专利名称：用于治疗或预防炎症或能量代谢/产生相关疾病的PPARδ配体的用途的制作方法
用于治疗或预防炎症或能量代谢/产生相关疾病的PPAR 6配体的用途本申请要求2009年8月14日提交的美国临时申请号61/234，231和2009年10月14日提交的美国临时申请号61/251，655的优先权，所述申请通过引用以其整体结合到本文中。
领域本文提供用于治疗、预防或改善与胰岛素和/或葡萄糖代谢病症、炎性病况、线粒体病、肌肉病症或肺部病症有关的疾病或病况的一种或多种症状的方法，所述方法包括给予PPAR S激动剂或包含PPAR S激动剂的药物组合物。在一个实施方案中，疾病或病况选自肌病、炎性血管病、帕金森病和阿尔茨海默病(Parkinson' s and Alzheimer' sdiseases)、全身性炎性病症、肾缺血、炎性风湿性病症和肺部炎性疾病。在另一个实施方案中，提供用于增加氧化肌纤维、减轻线粒体病、降低胰岛素抵抗、降低血浆葡萄糖或减轻体重的方法，所述方法包括给予PPAR 6激动剂或包含PPAR 6激动剂的药物组合物。背景过氧化物酶体是存在于动物和植物细胞中的小的器官，其基质含有各种酶，例如过氧化氢酶。已知例如贝特类、除草剂和邻苯二甲酸增塑剂等各种化合物为诱导过氧化物酶体增殖的过氧化物酶体增殖物。Isseman等人鉴定出被过氧化物酶体增殖物激活的核受体，称之为过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR) (Nature, 347 =645-650,1990)。此后又鉴定出3种PPAR亚型，命名为 PPAR a、PPAR y 和 PPAR 8 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91 :7335-7359,1994)。已经表明不同的化合物调节PPAR活性。用作降血清甘油三酯(TG)药物的贝特类调节PPARa活性，而且已知可用于治疗糖尿病的噻唑烷化合物(曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮)为PPAR Y的配体。已表明PPARS激动剂作为来自周围细胞的胆固醇的第一接纳体通过反向胆固醇转运而提高HDL颗粒的水平，并减少动脉粥样硬化斑块。C. Fielding (Biochemistry27(1) :25-29(1988))最早披露了前 P HDL 颗粒(Pre- ^ HDL particle)，其为小的 HDL 盘形颗粒，具有非常少的脂质分子(主要为磷脂)和apoA-I。前P颗粒与细胞间的相互作用机制在很大程度上仍不明朗。尽管如此，ABCAl转运蛋白似乎参与胆固醇从细胞流向前3HDL。在流出后，前PHDL颗粒进一步转化成更成熟和更大的颗粒，例如HDL3和册匕。后者与肝细胞相互作用以通过胆管清除胆固醇。值得注意的是，作为反向胆固醇转运的这个途径是主要(如果不是唯一的话)的体内胆固醇清除途径。这个途径亦称为反向脂质转运，因为其它脂质(例如氧化脂质)通过相同机制转运和清除。使用与小的人工HDL颗粒关联的apoA-I Milano和人血浆apoA_I在人中进行的两项不同研究(JAMA 290(17) =2292-2300(2003);以及 JAMA 297(15) :1675-1678(2007))已经证实前P HDL颗粒在斑块消退中的重要作用。此外，Steeg等人(JACC 51 634-643(2008))对两个大型临床试验的最新事后分析发现，当控制apoAI、HDL-C和apoB时，升高的apoAI是比HDL-C更好的心血管风险降低的预测因子。研究进一步表明，在非常闻的HDL-C水平下，HDL-C实际上可能增加风险。PPAR 6激动剂通过各种其它机制有效地预防、逆转或治疗其它类型的炎症，特别是与肺部炎症有关的疾病。在小鼠提睾肌微循环中利用活体显微镜检查法，Piqueras等人[CITE]表明PPAR S被其选择性配体GW501516的活化以剂量依赖性方式抑制TNF-a诱导的白细胞滚动流出、粘附和迁移。此外，PPARS激动剂在提睾肌毛细血管后微静脉中降低黏着分子例如ICAM-1、VCAM-1和内皮细胞选凝素的表达。类似地，GW501516亦显著抑制在TNF- a -激活的HUVEC上的生理流动下hPMN的滚动和粘附。GW501516在活化内皮上的这些抑制反应伴有TNF- a诱导的内皮GRO释放以及VCAM-I、内皮细胞选凝素和ICAM-ImRNA表达的降低。总之，这些结果表明PPAR S通过靶向嗜中性粒细胞-内皮细胞在流动下体内和体外调节急性炎症(J. Leukoc. Biol. 86，2009)。肾缺血(Renal ischemia/nephric ischemia)是在一个或两个肾或者肾单位中血液缺乏，通常由血管的功能性狭窄或实质性阻塞所致。急性肾缺血与显著的发病率和死亡率有关。在最近50年内对该病的治疗几乎没有进展。现行的透析是唯一有效的疗法。几份报道提出了 PPARa (Portilla 等，Am J. Physiol. Renal Physiol. 278 :F667_F675 (2 000))、PPAR y (Sivarajah 等，Am. J. Nephrol. 23 :267-276 (2003))和 PPAR 5 (Letavemier 等，J. Am.Soc. Nephrol. 16 :2395-2402(2005))的活化与免于急性肾缺血之间的关系。还提出PPAR S的保护作用可能是由其抗细胞凋亡Akt信号转导途径的活化和通过促进管状上皮细胞散布增加所引起的。在各种刺激(例如十四烷酰佛波醋酸酯局部施用、拔发或皮肤伤口愈合)后，成人表皮中PPARa和5表达被重新激活，导致角质形成细胞增殖和分化。研究表明PPAR S突变体初级角质形成细胞显示粘附和迁移性质受损，揭示了成年小鼠表皮修复中的PPARa和 6 活性(Michalik，L.，J. Cell Biol, 2001. 154, (4) ,799-814) 已经表明一些特异性PPAR激动剂在人角质形成细胞中有效诱导过氧化物酶体和脂质代谢基因表达。研究表明，小鼠毛囊干细胞中PPAR Y的定向缺失引起模仿疤痕性秃发的皮肤和毛发表型(Kamik 等,J. Investigative Dermatology ((2009) 129,1243-1257)。这些研究表明，PPARy对健康毛囊皮脂腺单位至关重要，并且正是该功能的丧失引发了 LPP的发病机制。PPARS激动剂靶向疗法可代表在这些病症治疗中的新的策略。用于治疗血脂异常(dyslipidemia)的某些过氧化物酶体增殖物激活受体PPAR a激动剂(例如贝特类)的治疗性应用与肌病的不利副作用极少相关(Faiola等，Toxicol.Sci. 2008 ；105 :384-394)。肌病是其中肌纤维无法适当发挥作用而导致肌无力的肌肉疾病。PPAR-S激动剂诱导类似的肝和骨髓肌改变，如用一些贝特类所注意到的一样。给予PPAR- a KO小鼠和相应的野生型(WT)小鼠毒理剂量的强效PPAR 6激动剂工具配体GW0742 (其还具有弱的PPAR- a激动剂活性)，或强效PPAR- a激动剂WY-14，643达10天。与给予PPAR- 6激动剂的KO小鼠相比，WT小鼠中肝重和骨骼肌损害和/或肝损伤的临床化学指标增加/升高更显著。同样地，与KO小鼠相比，给予GW0742的WT小鼠中，骨骼肌病的发病率和严重程度更大。超微结构和免疫组织化学分析显示，用各种激动剂治疗的WT小鼠的肌肉和肝中有明显的过氧化物酶体增殖，然而，KO动物几乎没有或没有肝和肌肉过氧化物酶体增殖的迹象。PMP-70蛋白在肝中的表达与这些结果一致。由这种PPAR S配体诱导的肝肿大、肝和骨骼肌过氧化物酶体增殖以及骨骼肌病主要被其PPARa的交叉活化介导，尽管PPAR S激动作用对这些作用略有促进。线粒体病是影响一般由线粒体DNA诱导的线粒体的功能的病症。由于线粒体病通常是遗传的，而且由于线粒体对细胞功能是决定性的，因此线粒体病呈现独特的特征。具有神经肌肉疾病症状的这些疾病的亚类常称为线粒体肌病。除线粒体肌病以外，其它实例包括糖尿病、耳聋、勒伯尔遗传性视神经病变(Leber' s hereditary optic neuropathy,LH0N)、成年早期始发的视力丧失、午-帕-怀综合征(Wolff-Parkinson-White syndrome)、多发性硬化型疾病、利氏综合征(Leigh syndrome)、亚急性硬化性脑病、神经病、共济失调、色素性视网膜炎、上睑下垂和肌神经性胃肠性脑病(myoneurogenic gastrointestinalencephalopathy, MNGIE)。许多神经变性疾病引起线粒体的物理或功能变化。这就是罕见神经变性病症以及极常见的年龄相关性疾病(例如阿尔茨海默病和帕金森病)的情况。对于某些病症，线粒体功能或系统性线粒体功能障碍发生改变的特定模式是可·证实的。一些病症产生于线粒体DNA突变，一些产生于核基因突变，而对于某些病症，病因尚未最终明了。Swerdlow RH. (JAlzheimers Dis. 2009年6月19日，在线版本)用线粒体功能障碍作为统一特征将神经变性疾病分类，并定义为一组称为神经变性线粒体病的病症。￠-氧化发生在线粒体中。脂肪酸(FA)是细胞膜、酶和激素的组分，并且是生物体最重要的能量来源之一。细胞中有几种类型的脂肪酸氧化降解过程，即0-氧化、0-氧化和氧化,其发生在以下的特化细胞结构中线粒体和过氧化物酶体。一个已知途径是发生在线粒体基质中的￠-氧化。它负责直链FA的降解。脂肪酸的￠-氧化途径由至少25种酶和特定的转运蛋白组成。已经证实缺乏其中的18种引起人的疾病。这些疾病显示出各种症状，其可随机、一次一种或成组表达，可为个体特性而非疾病的代谢特征。据信
氧化障碍引起约1-3%的无法解释的婴儿猝死(SIDS)。具有显著的新生儿和母亲发病率和死亡率的妊娠急性脂肪肝(AFLP)和溶血、肝酶升高和低血小板综合征(HELLP综合征)也与胎儿的氧化缺陷有关。Moczulski D (Antioxid Redox Signal. 2009年5月7日)和Yao Z等人(Postepy Biochem. 2008 ；54(2) :161-8)概述了关于与脂肪酸氧化相关的病症的最新观察结果，所述病症为例如@ -氧化酶，即VLCAD、TFP和LCHAD、MCAD, MCKAT, M/SCHAD和SCAD缺乏，以及肉碱循环酶TCP I、CT和CPT II缺乏。儿童的线粒体病最常由核DNA突变而不是线粒体tDNA突变引起，通过肌活组织检查的生化研究和搜寻线粒体突变来诊断。具体临床表型与SURFl基因、SC02基因中的突变及与mtDNA耗竭综合征(depletion syndrome)有关。利氏综合征是儿童期各种线粒体病症最常见的临床表现(Pronicka E, Postepy Biochem. 2008 ;54 (2) :161-8)。因此，需要将PPAR S激动剂用于治疗上述病症和疾病的方法。概要在一个实施方案中，提供治疗、预防或改善胰岛素抵抗的一种或多种症状的方法，所述方法包括给予PPAR S激动剂。这种方法降低、减轻或消除抗高血糖作用和胰岛素增敏作用。在另一个实施方案中，提供治疗、预防或改善氧化肌纤维增加相关病症的一种或多种症状的方法，所述方法包括给予PPAR- 8激动剂。在另一个实施方案中，提供治疗、预防或改善炎症的一种或多种症状的方法，所述方法包括给予PPAR S激动剂。
在另一个实施方案中，提供治疗、预防或改善肾血管功能性狭窄或实质性阻塞相关疾病或病症的一种或多种症状的方法，所述方法包括给予PPAR S激动剂。在这些方法中，PPAR 8激动剂改善一个或两个肾中的血液循环。在另一个实施方案中，提供治疗、预防或改善肺部炎症相关病症的一种或多种症状的方法，所述方法包括给予PPAR- 8激动剂。在另一个实施方案中，提供用于治疗肺病的方法，所述肺病包括但不限于慢性阻塞性气道疾病(COAD)、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人发病型哮喘、肺气肿或青少年发病型哮喘，所述方法包括给予PPAR 8激动剂。在另一个实施方案中，提供用于治疗其中存在炎症反应的以下其它炎性病况的方法例如炎性血管病(包括但不限于动脉粥样硬化、冠状或外周血管疾病、心肌梗死或中风)、炎性肠病(克罗恩病(Crohn' s disease)和溃瘍性结肠炎)、全身性炎性病症(红斑狼疮)或炎性风湿性病症(包括但不限于类风湿性关节炎或银屑病性关节疾病)和肺部炎 性疾病，所述方法包括给予PPAR 6激动剂。在另一个实施方案中，提供用于治疗胰岛素和葡萄糖代谢病症或表现(包括胰岛素抵抗、糖尿病、代谢综合征、低血糖症、高血压、肥胖症或血脂异常、胰3细胞保护及微血管和大血管病症的预防)的方法，所述方法包括给予PPAR S激动剂。在另一个实施方案中，提供用于治疗其中需要或期望减轻体重的向心性或腹部或内脏肥胖的方法，所述方法包括给予PPAR 6激动剂。在另一个实施方案中，提供用于治疗包括但不限于肾缺血的肾病症的方法，所述方法包括给予PPAR S激动剂。在另一个实施方案中，提供用于治疗线粒体病症的方法，所述线粒体病症包括但不限于肌阵挛性颤搐(myoclonus twiching)、癫痫、蓬毛样红纤维(ragged red fiber,RRF)、听觉丧失、运动耐受不良(exercise intolerance)、痴呆和乳酸性酸中毒,所述方法包括给予PPAR S激动剂。在另一个实施方案中，提供用于治疗脱发的方法，所述方法包括给予PPAR S激动剂。在另一个实施方案中，提供用于伤口愈合的方法，所述方法包括给予PPAR S激动剂。在另一个实施方案中，在所提供的方法中，使用低剂量的相对于PPARa和PPAR Y选择性> 500的任何选择性PPAR 6激动剂，导致避免与使用PPAR a和PPAR y激动剂有关的副作用或与上述病症的治疗联用时典型的PPAR激动剂副作用。示例性的化合物包括但不限于 GW-501516 (Ligand/GSK)、鼎J-800025 (JNJ/Metabolex)、KD_3010 (Kalypsys, Inc.)、BAY 68-5042 (Bayer)和 Bratton, L. D.等，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007 (网页版本)和Kasuga, J. I.等，Bioorg. Med. Chem. 2007 (网页版本)披露的化合物。用于本文提供的组合物和方法中的PPAR S化合物的实例描述如下。在一个实施方案中，化合物具有以下通式(I)或其盐
权利要求
1.一种用于治疗选自以下的肺病的方法慢性阻塞性气道疾病(COAD)、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人发病型哮喘、肺气肿或青少年发病型哮喘，所述方法包括给予式(I)化合物或其盐
2.一种用于治疗受试者的其中存在炎症反应的炎性病况的方法，其中炎性病况选自炎性血管病，例如动脉粥样硬化、冠状或外周血管疾病、心肌梗死和中风；炎性肠病，例如克罗恩病和溃疡性结肠炎；全身性炎性病症，例如红斑狼疮；炎性风湿性病症，例如类风湿性关节炎和银屑病性关节疾病；以及肺部炎性疾病，所述方法包括将权利要求I的式(I)-(XX)中任ー个的化合物或其药学上可接受的盐给予有需要的受试者。
3.一种用于在受试者中治疗胰岛素和葡萄糖代谢病症或表现、保护胰β细胞及预防微血管和大血管病症的方法，其中所述胰岛素和葡萄糖代谢病症或表现选自胰岛素抵抗、糖尿病、代谢综合征、低血糖症、高血压、肥胖症和血脂异常，所述方法包括将权利要求I的式(I)-(XX)中任ー个的化合物或其药学上可接受的盐给予有需要的受试者。
4.一种用于治疗受试者的其中需要或期望减轻体重的向心性或腹部或内脏肥胖的方法，所述方法包括将权利要求I的式(I)-(XX)中任ー个的化合物或其药学上可接受的盐给予有需要的受试者。
5.一种用于治疗受试者的骨骼肌病症、线粒体病和肌病的方法，其中所述线粒体病选自肌阵挛性颤搐、癫痫、蓬毛样红纤维(RRF)、听觉丧失、运动耐受不良、痴呆和乳酸性酸中毒，所述方法包括将权利要求I的式α)-(χχ)中任ー个的化合物或其药学上可接受的盐给予有需要的受试者。
6.一种用于治疗受试者的肾缺血的方法，所述方法包括将权利要求I的式(I)-(XX)中任ー个的化合物或其药学上可接受的盐给予有需要的受试者。
7.一种用于治疗受试者的肌病的方法，所述方法包括将权利要求I的式(I)-(XX)中任ー个的化合物或其药学上可接受的盐给予有需要的受试者。
8.一种用于治疗受试者的以下疾病的方法线粒体病、勒伯尔遗传性视神经病变(LHON)、成年早期始发的视カ丧失、午-帕-怀综合征、多发性硬化型疾病、利氏综合征、亚急性硬化性脑病、神经病、共济失调、色素性视网膜炎、上睑下垂(NARP)和肌神经性胃肠性脑病(MNGIE)，其中所述线粒体病选自线粒体肌病、糖尿病和耳聋(DAD)，所述方法包括将权利要求I的式(ι)-(χχ)中任ー个的化合物或其药学上可接受的盐给予有需要的受试者。
9.一种用于治疗受试者的脱发的方法，所述方法包括将权利要求I的式(I)-(XX)中任ー个的化合物或其药学上可接受的盐给予有需要的受试者。
10.一种用于受试者的伤ロ愈合的方法，所述方法包括将权利要求I的式(I)-(XX)中任ー个的化合物或其药学上可接受的盐给予有需要的受试者。
11.权利要求要求1-10中任ー项的方法，其中所述化合物是PPARS激动剂，且与PPAR α或PPAR Y相比，对PPAR δ的选择性> 500倍。
12.权利要求要求1-11中任ー项的方法，其中所述化合物是PPARS激动剂，且与PPARa或PPAR Y相比，对PPARS的选择性> 1000倍。
13.权利要求要求1-12中任ー项的方法，其中所述化合物选自
全文摘要
本文提供用于治疗、预防或改善与胰岛素和/或葡萄糖代谢病症、炎性病况、线粒体病、肌肉病症或肺部病症相关的疾病或病症的一种或多种症状的方法，所述方法包括给予PPARδ激动剂或包含PPARδ激动剂的药物组合物。在一个实施方案中，疾病或病况选自肌病、炎性血管病、帕金森病和阿尔茨海默病、全身性炎性病症、肾缺血、炎性风湿性病症和肺部炎性疾病。在另一个实施方案中，提供用于增加氧化肌纤维、减轻线粒体病、降低胰岛素抵抗、降低血浆葡萄糖或减轻体重的方法，所述方法包括给予PPARδ激动剂或包含PPARδ激动剂的药物组合物。
文档编号A61K31/422GK102724978SQ201080046871
公开日2012年10月10日 申请日期2010年8月13日 优先权日2009年8月14日
发明者D·C·奥尼秀, J·R·维特奥, J-L·达塞鲁西, R·A·斯科特, R·巴巴拉斯 申请人:塞伦尼斯治疗公司, 日本化学医药株式会社