专利名称：雄性激素类药物的醇质体制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及雄性激素类药物的醇质体制剂及其制备方法，具体地说涉及治疗由于雄激素缺失引发的一系列疾病，诸如青春发育期延缓、男性不育症、内分泌性勃起功能障碍(阳痿)、男性更年期综合征等症的补充雄性激素的药物醇质体的新剂型和制备工艺。
背景技术：
男性内生睾酮不足可引起很多临床问题，如青春发育期延缓、男性不育症、内分泌性勃起功能障碍(阳痿)、男性更年期综合征等症。而睾酮对男性的一生极为重要，其生物学作用除对生殖系统之外，对非生殖系统的影响几乎无所不在，并通过不同途径和机理行使其广泛的生物学效应[6]，为此睾酮水平低下的男性也易患多种内科疾病，因此给予外源性睾酮以补充自身分泌水平的不足，即采用睾酮替代疗法(testosterone supplement therapy,TST)是非常必要的。大量研究证实TST具有广泛的益处，可应用于原发或继发性 (睾丸)功能低下及男性更年期睾酮水平低下症的治疗；可改善痴呆患者认知，纠正情绪障碍，改善睡眠；可提高骨密度，预防骨折；可减轻胰岛素抵抗，降低II型糖尿病患者血糖水平，减轻内脏型肥胖；对脂质代谢有良性影响；可有利于冠心病、心绞痛的控制，减轻心衰症状；促进合成代谢，改变身体组成，提高体能等。目前，睾酮制剂基本可分为两大类大多数是17 α-睾酮酯，少数是在C_l、7、17位加甲基(CH3)的烷类T制剂。烷类化合物口服后很快被吸收入血液，90 120min后达峰值， 半衰期短(约为150min)，需多次口服。由于其毒副作用，如引起肝损害、黄疸，甚至诱发肝癌，故临床已弃用。酮酯类化合物包括丙酸睾酮(TP)、庚酸睾酮(TE)、十一酸睾酮(TU)、正丁基环己基羧酸睾酮(TB)等，因其侧链上有各种不同的长链脂肪酸，亲脂性增强，其在血中的半衰期也增长，从而使其成功地用于临床治疗。TP需每周注射1次且血浆睾酮不稳定； TB是目前研制出的最长效睾酮酯，作用时间可持续3-4个月，但因其配方及溶解度问题，目前临床试验暂时终止，TU由于其在水中不溶，口服绝对生物利用度仅为7%左右。目前有注射剂和软胶囊两种剂型，注射剂需3个月注射1次，比较麻烦，市售的软胶囊Andrio 为进口产品，是将TU溶于油酸口服给药，虽然提高了生物利用度，但是长期使用容易引起胃肠道反应，且产品需低温保存，极为不便。临床应用的贴剂有美国生产泰丝德(Testoderm)及德国生产的Androderm，两者的活性成分均是睾酮，前者贴于阴囊，每日释放药物4 6mg ； 后者为非阴囊贴片，少年每天用2. 5mg，成人每天用7. 5mg，可贴于身体各处皮肤上。但以压敏胶为载体的贴剂由于透气性差，局部皮肤不适而且价格昂贵，国内患者难以接受。由于这些药物多数为脂溶性药物，溶解度低且由于皮肤的致密角质层结构，使得这些激素类药物难以透过皮肤发挥药效，临床疗效差。
发明内容
本发明的目的在于提供雄性激素类药物的醇质体制剂及其制备方法，利用醇质体这种新型的经皮给药载体，改善雄性激素类药物经皮转运，提高其疗效。本发明具有对皮肤无刺激性、经皮渗透能力强、能有效提高体内睾酮的含量的特点。本发明提供的雄性激素类药物的醇质体制剂的主要组成为
雄性激素类药物
磷脂
小分子量的醇表面活性剂助溶剂
0.1% 1%
1% 5% 20% 45% 0.1% 2% 0.2% 2%
水45% 78. 6%本发明制剂中醇质体外观呈规则的圆形或椭圆形，粒径在50 500nm之间，优选 50 200nm。本发明制剂中磷脂为药用磷脂采用大豆卵磷脂、卵磷脂、二棕榈酰磷脂。本发明制剂中的雄激素药物采用睾酮、丙酸睾酮、十一酸睾酮等。本发明制剂中的表面活性剂采用十二烷基磺酸钠、CTAB、TWEEN-80、胆酸钠、泊洛沙姆-188中的一种或几种。本发明制剂中助溶剂为肉豆蔻酸异丙酯、油酸、PEG400等本发明制剂中的小分子量的醇选用乙醇或丙二醇，优选乙醇。本发明制剂中一种制备方法是薄膜分散法，首先将上述脂溶性的组分置于梨形瓶中，按上述重量百分比溶解于氯仿或乙醚中，在旋转蒸发仪上，30 60°C恒温水浴减压旋转蒸发除去有机溶剂形成均勻的脂质薄膜，继续抽真空使溶剂彻底挥尽后，加入浓度不超过50 %乙醇水溶液进行旋转水合，形成药物醇质体分散体，低温探头超声后，经0. 45um的微孔滤膜过滤，制得粒径均勻的雄性激素类药物的醇质体制剂。本发明制剂中一种制备方法是采用注入法，首先将上述脂溶性的组分，按上述重量百分比溶解于乙醇中，于充满队的密闭容器中40°C保温搅拌使其完全溶解，将水相以溪流状缓慢加入到乙醇相中，在40°C条件下持续搅拌混合10 30min后，停止搅拌，待样品冷却到室温后，经0. 45um微孔滤膜过滤后，得到粒径均勻的雄性激素类药物的醇质体制剂。本发明的有益效果醇质体是近年来药物传递系统中一种具有高变形性、高包封率、能完整透过皮肤的新型脂质体载体，是一种柔软、韧性很强且能增强药物皮肤传递的载体，尤其适合作为外用给药和透皮给药载体。近年来，越来越多的研究表明，醇质体具有脂质体无可比拟的局部给药载体性能，由于多数药物在乙醇中的溶解度高，使醇质体中药物的包封率显著提高，渗漏率降低；同时醇质体载体也能为亲水性和亲脂性药物提供有效的细胞内传递，其优良的生物相容性可将很多自身无法透皮的药物包裹于其中，携带进入皮肤，形成药物贮库而持久发挥局部药效。(1)将雄激素类药物通过加入表面活性剂及助溶剂制成了稳定的醇质体，通过经皮渗透给药，增加药物的透过率，提高药物生物利用度，避免药物的首过效应，维持稳定的血药浓度，从而提高了疗效。(2)醇质体是一种由磷脂、醇、水等组成的囊泡给药载体，也就是由小分子量的醇代替胆固醇，醇赋予醇质体流动性和超变形性，在皮肤水合压力下，醇质体可以携带药物透过比其自身小1/5 1/10的小孔，能很快地进入皮肤深层而被皮下毛细血管吸收而发挥药效，所以醇质体已成为经皮给药系统中很有发展潜力的药物传输载体。(3)小分子量的醇提高脂溶性药物的溶解度，从而提高醇质体的载药量和包封率。(4)本发明的醇质体组成简单、工艺简便、制剂稳定好、包封率高，对皮肤无刺激性，易工业化生产，具有较大的推广价值。(5)本发明的醇质体可以直接应用于临床，也可进一步以其它药用辅料为载体，制成各种剂型的产品，包括凝胶剂、乳膏剂、贴剂等。
具体实施例方式下面给出实施例以对本发明作进一步说明，但需要指出的是以下实施例不能理解为对本发明保护范围的限制。本领域的技术人员根据本发明内容对本发明作出的一些非本质的改进和调整仍属本发明的保护范围。实施例1本实施例采用注入法制备睾酮醇质体
睾酮0. 1%大豆卵磷脂1%乙醇20%十二烷基磺酸钠0. 1%肉豆蔻酸异丙酯0. 2%水44%制备精密称取肉豆蔻酸异丙酯、睾酮和大豆卵磷脂溶解在无水乙醇中，于充满 N2的密闭容器中40°C、700r ·π η-1磁力搅拌使其完全溶解。将十二烷基磺酸钠溶解在水中以溪流状缓慢将水相加入到乙醇相中，在40°C、700r/min条件下持续搅拌混合10 30min 后，停止搅拌，待样品冷却到室温后，经0. 45um微孔滤膜过滤，得药物包封率在90%以上的睾酮醇质体。实施例2本实施例采用注入法制备丙酸睾酮醇质体丙酸睾酮0. 5%
大豆卵磷脂3%
乙醇30%
十二烷基磺酸钠1%
油酸1%
水64.5%制备精密称取油酸、丙酸睾酮和大豆卵磷脂溶解在无水乙醇中，于充满N2的密闭容器中40°C、700r · min-1磁力搅拌使其完全溶解。将十二烷基磺酸钠溶解在水中以溪流状缓慢将水相加入到乙醇相中，在40°C、700r/min条件下持续搅拌混合10 30min后， 停止搅拌，待样品冷却到室温后，经微孔滤膜(0.45um)过滤，得药物包封率在90%以上的丙酸睾酮醇质体。实施例3本实施例采用注入法制备十一酸睾酮醇质体
"■一酸睾酮0. 5%卵磷脂3%乙醇30%泊洛沙姆-1880.5%肉豆蔻酸异丙酯0.5%水60. 5%制备上述十一酸睾酮、卵磷脂、肉豆蔻酸异丙酯溶解于氯仿中，在旋转蒸发仪上， 40°C恒温水浴减压旋转蒸发除去有机溶剂形成均勻的脂质薄膜，继续抽真空使溶剂彻底挥尽后，将CTAB溶于35 %乙醇溶液中，溶解后加入，进行旋转水合，形成药物醇质体分散体， 低温探头超声后，经0. 45um的微孔滤膜过滤，制得粒径均勻的十一酸睾酮的醇质体。实施例4本实施例采用注入法制备睾酮醇质体睾酮1%
二棕榈酰磷脂4%
乙醇35%
TWEEN-803%
肉豆蔻酸异丙酯1%
水關％制备精密称取肉豆蔻酸异丙酯、睾酮、TWEEN-80和二棕榈酰磷脂溶解在无水乙醇中，于充满N2的密闭容器中40°C、700r · min-1磁力搅拌使其完全溶解。将水以溪流状缓慢加入到乙醇相中，在40°C、700r/min条件下持续搅拌混合10 30min后，停止搅拌，待样品冷却到室温后，经0. 45um微孔滤膜过滤，得药物包封率在90%以上的睾酮醇质体。实施例5本实施例采用注入法制备丙酸睾酮醇质体
丙酸睾酮2%大豆卵磷脂5%乙醇45%CTAB2%PEG4002%水78.6% 制备精密称取PEG400、丙酸睾酮和大豆卵磷脂溶解在无水乙醇中，于充满N2的密闭容器中40°C、700r -min-1磁力搅拌使其完全溶解。将CTAB溶解在水中以溪流状缓慢将水相加入到乙醇相中，在40°C、700r/min条件下持续搅拌混合10 30min后，停止搅拌， 待样品冷却到室温后，经微孔滤膜(0.45um)过滤，得丙酸睾酮醇质体。
权利要求
1.雄性激素类药物的醇质体制剂，其特征在于醇质体是由药物(睾酮、丙酸睾酮、 十一酸睾酮等)、磷脂、小分子量的醇、表面活性剂、助溶剂等组成。其特征在于将药物包封于醇质体中，按重量百分比它是由以下组分组成雄性激素类药物0. 1% 2%磷脂 5%小分子量的醇20%-」45%表面活性剂0. 1% 2%助溶剂0. 2% 2%水44% 78. 6%
2.雄性激素类药物的醇质体制剂，其特征在于所述的雄激素药物采用睾酮或丙酸睾酮或十一酸睾酮。
3.根据权利要求1所述的雄性激素类药物的醇质体制剂，其特征在于所述的磷脂采用大豆卵磷脂或卵磷脂或二棕榈酰磷脂。
4.根据权利要求1所述的雄性激素类药物的醇质体制剂，其特征在于所述的表面活性剂采用十二烷基磺酸钠、CTAB, TWEEN-80、胆酸钠、泊洛沙姆-188中的一种或几种，所述的助溶剂为肉豆蔻酸异丙酯、油酸等。
5.根据权利要求1所述的雄性激素类药物的醇质体制剂，其特征在于所述的小分子量的醇选用乙醇或丙二醇。
6.根据权利要求1所述的雄性激素类药物的醇质体制剂，其特征在于醇质体外观呈规则的圆形或椭圆形，粒径在50 500nm之间。
7.雄性激素类药物的醇质体制剂的制备方法，其特征在于采用薄膜分散法，首先将上述脂溶性的组分置于梨形瓶中，按上述重量百分比溶解于氯仿或乙醚中，在旋转蒸发仪上，30 60°C恒温水浴减压旋转蒸发除去有机溶剂形成均勻的脂质薄膜，继续抽真空使溶剂彻底挥尽后，加入浓度不超过50 %乙醇水溶液进行旋转水合，形成药物醇质体分散体， 低温探头超声后，经0. 45um的微孔滤膜过滤，制得粒径均勻的雄性激素类药物的醇质体制剂。
8.雄性激素类药物的醇质体制剂的制备方法，其特征在于采用注入法，首先将上述脂溶性的组分，按上述重量百分比溶解于乙醇中，于充满队的密闭容器中40°C保温搅拌使其完全溶解，将水相以溪流状缓慢加入到乙醇相中，在40°C条件下持续搅拌混合10 30min后，停止搅拌，待样品冷却到室温后，经0. 45um微孔滤膜过滤后，得到粒径均勻的雄性激素类药物的醇质体制剂。
9.根据权利要求7或8所述的雄性激素类药物的醇质体制剂的制备方法，其特征在于 所述制备的醇质体制剂，直接应用于临床或进一步以其它药用辅料为载体，制成各种剂型的产品，包括凝胶剂、乳膏剂、贴剂。
全文摘要
雄性激素类药物的醇质体制剂及其制备方法，涉及治疗由于雄激素缺失引发的一系列疾病，诸如青春发育期延缓、男性不育症、内分泌性勃起功能障碍(阳痿)、男性更年期综合征等症的补充雄性激素的药物醇质体的新剂型和制备工艺。本发明就是提供一种利用醇质体这种新型的经皮给药载体，改善雄性激素类药物经皮转运，提高其疗效。
文档编号A61K31/565GK102406605SQ201110107780
公开日2012年4月11日 申请日期2011年4月28日 优先权日2011年4月28日
发明者关艳敏, 孟舒, 李建新, 杨丹 申请人:辽宁省计划生育科学研究院