专利名称：具栖冬青苷在制备用于治疗冠心病的药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及心血管系统疾病的药物领域，具体地说，涉及具栖冬青苷在制备治疗 冠心病的药物中的应用。
背景技术：
救必应为冬青科植物冬青科冬青属植物铁冬青Ilex rotunda Thunb.的树皮，主 产于广西、广东省，具有清热解毒，消肿止痛等功效。用于感冒，扁桃体炎，咽喉肿痛，急性 胃肠炎，风湿骨痛；外用治跌打损伤，痈疖疮疡，外伤出血，烧烫伤。化学成分主要含三萜皂 苷、黄酮苷、酚类、鞣质等，其皂苷类成分含量较高，约为7-8%。文东旭等(中草药，1991， 22 (6)，246-248)从中分离出皂苷类成分具栖冬青苷(Pedimculoside)，分子式为C36H5801(1。结构式为近年来，文献(中药药理与临床，1998 ； 14 (4)，22-24、中药材，1997 ；20 (6)， 303-305)报道救必应醇提取物具有抗心律失常和保护缺血缺氧心肌作用。但由于救必应醇 提物属粗制剂，确切的有效成分尚不清楚。庞小雄等(广东药学院学报，1997，13(2)，103 104)报道具栖冬青苷的提取和分离方法，是将取救必应粉碎成粗粉，用95%乙醇回流三 次，提取液浓缩至小体积，加入等量的蒸馏水，静置过夜，离心，沉淀物用适量水洗，干燥得 粗品，粗品用氯仿回流除去脂溶性成分，残渣用50%乙醇加热处理，滤除不溶物，滤液放置， 过滤，所得结晶经过硅胶柱层析，用氯仿甲醇水(72 ；1)下层洗脱，薄层层析检查，合并 相同组份后，用50%乙醇重结晶得具栖冬青苷。现有技术的不足是需用剧毒的氯仿脱脂并进行硅胶柱层析分离，产量小，周期长， 成本高，操作复杂，工艺条件无法适应工业化生产需要。
发明内容
本发明要解决的技术问题是研制治疗心律失常、心肌缺血、脑缺血等心脑血管系 统疾病的有效成分具栖冬青苷，其制备方法，以及具栖冬青苷在制备治疗上述疾病的药物 中的应用。
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一种治疗冠心病疾病的具栖冬青苷，可用下述方法制备取救必应粗粉，用乙醇回流提取，合并提取液，浓缩至浸膏状，加水，加热，搅拌，静 置过夜，离心，得沉淀物和上清液。沉淀物加50-95%乙醇回流提取，滤过，滤液浓缩，放置， 滤过，沉淀物干燥，得一部分总皂苷，总皂苷加10-100倍的50-95%乙醇结晶，得一部分具 栖冬青苷。上清液浓缩，放冷至室温，离心，沉淀物用适量水洗，干燥后用50-95%乙醇结晶， 又制得另一部分具栖冬青苷。两次制得的具栖冬青苷合并，用10-100倍量的50-95%乙醇 多次重结晶，得具栖冬青苷纯品。所述具栖冬青苷，其制备方法为取救必应粗粉，用2-10倍的50-95%乙醇回流 提取三次，每次1-3小时，合并提取液，浓缩至浸膏状，加3-10倍的水，加热，搅拌，静置过 夜，离心，得沉淀物和上清液。沉淀物加50-95%乙醇回流提取，滤过，滤液浓缩，放置，滤 过，沉淀物干燥，得一部分总皂苷，总皂苷加10-100倍的50-95%乙醇结晶，得一部分具栖 冬青苷。上清液浓缩至1/2-2倍体积，放冷至室温，离心，沉淀物用适量水洗三次，干燥，用 10-100倍量的50-95%乙醇结晶，又制得另一部分具栖冬青苷粗晶，两次制得的具栖冬青 苷合并，用10-100倍量的50-95%乙醇多次重结晶，得具栖冬青苷纯品。上述具栖冬青苷制备方法，其特征在于用2-10倍的50-95 %乙醇回流提取，提 取液浓缩至浸膏，加水，离心，得沉淀物和上清液。沉淀物加50-95%乙醇回流提取，滤过， 滤液浓缩，放置，滤过，沉淀物干燥，得一部分总皂苷，总皂苷加10-100倍的50-95%乙醇结 晶，得一部分具栖冬青苷。上清液浓缩，离心，得沉淀物，干燥，用10-50倍量的50-95%乙 醇结晶，又制得另一部分具栖冬青苷粗晶，两次制得的具栖冬青苷合并，用10-100倍量的 50-95%乙醇多次重结晶，得具栖冬青苷纯品。其含量大于98.0%。本发明还提供了具栖冬青苷在制备用于治疗冠心病的药物中的应用，其中，所述 治疗冠心病的药物由治疗有效量的具栖冬青苷和药学上可接受的载体制备而成。上述治疗冠心病的药物可以是治疗心绞痛型冠心病的药物、治疗心肌梗死型冠心 病的药物、治疗无症状性心肌缺血型冠心病的药物、或者是治疗心律失常型冠心病的药物。根据本发明提供的具栖冬青苷在制备用于治疗冠心病的药物中的应用，所采用的 治疗冠心病的药物可以是滴丸剂、口服液、注射液、滴注剂、冻干粉、微囊剂、胶囊剂，或者是 片剂。根据本发明提供的具栖冬青苷在制备用于治疗冠心病的药物中的应用，当上述治 疗冠心病的药物为注射液时，可通过以下步骤制备取具栖冬青苷加入5-25%的聚乙二醇 400溶液，水浴加热溶解后，放冷，用5-25%聚乙二醇400溶液稀释，制得所述注射液。在本 发明提供的具体实施方式
中，制备注射液的过程为取所述具栖冬青苷160mg，加入5-25% 聚乙二醇溶液500ml稀释，与80°C水浴加热使溶解，放冷，过滤，加入5-25%聚乙二醇溶液， 而配成2000ml注射液。根据本发明提供的具栖冬青苷在制备用于治疗冠心病的药物中的应用，当上述 治疗冠心病的药物为滴丸时，可通过以下步骤制备取聚乙二醇6000和/或聚乙二醇于 90-100°C混合熔融，加入具栖冬青苷混合，制得所述滴丸。在本发明提供的一个具体实施方 式中，制备滴丸的过程为按重量比计，取聚乙二醇6000和/或聚乙二醇4000 1-4份，于 90-10(TC混合熔融后，加入具栖冬青苷原料1-2份混合，常规制成滴丸。根据本发明提供的具栖冬青苷在制备用于治疗冠心病的药物中的应用，当上述治
4疗冠心病的药物为片剂时，可通过以下步骤制备将具栖冬青苷、乳糖、淀粉、滑石粉制成颗 粒，然后加入硬脂酸镁，混勻制得片剂。根据本发明提供的具栖冬青苷的应用，所制得的药物可明显减轻犬冠脉前降支导 致的心肌缺血程度和范围，降低心肌耗氧指数，并能明显对抗氯化钡诱导的大鼠抗心律失 常，还可减少局灶性脑缺血大鼠的脑梗死面积，这些作用表明了其抗心律失常、心肌缺血、 脑缺血作用显著。临床上用于预防和治疗冠心病，心绞痛以及淤血内阻之胸痹、眩晕、气短、 心悸、胸闷或痛；中风、脑梗死等症状。
具体实施例方式下面将对本发明的发明目的、技术方案和有益效果作进一步详细的说明。应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对所要求的本发明提供进一步的说 明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技 术人员通常理解的相同含义。实施例1 取救必应粗粉2000g，用6倍的80%乙醇回流提取三次，分别提取2、1、 1小时，过滤，滤液合并，浓缩至浸膏状，加水6000ml，水浴加热，搅拌，静置过夜，滤过，得沉 淀物和滤液沉淀物加50-95%乙醇回流提取，滤过，滤液浓缩，放置，滤过，沉淀物干燥，得总 皂苷，总皂苷加10-100倍的50-95%乙醇结晶，得一部分具栖冬青苷。滤液浓缩至1000ml， 放冷至室温，滤过，沉淀物用适量水洗三次，干燥，用10-50倍量的50-95%乙醇结晶，又制 得另一部分具栖冬青苷粗晶，两次制得的具栖冬青苷合并，用10-100倍量的50-95%乙醇 多次重结晶，得具栖冬青苷纯品。收率3. 85%，依法测定，含量为98. 59%。实施例2 取实施例1的方法制备的具栖冬青苷，采取本技术领域公知的输液剂制备方法， 制备成具栖冬青苷氯化钠注射液和具栖冬青苷葡萄糖注射液具栖冬青苷40mg，氯化钠 2. 25g，制成具栖冬青苷氯化钠注射液，其规格为500ml，静脉注射，每次1瓶，每日一次；具 栖冬青苷40mg，葡萄糖12. 5g，制成具栖冬青苷葡萄糖注射液，其规格为500ml，静脉注射， 每次1瓶，每日一次。实施例3 取按实施例1的方法制备的具栖冬青苷20g，加适量的注射用水，用碳酸 钠调PH值至7，搅拌溶解，再加相当于具栖冬青苷10-15%量注射用的甘露醇，除菌滤过，测 定含量，分装1000支，20mg/支，封口，即得。静脉注射，每次40mg，每日一次。实施例4 取实施例1方法制备的具栖冬青苷300g、10%羟丙甲基纤维素32ml。采取本技术 领域公知的胶囊制备方法，制成1000粒胶囊，每粒含具栖冬青苷300mg。口服，每次1粒，每 日1次。实施例5 取实施例1方法制备的具栖冬青苷300g、乳糖68g、淀粉60g、滑石粉 20g。采取本技术领域公知的片剂制备方法，在适宜容器中混合所有组分，制成颗粒，再加入 硬脂酸镁2g，混勻，用9/32时标准凹冲压片，制成1000片，(每片含具栖冬青苷300mg)。口 服，每次1片，每日1次。通过以下对具栖冬青苷的药理试验及结果的说明，进一步验证其在制药领域中的 应用。
一、小鼠急性毒性实验1.试验方法将适应喂养3天的20只小鼠(雌雄各半)禁食12小时，不禁水，受试物用蒸馏水配成小鼠能耐受的最大浓度，以小鼠能耐受的最大体积 (0. 4ml/10g)给小鼠一次灌胃，连续观察14天，记录动物的反应情况，以不产生死亡的最大 剂量为最大耐受量。计算出总给药量，推算出相当于临床用量的倍数。2.试验结果以小鼠能耐受的最大浓度(33% )，以小鼠能耐受的最大体积(0. 4ml/10g)给小鼠 2次/1日灌胃，连续观察14天，结果无一例死亡。小鼠一次灌胃给予具栖冬青苷的最大耐受量为13. 2g/kg。二、大鼠长期毒性试验1.方法大鼠灌胃给予具栖冬青苷300mg/kg、150mg/kg、75mg/kg，每天给药一次， 每周给药6天，连续给药13周，对照组给予同体积溶媒(20ml/kg)。结果各给药组大鼠毛色 光泽、体重增长正常。血液学、血清生化学检查显示各剂量组同对照组比较无差异。2.结果2. 1对血液学指标的影响(表1)大鼠口服给予具栖冬青苷，各组动物血液学指标(Hb，RBC, Ret, PT, TT, PLT)检查 均在正常范围内，与对照组比较无差异。2. 2对血清各生化指标的影响(表2)所测血清生化指标(包括AST, ALT, ALP，TP, ALB, BUN, T · CHO, GLU, Crea, T · BIL, TG, CK, ΝΑ, CL, K)，各组动物指标均在正常范围内，与对照组比较无差异。
权利要求
具栖冬青苷在制备用于治疗冠心病的药物中的应用，其特征在于，所述治疗冠心病的药物由治疗有效量的所述具栖冬青苷和药学上可接受的载体制备而成。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治疗冠心病的药物为治疗心绞痛型 冠心病的药物。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治疗冠心病的药物为治疗心肌梗死 型冠心病的药物。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治疗冠心病的药物为治疗无症状性 心肌缺血型冠心病的药物。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治疗冠心病的药物为治疗心律失常 型冠心病的药物。
6.根据权利要求1-5任一项所述的应用，其特征在于，所述治疗冠心病的药物是滴丸 剂、口服液、注射液、滴注剂、冻干粉、微囊剂、胶囊剂，或者是片剂。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，取所述具栖冬青苷加入5-25%的聚乙二 醇400溶液，水浴加热溶解后，放冷，用5-25%聚乙二醇400溶液稀释，制得所述注射液。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，取所述具栖冬青苷160mg，加入5-25%聚 乙二醇溶液500ml稀释，与80°C水浴加热使溶解，放冷，过滤，加入5-25%聚乙二醇溶液，配 成2000ml所述注射液。
9.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，取聚乙二醇6000和/或聚乙二醇于 90-10(TC混合熔融，加入所述具栖冬青苷混合，制得所述滴丸。
10.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，将所述具栖冬青苷、乳糖、淀粉、滑石粉 制成颗粒，然后加入硬脂酸镁，混勻制得所述片剂。
全文摘要
本发明公开了具栖冬青苷在制备用于治疗冠心病药物中的应用。将治疗有效量的具栖冬青苷与药学上可接受的载体制成用于治疗冠心病的药物，该药物可以是滴丸剂、口服液、注射液、滴注剂、冻干粉、微囊剂、胶囊剂，或者是片剂。上述药物可以在临床上用于预防和治疗冠心病，心绞痛以及淤血内阻导致的胸痹、眩晕、气短、心悸、胸闷或痛等症状。
文档编号A61P9/10GK101961340SQ20101051860
公开日2011年2月2日 申请日期2006年9月19日 优先权日2006年9月19日
发明者李超生 申请人:李超生;潘书洋