专利名称：预防和治疗流感病毒感染的组合物和含姜黄提取物的用于抑制神经氨酸苷酶活性的组合物的制作方法
预防和治疗流感病毒感染的组合物和含姜黄提取物的用于抑制神经氨酸苷酶活性的组合物背景发明领域本发明涉及包含姜黄提取物的用于预防和治疗流感病毒感染并抑制神经氨酸苷酶活性的组合物。相关技术描述流感病毒是引起急性呼吸疾病的最具传染性的病毒之一，且在严重的情况下， 在全世界引起群体传染或广泛流行，特别是在儿童、老年人、心肺疾病患者等中产生严重的呼吸症状(Hien，T.T.等· N. Eng. J. Med.，350，1179，2004)。流感病毒是正粘液病毒 (Orthomyxovirus)的一种，并有三种类型，为A、B和C。其中特别是A和B类型通常在人群中传播。流感病毒有八个RNA基因节段，和两个糖蛋白、血凝素(HA)和神经氨酸苷酶(NA) 是在流感病毒表面发现的表面抗原类型。血凝素是具有头和柄的三聚体，并且该三聚体的头包括大部分的抗原变体。血凝素结合至宿主细胞表面上的末端的唾液酸残基以使得病毒能附着并顺序进入宿主细胞(Chandrasekaran，A.等.Nature biotechnology 26，107， 2008)。神经氨酸苷酶是具有头和柄的蘑菇状的四聚体，并且该四聚体的头在其顶部表面具有活性位点。神经氨酸苷酶裂解细胞表面的寡糖和末端神经氨酸残基之间的α-酮苷键以协助在感染的细胞中复制和增殖的病毒出到宿主细胞外并进入呼吸粘膜细胞(a. Mark， V. I. Nature review 6,967,2007. b. Huberman, K.等· Virology 214，294，1995)。每年相同亚型的病毒表面抗原产生抗原变体以产生新的抗原变体。特别是，在流感病毒中，禽流感病毒，其仍为经历抗原转变以感染不同种类的乌的威胁，所述乌包括鸡、 火鸡、鸭、野生乌等。禽流感病毒扩散如此的快以致一旦一只鸡被感染，80%或更多的鸡则被杀死。在世界上对养禽业形成最大的损害和威胁的禽流感病毒引起病毒疾病，且该蔓延的效果不仅限制于养禽业。已报道禽流感病毒可感染人类，这引起疾病在人类之间传播 (Gubareva，L. V.等.Lancet. 355，2000)。在过去的多年中，流感病毒已被得知引起许多疾病。特别地，在二十世纪已经有三次流感大流行。西班牙流感大流行(HlNl)杀死约三千万， 亚洲流感(H2N2)估计杀死一百万，香港流感(H3N2)估计也杀死一百万。最近，在2003至 2008，385被感染，243死亡。最近，世界卫生组织(WHO)官方宣布新的猪源的流感2009年4 月突发，为大流行。至2009年6月四日，在超过115个国家有70，893人(包括311人死亡)被感染，并且为志愿者工作访问墨西哥的一韩国尼姑于2009年5月2日被确认为第一例流感患者。至2009年8月16日，在韩国报道累计数量2，089的流感患者(包括2名死亡)。为了预防和治疗流感病毒感染，可考虑抑制上皮细胞的吸收，侵入至细胞，基因的转录或复制，蛋白的合成，或自细胞的释放，每种都已经是抗病毒研究的焦点。为了治疗流感病毒引起的疾病，四种物质，Amatadine, Rimatadine，扎那米韦 (Zanamivir)，和奥塞米韦(Oseltamivir)已被食品药品管理局(FDA)批准使用。作为较老的M2抑制剂，Amatadine和Rimatadine通过阻断对于病毒的增殖是重要的膜蛋白，特别是 M2蛋白，的离子通道，以抑制病毒的脱壳，具有抗病毒效果，但仅是对抗流感A病毒有效。同样，据报道作为超过40年的使用的结果，该病毒变得对这些物质更加耐受和抵抗的，并且严重的副作用发生于神经系统和胃(Bantia，S.等.Antiviral Research69，39，2006)。从 1999年起，作为治疗病毒感染的新药，认为是神经氨酸苷酶抑制剂的扎那米韦和奥塞米韦被使用，它们在病毒增殖中发挥重要作用，具有低患病率的耐受性，并且对抗流感A和B病毒都有活性(Zhang，J.等.Bioorg. Med. Chem. Lett. 16，3009，2006)。然而，扎那米韦具有高抗病毒效果的优点但在低生物利用度且从肾脏快速释放方面是不利的，且奥塞米韦引起严重的呕吐(Ryan，D.M.等.Antimicrob. Agents Chemother.，39，2583，1995)。如上述，现存的抗病毒物质具有严重的副作用并且在它们的应用中需要相当的谨慎。同样，在疫苗病毒与循环病毒不配对时疫苗的开发效果是低的。因此对于新的流感抗病毒物质具有优良的感染抑制作用和稳定性有增加的需求。为了满足该需要，本发明人在发现姜黄提取物、它的馏分或从其中分离的类姜黄色素基的化合物具有神经氨酸苷酶抑制活性、和抗病毒和细胞变性抑制效果之后发明了本发明。公开本发明的一个目的是提供用于预防和治疗流感病毒感染的药物组合物和使用该药物组合物的治疗方法。本发明的另一目的是提供用于预防和减少流感病毒感染的食物组合物。本发明的还另一目的是提供一种用于预防和减少流感病毒感染的准标准药物组合物。本发明的还另一目的是提供用于抑制存在于多种生物种类中的神经氨酸苷酶活性以治疗由此引起的疾病的神经氨酸苷酶抑制剂组合物，和使用该神经氨酸苷酶抑制剂组合物的抑制方法。发明效果本发明的包含姜黄提取物、馏分和从其中分离的类姜黄色素基的化合物的组合物可抑制神经氨酸苷酶活性并具有抗病毒和细胞变性抑制效果，因此可用于预防和治疗流感病毒感染。最佳方式为实现该目的，本发明一个方面，提供了包含姜黄提取物或其馏分作为预防和治疗流感病毒感染的活性成分的组合物。本发明的另一方面，提供了包含通过如下化学式1代表的化合物的组合物，所述化合物作为活性成分以预防和治疗流感病毒感染[化学式1]
其中R独立地为氢、羟基或C1-Cltl烷氧基。本发明的另一方面，提供了姜黄提取物、姜黄馏分或以下化学式1代表的化合物在预防和治疗流感病毒感染方面的用途，或姜黄提取物、姜黄馏分或以下化学式1代表的化合物在制备用于预防和治疗流感病毒感染的药物方面的用途。本发明的另一方面，提供了用于治疗流感病毒感染的方法，所述方法包括对流感病毒感染的个体或将被流感病毒感染的个体给予包含姜黄提取物、姜黄馏分或以下化学式 1代表的化合物作为预防和治疗流感病毒感染的活性成分的组合物[化学式1]
权利要求
1.一种包含姜黄提取物或其馏分作为预防和治疗流感病毒感染的活性成分的组合物。
2.权利要求1的组合物，其中所述姜黄为温郁金、姜黄林奈种、郁金、莪术、广西莪术、 蓝心姜、蓬莪术或姜黄。
3.权利要求1的组合物，其中所述姜黄为块状根。
4.权利要求1的组合物，其中所述提取物用水、C1-C4醇或其混合物的溶剂获得。
5.权利要求1的组合物，其中所述馏分为己烷馏分、乙酸乙酯馏分或水馏分。
6.权利要求1的组合物，其中所述流感病毒为流感A病毒、流感B病毒或流感C病毒。
7.权利要求1的组合物，其中所述流感病毒为Hmi流感病毒或H9N2流感病毒。
8.权利要求1的组合物，其中所述流感病毒为rvHmi流感A病毒、Hmi流感病毒(A/ PR/8/34)或 H9N2 流感病毒(A/ 鸡 / 韩国 /MS96/96)。
9.权利要求1的组合物，其中所述流感病毒感染引起的疾病为流感、感冒、咽喉炎、支气管炎、肺炎、禽流感、猪流感或羊流感。
10.权利要求1的组合物，其中所述组合物为药物组合物、食物组合物或准标准药物组合物。
11.权利要求10的组合物，其中所述药物组合物被配制成选自以下的至少一种片、 丸、粉、颗粒、胶囊、悬液、液体、乳液、糖浆、灭菌的水溶液、非水溶剂、冻干的制品和栓剂。
12.权利要求10的组合物，其中所述食物组合物为选自以下的至少一种肉、香肠、面包、巧克力、糖果、点心、饼干、比萨、面条、口香糖、冰淇淋、汤、饮料、茶、保健饮料、酒精饮料和维他命复合物。
13.权利要求10的组合物，其中所述准标准药物组合物被用于生产选自以下的至少一种中性消毒剂、饲料添加剂、消毒清洁剂、淋浴泡沫、漱口水、湿纸巾、清洁剂肥皂、洗手液、 增湿器填充剂、面具、药膏和滤器填充剂。
14.一种包含作为预防和治疗流感病毒感染的活性成分的以下化学式1代表的化合物的组合物
15.权利要求14的组合物，其中所述化学式1代表的化合物为以下化学式2至4的任一种代表的化合物 [化学式2]
16.权利要求14的组合物，其中所述流感病毒为流感A病毒、流感B病毒或流感C病
17.权利要求14的组合物，其中所述流感病毒为Hmi流感病毒或H9N2流感病毒。
18.权利要求14的组合物，其中由所述流感病毒感染引起的疾病为流感、感冒、咽喉炎、支气管炎、肺炎、禽流感、猪流感或羊流感。
19.权利要求14的组合物，其中所述组合物为药物组合物、食物组合物或准标准药物组合物。
20.权利要求19的组合物，其中所述药物组合物被配制成选自以下的至少一种片、 丸、粉、颗粒、胶囊、悬液、液体、乳液、糖浆、灭菌的水溶液、非水溶剂、冻干的制品和栓剂。
21.权利要求19的组合物，其中所述食物组合物为选自以下的至少一种肉、香肠、面包、巧克力、糖果、点心、饼干、比萨、面条、口香糖、冰淇淋、汤、饮料、茶、保健饮料、酒精饮料和维他命复合物。
22.权利要求19的组合物，其中所述准标准药物组合物被用于生产选自以下的至少一种中性消毒剂、饲料添加剂、消毒清洁剂、淋浴泡沫、漱口水、湿纸巾、清洁剂肥皂、洗手液、 增湿器填充剂、面具、药膏和滤器填充剂。
23.一种包含姜黄提取物、姜黄馏分或以下化学式1代表的化合物作为抑制神经氨酸苷酶活性的活性成分的组合物其中R独立地为氢、羟基或C1-Cltl烷氧基。
24.权利要求23的组合物，其中所述神经氨酸苷酶得自流感A病毒、流感B病毒、流感 C病毒、产气荚膜梭菌或人。
25.权利要求23的组合物，其中所述神经氨酸苷酶得自Hmi流感病毒或H9N2流感病
26.一种用于治疗流感病毒感染的方法，所述方法包括对流感病毒感染的或将被流感病毒感染的个体给予包含姜黄提取物、姜黄馏分或以下化学式1代表的化合物作为预防和治疗流感病毒感染的活性成分的组合物[化学式1]
27. 一种用于抑制神经氨酸苷酶活性的方法，所述方法包括将包含姜黄提取物、姜黄馏分或以下化学式1代表的化合物作为预防和治疗流感病毒感染的活性成分的组合物与包含神经氨酸苷酶的样品接触 [化学式1]
28.一种用于从姜黄分离以下化学式1代表的化合物的方法，所述方法包括用水、C1-C4醇或其混合物的溶剂提取姜黄以得到姜黄提取物；从所述提取物得到己烷馏分、乙酸乙酯馏分或水馏分；和分离并纯化所述馏分 [化学式1]
29.权利要求沈至观的任一项的方法，其中所述化学式1代表的化合物为以下化学式 2至4的任一种代表的化合物
30.一种用于制备具有对抗神经氨酸苷酶的活性的权利要求1的组合物的方法，所述方法包括用水、C1-C4醇或其混合物的溶剂提取姜黄以得到姜黄提取物。
31.权利要求30的方法，还包括用己烷、乙酸乙酯或水分馏所述姜黄提取物。
32.权利要求31的方法，其中所述方法包括分离并纯化所述姜黄馏分。
全文摘要
本发明公开的是一种组合物，所述组合物包含用于预防和治疗流感病毒感染并用于抑制神经氨酸苷酶活性的姜黄提取物。姜黄提取物、其馏分和自其分离的类姜黄色素基的化合物可抑制神经氨酸苷酶活性并对于流感病毒具有抗病毒的和细胞变性抑制效果，并可用于预防和治疗流感病毒感染。
文档编号A61P31/16GK102573870SQ201080030907
公开日2012年7月11日 申请日期2010年7月8日 优先权日2009年7月8日
发明者张终仙, 朴修珍, 权亨俊, 李雨松, 柳永培, 郑炯在, 鲁文喆 申请人:韩国生命工学研究院