大环内酯药物递送系统的制作方法

专利名称：大环内酯药物递送系统的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物递送系统，特别是植入物，用于向动物控制释放作为活性成分的大环内酯。本发明还涉及这种药物递送系统的用途及其制备方法。
背景技术：
大环内酯，即除虫菌素和米尔倍霉素系列化合物，是有效的内寄生虫剂和外寄生虫剂。属于该系列的化合物是天然产物或其半合成衍生物。这两个系列的化合物的结构密切相关，它们都享有复合的1，6_元大环内酯环；除虫菌素包括在内酯环的1，3_位的二糖取代基，而米尔倍霉素不合该取代基。大环内酯，例如伊维菌素通常用于兽医学中作为抗寄生虫药物。其有效地抗大多数常见的肠内蠕虫，大多数螨和一些虱。为此目的，期望提供在药物递送系统中的大环内酯，该药物递送系统能够控制释放活性化合物，优选地得到在延长时间段中的恒定释放。如本领域中认识到的，很难获得恒定释放。如果不是所有，大多数控制释放系统都具有最初的高速释放(突然释放)。此后的释放在释放对比时间曲线中通常显示为一定程度的降低，从急剧升降的线性曲线(第一级释放)到期望的接近零级释放的平媛曲线变化。 一个有挑战性的目标是获得零级释放(即，相对于时间释放实际上平媛的曲线)。关于伊维菌素植入物的参考文献为Maeda H.等人的“Design of controlled—release formulation for ivermectin using silicon,"Int.Journal of Pharmaceutics, 261, pp. 9-19(2003)。该参考文献讨论了一种圆柱状植入物，其具有用不可渗透的侧面涂层(即，涂布除了末端之外的各处)涂布的负载药物的硅酮基质。该“覆盖的棒”型植入物设计是为了仅仅在未覆盖的结构末端出现药物释放。该参考文献比较了该设计与其中硅酮核芯基质没有被不可渗透的涂层侧面覆盖的设计。得出的结论是由后一种植入物的释放(其可以描述为“基质释放”)是一级释放。该文章的要点在于显示“覆盖的棒”设计能够接近零级释放。然而，为了获得足够的释放需要另外的措施。例如，为了得到在2-3个月内的接近零级释放，必须加入聚乙二醇。从该论文可以推断，在没有这样的加入的情况下，释放水平不足。需要使用添加剂通常是一个缺点。例如，需要提供添加剂安全的证据。特别地对于优选的PEPPG，这可能需要广泛的毒理学研究，且结果未知。大量添加剂的另一个严重的缺点是这将导致植入物中容纳活性成分的空间较少。对于植入物，使用高药物负载以便保持可接受的植入物尺寸非常重要。在大量组合物是由无活性添加剂组成的情况下，这将导致植入物尺寸较大。对于本领域技术人员而言，进一步认识到的缺点是释放特征取决于包含添加剂， 而不是植入物载体材料的选择。这会使制造方法很麻烦，不利于保持低数量添加剂的一般期望。此外，对影响释放的添加剂的需要导致包括其它添加剂(其可能需要用于其它目的) 的自由度较低，因为在这样的系统中，组成的任何改变都伴有释放特征变坏的风险。在负载药物的植入物的情况下，这例如意味着其具有的包括有用添加剂比如放射性造影剂的自由度更低。在需要快速除去的情况下，所述放射性造影剂例如硫酸钡是定位植入物的重要工具。对于提供延长释放的药物递送系统而言，公认这一点很重要。例如，如果动物经历由于服用单剂量立即释放药物而引起的不良事件，所述药物的给药可以完全停止。然而，如果在提供延长释放的植入物的情况下，出现这些情况，必须移除所述植入物。为此目的，植入物可以在体内定位是很重要的。为此目的，X射线是最合适的技术。这需要药物递送系统是X射线可见的，其可通过包含放射性造影剂实现。进一步，如Maeda等人公开的药物递送系统，其中释放特征取决于小孔或通道的结构，且其中必须利用添加剂来调整释放，从制备方法和设计观点来看相对很麻烦。如Maeda等人公开的覆盖的棒基本上是包含水溶性药物和可选的其它水溶性赋形剂的基质。该基质被水不可渗透性表层覆盖。释放机制是水经由开口末端进入，药物只经由该末端以接近零级的方式慢慢地释放。作为水进入和水溶性材料溶出的结果，形成开口孔道结构。水不可渗透性表层的目的是防止经由侧面释放。本发明是一种储库型的药物递送系统。所述储库是基本上无孔的，药物释放不是由水进入系统中推动的。取而代之，释放机制是基于药物分子扩散穿过无孔聚合物介质。 在该剂型例如植入物的内部-与覆盖的棒设计相反-水在扩散过程中没有起作用。因此， 经由开口端的溶出仅仅少量有助于系统的稳态释放，释放主要是经由侧面速率控制表层进行。最大优点是释放与侧面的表面积成比例，由此选择植入物的直径与长度比例。而且，在Maeda等人的文献中，在体内观察不到零级释放动力学。期望提供一种控制释放大环内酯的药物递送系统，其能够释放大环内酯延长的时间，优选地以恒定的释放水平释放。还期望提供一种控制释放大环内酯的药物递送系统，其可以以简单、直接的方法制备。进一步期望提供一种控制释放大环内酯的药物递送系统，其对于包含的添加剂具有良好的耐受性，特别地允许包含放射性造影剂。“覆盖的棒”型植入物的另一个缺点是其基本上不能防止剂量-倾泻(dose dumping)。这指如果在插入之前或植入时被损坏，其会过早地、不期望地释放包含在植入物中的大量剂量。因此，例如将覆盖的棒切成两段将不可避免地导致释放以及早期消耗加倍。 早期消耗特别地不利，同时未曾预期的早期消耗将使植入物携带动物不受保护。根据本发明的储库型植入物基本上防止了剂量倾泻。将植入物切成一半基本上不会影响释放速率。 而在覆盖的棒设计-实现了释放与暴露于水性环境例如体液的表面积成比例-的情况下， 破坏表层将立即导致释放速率极大地提高。基于Maeda等人的教导，本领域技术人员很难找到实现上述期望的系统。为此，作者教导对于伊维菌素而言，与基质释放蛋白质相比，控制释放的新方法是必需的。这与其它作者的教导一致。例如，在 Rajan Bawa 等人，Journal of Controlled Releasel 1985， 第259-265页的论文中可以找到控制释放的药物递送系统的其它背景技术。关于基于生物相容性聚合物比如乙烯-醋酸乙烯共聚物的释放系统，显示出这些聚合物不能透过大于 600Da(g/mole)的分子。其进一步描述了在这些情况下，可以获得释放，条件是形成曲折的、 互连的孔网状结构。这是本领域专家熟知的，因为根据其它背景参考文献是显而易见的， "New methods of Drug Del ivery",Robert Langer,Science,249(4976)1990,1527-15330 该作者证实待释放的药物需要具有低于600的分子量，并且证实大分子可以经由形成多孔途径释放。基于前述内容，当解决控制释放分子量高于临界上限600的大环内酯的问题时， 本领域技术人员面临困难。例如，莫昔克丁具有约640g/mOle的分子量，伊维菌素的高达 875g/mol。关于提供大环内酯植入物的尝试的其它背景技术，参见BR PI0504244。该文献一般性地描述了乙烯-乙酸乙烯共聚物和聚二甲基硅氧烷(硅酮)的皮下植入物。该植入物基本上是通过首先混合活性成分与二氧化硅，然而混合所述聚合物或硅酮制备的。尽管该文献没有提供能够实际上制备基于所述技术的植入物的充分详细描述，但很明显活性成分没有集中在连续聚合物基质中，而是在具有二氧化硅相的系统中。预期二氧化硅将提供形成相互连接颗粒的网状结构，因为对高表面积材料比如二氧化硅，渗滤阈值(出现颗粒互相连接的点)典型地低。这经由基质有效地产生了多孔途径，这也提出了防止经由聚合物本身释放大环内酯。另一篇参考文献是WO 03/002102。该文献涉及缓释释放活性物质的硅橡胶-基微型植入物。在认识到前述剂量倾泻的危险中，该文献提供了或多或少的机械的解决方案。 并非寻找帮助防止剂量倾泻的制剂技术，该文献描述了包括大量小型植入物或颗粒状物的缓释释放装置。因而，完全小尺寸的个体植入物包含前述危险。事实上，这会更麻烦，完全没有实现具有长期作用的简单植入物的理想。已经公开了很多活性化合物的微型植入物。然而，本领域没有实现的另一个期望是提供一种药物递送系统，优选地为植入物， 其能够延长释放大环内酯化合物一年以上，优选至少1.5至3年。特别地，期望提供这样的延长释放药物递送系统，其在前述使用期间，显示出接近零级的释放。发明简述为了更好地解决一个或多个前述期望，在一个方面，本发明是一种控制释放作为活性成分的大环内酯的药物递送系统，其包括由负载大环内酯的可药用、不可降解的热塑性聚合物(优选聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物)制成的固体无孔储库，和覆盖该储库的无孔表层，所述表层包括其中存在大环内酯的热塑性聚合物，优选聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物。另一个方面是控制释放作为活性成分的大环内酯的药物递送系统，其包括由负载大环内酯的可药用聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物制成的固体无孔储库，和覆盖储库的无孔表层，所述表层包括聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物，其中大环内酯基本上经由药物递送系统的表层扩散释放。另一个方面是如上所述的药物递送系统，其为圆柱状棒的形式，其中储库和表层与棒的轴是同中心的。在另一个方面，本发明是一种控制释放作为活性成分的大环内酯的药物递送系统，其可通过如下方法获得其中将负载大环内酯的热塑性聚合物，优选聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物，与没有负载大环内酯的热塑性聚合物，优选聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物共挤压，并切开得到的共压出物，其中切开的方向与挤压方向实质上不同，优选地彼此垂直。在进一步的方面，本发明涉及所述药物递送系统作为抗寄生虫药植入物的用途， 及其治疗方法，即治疗动物中寄生虫病的方法，其中该方法包括向动物给药如上所述包括抗寄生虫有效量的大环内酯的药物递送系统。在另一个方面，本发明提供一种控制释放大环内酯的药物递送系统，其具有接近零级的释放特征，并且没有如下定义的剂量倾泻。


图IA和IB显示变体A (负载伊维菌素)和E (负载莫昔克丁)的二层纤维的横切图2显示变体A的植入物设计的体外伊维菌素释放。图3显示变体B的植入物设计的体外伊维菌素释放。图4显示变体C的植入物设计的体外伊维菌素释放。图5显示变体D的植入物设计的体外伊维菌素释放。图6显示变体E的植入物设计的体外莫昔克丁释放。图7显示变体F的植入物设计的体外伊维菌素释放。图8显示变体G的植入物设计的体外伊维菌素释放。图9显示变体H的入物设计的体外伊维菌素释放(横截面切开)。图10显示变体J的入物设计的体外伊维菌素释放(缩短的植入物)。图11显示变体Al、A2和Bl和Jl的植入物设计在333天的长期体外伊维菌素释放。图12显示变体El和F2的植入物设计在333天的长期体外莫昔克丁释放。图13显示变体Al、A2和Bl的植入物设计在609天的长期体外伊维菌素释放。图14显示在狗中直到第260天的伊维菌素的体内血浆水平。图15显示在狗中直到第532天的伊维菌素的体内血浆水平。发明详述在广义上，本发明是基于出乎意料地发现提供选择的药物递送系统的明智的设计，大环内酯尽管其分子量比较高，仍然可以由使用热塑塑料共聚物的无孔储库系统释放。 特别地，本发明是基于出乎意料地发现热塑性聚合物，特别是乙烯乙酸乙烯共聚物能够提供经由无孔聚合物介质的扩散-限制的大环内酯释放，尽管其分子量比较高。这带来了一些益处。因此，可以通过改变表层厚度和/或乙烯乙酸乙烯共聚物等级进行释放速率的容易简单的调节。本发明的药物递送系统可以以使用共挤压技术的极其经济简单的制造方法进行制造。接近零级的释放动力学是可获得的。所述系统具有抗剂量倾泻(即，不期望的、过早释放大量药物)的良好抗性，具有低残留含量(即，大量活性成分由系统释放，仅仅相对少量(典型地，10-30wt%)没有释放出，作为残余量保留在递送系统中)，和提供配制长效系统(例如，1-3年)的可能性。前述设计包括固体、无孔储库，其中活性成分优选地以高于在25°C下的饱和浓度的浓度存在。更优选地，所述浓度大大高于饱和浓度，从而确保不溶性活性化合物的足够大的储库，以便确保连续补充释放量的活性化合物。该设计进一步包括无孔表层，其被认为起速率控制膜的作用。当制备药物递送装置时，所述表层优选地没有负载活性化合物。本领域技术人员应当理解，在制备之后立即 (即，一旦负载药物的固体储库接触优选地未负载的表层就立即)，药物化合物可以扩散进入表层，在其中溶解直到溶解的化合物达到平衡浓度。尽管不是期望的，没有排除由最初负载活性化合物的材料制成的表层，只要浓度低于饱和浓度。
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所述储库和表层基本上是无孔的。术语“无孔的”指接近于零的有效孔隙率。应当理解对于药物递送系统的形式，应当有尽可能低的孔隙率。例如，在表层没有覆盖的棒的侧端，一些活性物质团直接连接至环境，其中的有效孔隙度并不严格地为零。因此，在基本上无孔的系统中，也不能排除极少量百分数的活性物质被暴露，其中局部表现出所述储库似乎是多孔的。在有效的无孔储库中，可通过开口孔接触的负载药物物质的量小于IOwt. % 和更低，优选小于5wt. %，更优选小于2wt. %。因此，大环内酯的释放不是由于存在的孔道触发的，药物将经由该孔道移动，但完全是经由热塑性材料本身扩散。在本发明的药物递送系统中，表层覆盖固体储库。在最简单的形式中，这意味着表层形成药物递送装置的整个外表面，即没有使固体储库的任何部分呈暴露状态。由于固体储库没有暴露部分，在其避免任何速释释放的意义上来说，这是有利的。然而，从制备的观点来看，这种系统更昂贵。一种制备具有固体储库和表层的药物递送系统的更优选的方法包括共挤压法。此处，经由共轴的喷嘴将固体储库材料和表层材料的同中心物流挤压，得到线样材料，其具有在内部的固体储库材料，从而形成核芯，和围绕核芯的表层材料。可以通过从通常连续的共挤出物产品中仅仅切出期望长度的共挤出物来提供独立的药物递送系统。切口方向可以与挤压方向实质上不同(即，以便避免挤出物以其实际轴平行地接合)，优选地彼此垂直(得到其中核芯和表层与棒的轴同中心的圆柱状棒)。应当理解，尽管圆柱状棒是优选的形状，本发明的药物递送装置也可以具有另外的形状，例如杆形、六角形等。在如上所述的共挤压的圆柱状棒中，每个边上的切口端都暴露核芯表面积。在开始使用时，这会引起由这些开口端开始作用(速释期)。但是，其后，药物释放主要经由表层进行(在共挤物的情况下，经由植入物的侧壁进行)。药物释放的机制是扩散-推动渗透穿过稠密的、无孔的聚合物固体储库和速率控制膜。释放几乎是零级的。释放是通过例如调节表层厚度、固体储库和/或速率控制膜中的EVA组合物、及药物负载量调节的。通常没有出现形成促进药物释放的开放孔道样结构。术语“固体储库”指药物递送系统的内部部分，外部部分为表层。可以设想本发明的药物递送系统包括比单纯的固体储库和表层更多的部分。例如，所述系统可以包括多个同心层。这可以包括固体储库和表层之间的中间层。这也可以包括负载药物的中间层形式的固体储库，和没有负载药物的核芯。大环内酯负载到固体储库中的浓度优选地大于饱和浓度(即，大大高于药物在热塑性聚合物中溶解度的水平)，因此，部分以固态和部分以溶解态存在于所述聚合物中。 大环内酯在固体储库中的初始浓度通常为从5%、优选地从10%、更优选地从20%重量至 60 %重量，优选地至50 %重量。然而，该浓度可以变化，进一步优选的范围是从25 %至50 %重量。大环内酯(除虫菌素和米尔倍霉素)为属于链霉菌属的土壤微生物的产物，或其化学衍生物。在本发明的一个优选的实施方案中，大环内酯例如除虫菌素、米尔倍霉素及其衍生物，所述衍生物选自包括、但不限于下述的组阿巴克丁、多拉克丁、埃玛菌素(emamectin)、依立诺克丁、伊维菌素和司拉克丁(除虫菌素及其衍生物)、米尔倍霉素D，米尔倍霉素肟、Iepimectin和莫昔克丁(米尔倍霉素及其衍生物)、及其混合物。一种特别关注的大环内酯杀寄生虫药是伊维菌素。伊维菌素是除虫菌素的半合成衍生物，通常呈至少80%的22，23-二氢除虫菌素Bla和少于20%的22，23-二氢除虫菌素 Blb的混合物得到。伊维菌素公开在US专利4，199，569中。自从80年代中期，伊维菌素就已经用作治疗各种寄生虫病的杀寄生虫剂。一种可替换的特别预期的大环内酯杀寄生虫药是莫昔克丁。其它大环内酯杀寄生虫药包括，例如下述的阿巴美丁该化合物为例如在美国专利4，310，519中鉴定为除虫菌素Bla/Blb。阿巴克丁包含至少80%的除虫菌素Bla，和不超过20%的除虫菌素Blb。多拉克丁该化合物被称为25-环己基-除虫菌素Bp其结构和制备方法公开在例如美国专利5，089，480中。埃玛菌素该化合物也称为4"-脱氧-4"-表-甲基氨基埃玛菌素Bp其制备方法公开在例如美国专利No. 5，288，710和5，399，717中。依立诺克丁该化合物称为4"-表-乙酰氨基-4"-脱氧除虫菌素Bp其被研究用于所有的牛类别和年龄组。司拉克丁该化合物也称为25-环己基-25-脱(1-甲基丙基)_5_脱氧-22，23-二氢-5-(羟基亚氨基)-除虫菌素Bl单糖。米尔倍霉素和米尔倍霉素肟该化合物也称为B41。其是从链霉菌属米尔倍霉素-产生菌株的发酵肉汤中分离的。该微生物、发酵条件和分离方法公开在例如美国专利 3，950，360 和 3，984，564 中。莫昔克丁该化合物公开在例如美国专利4，916，154中。Lepimectin其为化学修饰的米尔倍霉素大环内酯(6R，13R，25R) -5-0-脱甲基-28-脱氧-6，28-环氧-13- [ (Z)-[(甲氧基亚氨基)苯基乙酰基]氧基]-25-甲基米尔倍霉素B与(6R，13R，25R) -5-0-脱甲基-28-脱氧-6，28-环氧-25-乙基-13-[⑵-[(甲氧基亚氨基)苯基乙酰基]氧基]米尔倍霉素B的混合物。放射造影剂，优选硫酸钡可以加入到植入物(例如核芯)中，以制造X射线可见的植入物。硫酸钡，当存在时，其在核芯材料中的存在浓度为4-30wt%，优选6-20wt%，更优选8-15wt%。重要的是注意到BaSO4分散在连续聚合物介质中，从而保留在植入物中。出于安全原因，这是很重要的。例如，覆盖的棒可能不太合适。浸取过程将使植入物多孔，从而可能容易释放X射线吸收颗粒。在实施本发明中可以使用的可药用、非生物可降解的、热塑性聚合物一般可以为任何适于药用的任何热塑性聚合物或弹性材料。后者最初指具有生物相容性，和具有不应当太高以避免不良影响比如活性物质降解或转化的加工温度。聚合物可以挤压的加工温度优选地低于140°C。合适的聚合物包括聚乙烯-乙酸乙烯共聚物、聚乙烯丙烯酸甲酯、聚乙烯丙烯酸丁酯、聚(醚)氨基甲酸乙酯和苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物。在一个优选的实施方案中，由于其优良的机械性质和物理性质(例如，活性物质在材料中的溶解度及其相对低的加工温度)，使用乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(聚EVA)。固体储库和速率控制表层优选地由聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物(“EVA”)制成。这些聚合物的等级通常是参照乙酸乙烯酯的重量百分数表征的。因此，“EVA-28”具有的乙酸乙烯酯含量为约观％重量。在储库中使用的EVA优选地包括15-40%重量的乙酸乙烯酯，优选地25至35%重量的乙酸乙烯酯，最优选地，其为EVA-28。速率控制表层中的乙酸乙烯酯为约7-35%重量， 优选地15至30%重量。最优选地，表层也包括EVA-28。聚-EVA可以是任何市售可获得的乙烯-醋酸乙烯共聚物，比如以如下商品名可获得的产品Elvax、Evataneλ LupolenΛ Movriton、Ultrathene、Ateva 禾口 Vestypar。本发明的药物递送系统可以通过聚合物加工领域的已知方法制备。通常，其包括在将除虫菌素化合物溶解在其中之前，加热用于储库的聚合物，例如使用混合物挤压机。优选的制备方法是简单易行的方法，具有作为杆状核芯和侧向围绕(circumfering)其的表层的优选共轴结构是共挤压获得的。共挤压可以通过例如使用由表层挤压机和核芯挤压机组成的装置进行，所述表层挤压机加工用于表层的热塑性塑料颗粒，所述核芯挤压机加工用于储库的颗粒，所述储库如通过混合挤压机递送的，在混合挤压机中，大环内酯和任选的放射性造影剂收集在聚合物中。典型地，在具有同中心孔的喷丝头中混合熔融物流，得到表层-核芯纤维。本领域技术人员懂得如何设置工艺参数，比如流速(其可以通过一组分离纺丝泵控制)。另一个参数是挤压温度(在EVA的情况下，挤压温度为例如80°C至140°C，优选地 900C _120°C，挤压速率为1至5m/分钟。挤压得到同轴纤维，其具有较大自由度的纤维直径。对于本发明的植入物，直径通常为0. 5mm至5mm。优选的范围为Imm至4mm，更优选1. 5mm至3mm，最优选1. 5mm至2. 5mm, 表层厚度为20至160 μ m,优选25至165 μ m。将得到的丝线冷却至室温(例如，使用水浴)， 干燥(例如，空气干燥)和贮存(例如，卷成一盘)或进一步处理(例如，切成棒，例如2至 IOcm,优选4至8cm，最优选约6cm)。本发明的药物递送系统可以用作动物，特别是非人类动物的抗寄生虫药物。抗寄生虫药物指治疗寄生虫感染包括动物的寄生物病的药物。术语“(寄生虫)感染”包括与一种或多种(寄生虫)病原体相关的或由其引起的病症，所述病症包括临床病症和非临床病症，比如不是直接导致感染动物的临床症状，但导致经济损失的病症。这样的经济损失可以是例如抑制幼畜的生长、降低饲料转化率、降低产肉动物增重、降低反刍动物的产奶量、降低产蛋母鸡的产蛋量、或降低绵羊的羊毛-生产。 治疗感染通常意味着抑制动物的寄生虫(例如蠕虫)负担低于出现经济损失的水平。术语“寄生虫病”包括与一种或多种寄生虫直接相关或由其直接引起的临床明显的病症和疾病，比如例如反刍动物例如绵羊和山羊中的寄生虫性胃肠炎或贫血，或马的绞痛。短语“治疗包括寄生虫病的感染”意味着部分地或完全地抑制易感感染或寄生虫病的动物的感染或寄生虫病的发展，预防、减少或完全地消除患有感染或寄生虫病的动物的感染或寄生虫病的症状、和/或部分地或完全地治愈患有感染或寄生虫病的动物的感染或寄生虫病。优选的用途是预防和治疗幼虫型犬恶丝虫(即，微丝蚴)感染，特别是在犬科动物和猫科动物中的。
犬恶丝虫感染是由丝虫生物体犬恶丝虫引起的。犬恶丝虫通常称为犬科的犬恶丝虫，但是也可以感染猫和白鼬。至少70种的蚊子可以充当中间寄主；伊蚊属、按蚊属和库蚊属是充当载体的最常见的种属。在温带、亚热带或热带气候的大多数国家都已经报道犬恶丝虫疾病，包括美国、加拿大和南欧。在伴侣动物中，感染危险在户外圈养的狗和猫中最大。就大多数寄生虫而言，引起犬恶丝虫的蠕虫的犬恶丝虫(Dirofilaria immitis) 的生活周期包括多种生活方式。成体型的寄生虫非常大，优选地寄住在动物的心脏动脉和肺部动脉。雄性蠕虫典型地为约12cm(厘米)至约20cm长，约0. 7mm至约0. 9mm宽；雌性蠕虫为约25cm至约31cm长，约1. 0至约1.3mm宽。性成熟个体，在交配之后，产生仅仅约 300 μ m(微米)长和约7 μ m宽的微丝蚴。微丝蚴以约103至约105微丝蚴/ml血液的浓度横切狗的毛细血管床和血管系统循环。如果狗被饲养在昆虫自由进入的环境中，寄生虫的生活周期不能得到发展。然而，当在吸食感染狗的血液期间，微丝蚴被雌性蚊子吸入时， 随后微丝蚴在该蚊子中发展成幼虫。微丝蚴经历两个幼虫期(Li和L2)，最后变成约1. Imm 长的成熟的第三级幼虫(L3)，然后，其经由蚊子叮咬传染回到狗中。因此，这个L3步骤得到最初的感染。早在感染之后三天，L3蜕变成第四个幼虫(L4)步骤，随后进入第五个步骤或不成熟的成虫。不成熟的成虫迁移到心脏和肺部动脉，在其中其成熟和复制，从而在血液中产生微丝蚴。目前，在犬恶丝虫预防中，使用大环内酯伊维菌素、米尔倍霉素肟、莫昔克丁和司拉克丁。伊维菌素是陪伴动物中最常使用的犬恶丝虫预防药物，通常认为推荐的剂量水平是安全的。如果超过该安全剂量，可能出现副作用比如震颤、摇晃、瞳孔扩大、体重减轻或死亡。作为正常剂量给药伊维菌素的结果，治疗动物必须接受相对大量的药物，其保持有效量持续的时间。这依次是指在治疗后不久，动物的血流中具有非常高浓度的伊维菌素，在剩余期间，该浓度渐渐消失。这与其中连续保持基本上恒定水平的伊维菌素的更优选治疗试验设计形成对照。根据本发明的药物递送装置可以作为植入物给药。然而，预期可选的给药形式，比如例如阴道内装置或瘤胃内丸剂。已经利用反刍动物贲门窦的独特解剖学研究了一些改变的释放递送系统，即用于瘤胃内给药。瘤胃内丸剂是反刍动物(牛、绵羊、山羊、水牛、骆驼 (camelids)、鹿等)的一种特定制剂。这是一种兽医延迟释放递送系统，其保持在反刍动物的瘤胃-网状囊中一段延长的时间，其中治疗活性物质具有可预测的和延迟的释放方案。 这种瘤胃内丸剂通常使用投丸器或另外的合适装置给药。优选地，植入物是皮下给药的。合适的给药位点是小动物如狗或其它犬科动物和猫或其它猫科动物的例如脐区或颈。在其它动物中，可以使用不同的植入位置，例如耳朵或耳缘(ear ground) 0用本领域已知的合适插入装置插入植入物。根据本发明的药物递送系统用于治疗寄生虫感染，比如动物的寄生虫蠕虫或昆虫或螨感染。“抗寄生虫有效量”是减轻或减少动物中或动物上寄生虫数量所需的大环内酯化合物、和/或完全地或部分地抑制动物中或动物上感染比如寄生虫感染的量或数量。影响优选剂量的因素可以包括例如待治疗的寄生虫类感染和寄生虫的发育阶段、感染动物的类型(例如，种属和品种)、年龄、大小、性别、饮食、活动性和病症；给药途经；药理学需要考虑的事项，比如给药具体组合物的活性、功效、药代动力学和毒理学特征；根据本发明的化合物是否作为活性成分组合的部分给药。因此，大环内酯化合物的优选量可以变化，因而，可
10以偏离下述列出的典型剂量。确定这种剂量调节通常属于本领域技术人员的技术。对于优选的化合物(伊维菌素和莫昔克丁)，热塑性聚合物(EVA)的优选选择和本发明系统(同轴棒)的优选形状提供能够以有效剂量(例如，2-3 μ g/kg动物/天)递送大环内酯(特别是伊维菌素)1_3年。在某些实施方案中，该植入物可用于递送较高剂量的大环内酯(特别是伊维菌素)，例如10-50 μ g/kg动物/天)1年。本发明还提供一种控制释放大环内酯的药物递送系统，其具有证实为接近零级或零级释放的释放特征。零级释放和接近零级释放是本领域技术人员已知的术语。根据本发明，零级释放指根据下述方法之一或两种得到的体外释放速率为1。接近零级通常偏离结果1小于25%， 优选地小于10%。在第一种方法中，对体外释放数据应用P印pas的半经验方程(Pharm. Acta Helv 60，Nr 4(1985))
Mt— = k*t" Μ<χ>其中Mt/M①=药物的释放比率，k =常数，t =释放时间如果值“η”接近1. 0，这显示出非-Fickian释放机制(零级释放动力学)。在第二种方法中，在最终10%的释放期间的体外释放除以对于最初速释释放之后释放期的平均体外释放速率。如果该比值为1.0，获得完全零级释放动力学。将体外释放作为可靠的模型，本发明的药物递送装置能够使体内释放特征(在最初速释释放之后)优选地达到至少100天的时期，更优选地达到一年以上。由根据本发明的植入物得到的血清水平显示出令人惊奇的体内水平的平坦发展。开始(on-set)水平仅仅高于半稳态水平约50%，该植入物显示出接近零级的释放动力学。鉴于大环内酯，特别是优选的药物伊维菌素在犬科动物和猫科动物中的治疗窗有限，这产生相当大的好处。实际上，本发明的药物递送系统接近零级的释放特征使其特别地适于犬科动物和猫科动物。在另一个实施方案中，提供一种释放大环内酯的药物递送系统，其包括至少一个隔室，该隔室包括(i)负载药物的非生物可降解的热塑性聚合物核芯层，(ii)负载药物的非生物可降解的热塑性聚合物中间层，和(iii)覆盖中间层的不含药非生物可降解的热塑性聚合物表层，其中所述核芯层负载第一种化合物，特别是抗寄生虫药化合物，其中所述中间层负载第二种化合物，特别是抗寄生虫药化合物。至少一种药学活性化合物是大环内酯。第二种药学活性化合物可以是另一种大环内酯或另外的药物，特别是抗寄生虫药化合物。在一个实施方案中，所述核芯层形成药物递送系统的核芯。在另一个实施方案中， 所述药物递送系统包括另外的被核芯层覆盖不含药核芯。根据本发明的药物递送系统也可以包括比上述提及的核芯、中间层和表层更多的层。所述层形成用于使递送系统成型的三轴或多轴纤维。本发明的药物递送系统优选地为单隔室系统，其指整个系统由相同的部分组成， 所述部分是由相同类型的负载药物的储库例如纤维制成。所述纤维可以由三层、四层或多层组成，其中至少两层负载活性成分。本发明将参照下述非限制性实例和相应非限制性附图来阐述。
实施例1通过如下的共挤压方法制备植入物A.预混合物的形成进行大环内酯；EVA 28粉末(包含重量乙酸乙烯酯的乙烯-乙酸乙烯共聚物)；和，可选的硫酸钡的干粉末混合。在不锈钢转筒中，使用Mionrad (Barrel-hoop原理) 混合大环内酯与EVA 28粉末60分钟，固定转速约47rpm。B.含药核芯的挤压使用25mm、共旋转、双螺杆、混合挤压机进行均质化粉末预混和物的混合挤压。使用造粒机将得到的聚合物链切成颗粒。之后，用0. Iwt %的硬脂酸镁润滑颗粒以促进共挤压。如此得到的颗粒的实施例组合物如下(所有的组分都以重量％给出)表1实施例颗粒组合物
权利要求
1.一种控制释放作为活性成分的大环内酯的药物递送系统，包括由可药用聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物制成的、负载有大环内酯的固体无孔储库和覆盖该储库的无孔表层，所述表层包括聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物，其中大环内酯基本上通过扩散穿过药物递送系统的表层释放。
2.根据权利要求1的药物递送系统，其中储库中使用的聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物包含 25到35%重量的乙酸乙烯酯。
3.根据权利要求1或2的药物递送系统，其中表层中使用的聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物包含 % -35%重量、优选15至30%重量的乙酸乙烯酯。
4.根据前述权利要求中任一项的药物递送系统，其中所述储库和表层包含相同的聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物。
5.根据权利要求4的药物递送系统，其中所述聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物具有的乙酸乙烯酯含量为重量。
6.根据前述权利要求中任一项的药物递送系统，其为圆柱状棒的形式，其中所述储库和表层与棒的轴是同中心的。
7.根据前述权利要求中任一项的药物递送系统，其中所述大环内酯选自伊维菌素、莫昔克丁、司拉克丁、多拉克丁、阿巴克丁及其混合物。
8.根据前述权利要求中任一项的药物递送系统，其中所述储库包含放射性造影剂，优选硫酸钡。
9.根据前述权利要求中任一项的药物递送系统，其可通过如下方法获得其中将负载有浓度为高于25°C下的饱和浓度的大环内酯的热塑性聚合物，优选聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物的固体储库，与没有负载大环内酯的热塑性聚合物，优选聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物共挤压，并切开得到的共压出物，其中切开的方向与挤压方向实质上不同，且优选地彼此垂直。
10.根据前述权利要求中任一项的药物递送系统，其中所述递送系统为植入物的形式。
11.根据前述权利要求中任一项的药物递送系统用于制备动物中的抗寄生虫药物的用途。
12.根据权利要求11的用途，其中所述动物选自犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、马和牛。
13.根据权利要求11或12的用途，其用于治疗或预防犬科动物或猫科动物中的犬恶丝虫幼虫感染。
14.一种治疗动物中寄生虫病的方法，该方法包括向动物给药包括抗寄生虫有效量大环内酯的根据权利要求1至10中任一项的药物递送系统。
15.根据权利要求14的方法，其中所述寄生虫病为犬科动物或猫科动物中的犬恶丝虫感染。
16.根据权利要求14的方法，其中根据权利要求1至10中任一项的药物递送系统作为皮下植入物给药。
全文摘要
本发明公开了一种药物递送系统，大环内酯可以从其中以理想的零级释放模型释放。该系统是基于使用热塑性聚合物，特别是聚乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVA)。本发明的药物递送系统包括含有大环内酯，优选地以大大高于饱和浓度的浓度，的固体无孔储库，和最初没有负载药物的覆盖该储库的无孔表层。所述系统优选地为棒的形式，其中核芯和表层是同中心的，棒的端面没有被表层覆盖。
文档编号A61K9/20GK102355891SQ201080012501
公开日2012年2月15日 申请日期2010年3月16日 优先权日2009年3月17日
发明者N·洪库普, R·齐曼, W·格拉夫德 申请人:英特威国际有限公司