酚(Bithionol)、和氯米帕明(Clomipramine)。
文档编号A61P19/04GK101940571SQ201010279459
公开日2011年1月12日 申请日期2008年4月14日 优先权日2007年4月13日
发明者安舒·米塔尔·罗伊, 屈志参, 苏布拉马尼亚姆·阿南坦 申请人:南方研究所