专利名称：表面活性钙磷酸盐的制作方法
技术领域：
本发明涉及无机磷酸盐，具体地说钙磷酸盐的新络合物，和涉及所述络合物在治疗龋齿中的用途。
背景技术：
在此说明书中，如果引证或讨论到对于文献、法令或条款的知晓，这种引证或讨论不是承认该文献、法令或条款或其任何组合的知晓是在优先权日期是可公开得到的、为公众已知的、作为普通常识的一部分、或对于本说明书所涉及的要解决的技术问题相关的内容是已知的。尽管龋齿(或牙齿腐蚀)的病因可能是多方面的，但已经确定了固有链球菌在疾病发展过程中的作用。变异链球菌及包括乳酸杆菌的其它生龋细菌，使用饮食蔗糖作为营养素和糖基转移酶作为酶而产生不溶于水的葡聚糖。葡聚糖覆盖齿面，产生牙菌斑。而在基质中，细菌使食物中的蔗糖发酵，产生高浓度的酸，这种酸使邻接牙釉质去矿化，造成牙齿腐蚀。牙釉质被破坏之后，底层的牙本质和牙骨质开始腐解。如果将其积累在齿龈缝(在牙齿和牙龈之间)中，微生物可以导致软组织损坏和骨骼的再吸收，这通常出现牙周病。在20世纪，尽管龋齿的发病率和严重程度发生了实质性的降低，但这种病的发生率仍然是主要的公众健康问题。据报道，67%的人在12-17岁和94%的人在至少18岁后， 在他们的恒牙中患有龋齿。因此，龋齿还是主要的公众健康问题，尤其在某些种族和社会经济的底层团体中。各种抗龋齿剂是已知的，并且在下面进行讨论。在1962年，美国牙科协会(American Dental Association)推荐在饮用水中补充 0. 7-1. 2ppm的氟化物。由于引入这种治疗方案，已经充分地降低了龋齿的发生率。在2000年，英国医学研究委员会(British Medical Research Council)为大量研究提供资金，回顾了将在饮水中使用氟化物作为公众健康的措施。该报告断定，虽然加氟仍然是有效的公众健康标准，但在生活于加氟区域的人员中，氟中毒的发生率高达48%，并且至少12. 5%的人感受到他们牙齿外观的美学无法接受的改变。据报道，在美国，在最佳加氟和非加氟地区中，牙齿氟中毒的发病率都升高了。认为这是由于通过用氟化水处理、不注意地摄取氟化物牙膏和不适当地使用营养增补剂而增加了饮食的氟含量。结果，公众对于水加氟的支持乏力，然而却愈加明显的期望大部分牙齿可保持一生。明显地，对于降低龋齿，急需替换药剂和策略。可以降低治疗龋齿的氟化物剂量的无毒化合物是合乎需要的。牙齿表面由称为釉质的晶质材料构成，釉质包含不纯形式的羟磷灰石 [Caltl (PO4) 6 (OH) 2]。牙菌斑中细菌分泌的有机酸，能够在称为脱矿质作用的过程中溶解釉质和牙本质(在釉质表面之下的硬组织)的钙和磷酸盐。当菌斑被唾液缓冲时，PH值恢复中性，唾液中的钙和磷酸盐离子通过菌斑重新结合进牙本质中(再矿化)。在脱矿质和再矿化之间的平衡，基本上取决于口腔环境，特别地，唾液和牙菌斑的PH值，和钙和磷酸盐的浓度。近年来，研究表明，一些抗龋齿剂不仅能够通过使釉质更耐酸、并且通过(1)增加再矿化和( 抑制牙菌斑中的细菌活性来预防龋齿。因此，增加再矿化和降低生龋细菌变成减少龋齿发生率的重要的倡议和策略。糖醇(例如木糖醇，甘露糖醇，卫矛醇，异麦芽糖醇和肌醇)被称为抗龋齿试剂(日本出版物No. 2000-128752和日本出版物No. 2000-53549,日本出版物No. 2000-281550)， 因为它们是抑制噬菌斑形成和随后产生不溶于水的葡聚糖和有机酸的不良的细菌培养基 (S. Hamada 等人，J. Jpn. Soc. Starch ki，1981 ;31 :83-91)。然而，该化合物仅仅在高浓度下有效，并且大量摄入糖醇能够使肠运动弛缓，其不是合乎需要的。还已知糖醇和磷酸化低聚糖可以促进牙齿的再矿化(日本出版物No. 11-12143)。 当与氟或锌组合时，可以促进牙齿的再矿化(日本出版物NO.2000-M7852)。重要的是，在这些公开中，低聚糖通过羟基官能团被磷酸化。本领域已知，当以2ppm使用时，氟对于牙齿的再矿化是有效的。氟结合进羟基磷灰石结晶中，然后其转变为耐脱矿质作用的硬晶体结构。已经推荐在各种口腔组合物中以这样的方式使用氟。日本出版物No. 11-130643公开了含有碳酸钙和氟化物的口腔组合物。还公开了氟化物与糖醇的联用可以增加氟重新矿化牙齿的能力(日本出版物 No. 11-21217，日本出版物 No. 2000-72638 和日本出版物 No. 2000-154127)。本领域已知，对牙齿应用磷酸钙可以促进再矿化(日本出版物No. 11-228369和日本出版物No. 10-310513)。日本出版物No. 11-29454公开了含有碳酸钙和藻酸盐的口腔组合物。该发明人教导该组合物可以增加碳酸钙粘附牙齿的能力，并提高PH值的中和作用和随后的再矿化。在1985年，Onisi报道了在日本学校中研究饮茶方案来减少儿童龋齿发生率、和能够降低具有相关氟中毒的氟化物补充的可能性。在测试的学校儿童中，由定期消耗茶引起的龋齿降低比例在22. 1至26. 的范围。茶的抗生龋效果是由于多酚类化合物。已经认为，向牙的卫生产品和含蔗糖食物中加入这些化合物，是抑制牙齿脱矿质的方法，但还没有进行商业化。在任何情况下，多酚类化合物具有苦味，并且在高浓度下使用可能影响味道。已知当将酪蛋白酸盐(牛乳的磷蛋白盐)加入到大鼠的饮用水中时，其可以防龋。 US专利No. 5，130，123描述了酪蛋白酸盐的防龋用途，但当以治疗有效剂量使用时，即使与巧克力糖果一起配制时，该化合物是苦的和味道差的组分。低含量的酪蛋白酸盐不能显著地增加糖果的防龋作用。在U. S.专利No. 5，015，6 中，Reynolds公开了使用局部施加牛奶酪蛋白酸盐的胰蛋白酶浸提物来降低牙齿脱矿化的方法。在US专利No. 5，227，154中，Reynolds指出， 酪蛋白磷肽络合物可以使磷酸钙稳定，并便于在牙菌斑中引入和积聚钙及其它再矿化或抗菌离子。认为磷酸钙离子在噬菌斑中的积聚可以减缓脱矿化作用，并被称作防龋。在WO 02067871中，Kenji描述了使用缓冲剂将口腔的pH值恢复至中性。在中性 PH值下，唾液中的钙和磷酸盐离子通过噬菌斑再结合进牙本质中，并促进牙齿再矿化。虽然Kenji描述了表面活性剂在牙膏和牙粉中的用途，但作者没有描述络合物可以增加缓冲剂对于牙釉质表面的亲和性的用途。Kenji没有教导表面活性剂可以增加缓冲剂的亲和性、 或公开胺或季胺络合物的用途。在EP 0968700中，Dimitri公开了使用以大约2 1 1的摩尔比带有Ca2+、F-和 PO43-离子的阳离子和阴离子型离子交换树脂，可以再矿化牙釉质。优选的树脂是基于与 2-14%二乙烯基苯交联的聚苯乙烯的那些树脂。该材料可在治疗龋齿特别是深层龋齿中用作第一种填充剂，引起组成与原始组成非常接近的牙本质的再矿化。它还用作牙粉产品，例如软膏、酏剂和洁牙线。很多专利和出版物描述了含有如下物质的口胶糖钙的化合物，例如乳酸钙(DE Pat. No. 2，543，489)，硝酸钙(W0 97/06774)；氟化物(Santos de los, R.等人，Caries Res.，1994 ；28 (6) :441-446, Wang, Cff,等人，Caries Res.，1993 ；27 (6) :455-460, Lamb WJ.等人，Caries Res. ,1993 ；27 (2) :111-116)；或磷酸盐，例如磷酸钾(W0 97/06774， U. S. Pat. No. 5，958，380)，磷酸钠(DE Pat. No. 2，543，489)，磷酸钙(W0 98/07448)或钙化合物、磷酸盐和氟化物(USI^at.No. 5, 460, 803)和装入胶囊的离子交换树脂，以使牙齿再矿化(W002/49448Gonzalo)。在背景技术中没有描述使用磷酸钙留醇络合物来改善亲和性、防龋或再矿化效果。
发明内容
本发明描述了新的稳定无机磷酸盐络合物的制备。这些络合物可以采用含有该络合物的组合物用于治疗牙齿。意外地发现，包含本发明络合物的组合物可以促进牙齿再矿化并降低龋齿的发生率。按照本发明的第一方面，提供了无机磷酸盐的氮络合物，其包含阴离子型子结构 (I)
权利要求
1.无机磷酸盐的氮络合物，其包含阴离子型子结构(I)
2.按照权利要求1的络合物，其中所述无机磷酸盐包含选自碱金属(I族)、碱土金属 (II族)和其混合物的反阳离子。
3.按照权利要求1的络合物，其中所述无机磷酸盐是钙磷酸盐。
4.按照权利要求3的络合物，其中所述钙磷酸盐选自磷酸二氢钙(Ca(H2PO4)2),磷酸氢钙(CaHPO4),磷酸钙(PO4)2),过磷酸钙，氟化过磷酸钙，非晶形或结晶形态的钙磷酸盐 (包括磷灰石和羟磷灰石)和其混合物。
5.按照权利要求1的络合物，其中当R存在时，R是丙三醇。
6.按照权利要求1的络合物，其中氮是选自伯、仲、叔和季铵和其混合物的氮原子。
7.按照权利要求6的络合物，其中氮是叔胺的氮原子。
8.按照权利要求7的络合物，其中叔胺选自硬脂酰氨基丙基二甲胺、月桂基亚氨基二丙酸和其混合物。
9.按照权利要求1的络合物，其中氮是选自下列化合物的氮原子氨基酸，蛋白质，多肽，胺功能性留醇，含有胺官能团的磷脂和其混合物。
10.按照权利要求9的络合物，其中所述化合物是精氨酸。
11.按照权利要求1的络合物，其中所述络合剂是选自下列的水溶性的聚合物两性、 两性离子和阳离子表面活性剂，具有胺基的聚合物，磷酸甜菜碱，乙氧基化磷酸甜菜碱和其混合物。
12.按照权利要求11的络合物，其中络合剂选自含季铵聚合物、阳离子型瓜尔胶、胺化聚硅酮三甲基硅氨基二甲基硅氧烷和其混合物。
13.制备按照权利要求1的络合物的方法，包括使含有氮的络合剂与无机磷酸盐反应的步骤。
14.给予无机磷酸盐的组合物，包括有效量的一种或多种按照权利要求1的络合物。
15.按照权利要求14的组合物，进一步包含治疗牙齿或口腔的其它化合物，该其它化合物选自焦磷酸盐，抗菌剂，药物，营养素，氟化物和磷酸酶抑制剂，聚集二价和三价金属离子；增白剂，磷酸钙单氟磷酸脲(CPMU)，改变口腔pH值的物质，水杨酰胺，水杨酸苯胺，植物提取物和油类，金属离子，抗菌斑试剂，抗龋齿剂，PH值缓冲剂，抗染色剂，脱色剂，脱敏剂，染料，颜料，表面活性剂，结合剂，甜味剂，湿润剂，研磨剂和其混合物。
16.按照权利要求14的组合物，进一步包含适合于治疗龋齿的亲水性药学可接受的化合物。
17.按照权利要求16的组合物，其中适合于治疗龋齿的亲水性药学可接受的化合物选自多酚，低聚糖，磷酸化低聚糖，低聚果糖，酸式糖，糖醇，有机酸，各种植物提取物，抗坏血酸基磷酸盐，吡哆醛5-磷酸盐和疫苗。
18.治疗龋齿的方法，包括给予按照权利要求1的络合物的步骤。
19.治疗龋齿的方法，包括给予按照权利要求14的组合物的步骤。
全文摘要
一种无机磷酸盐的氮络合物，其包含阴离子型子结构(I)，其中络合剂的氮原子(N)与该无机磷酸盐的氧原子(O)进行络合；其中氮原子选自氨基的氮原子或N-杂芳环的氮原子；和其中A和A′各自独立地选自羟基(-OH)，氧化物基团(-O-)，基团-OR，其中R是烷基或取代的烷基；与氮络合的氧(-O←N)，其中氮原子选自氨基的氮原子或N-杂芳环的氮原子；和形式(i)的磷酸根；其中每个A″和A″′独立地选自与A和A″相同的取代基；其中A、A′、A″和A″′中的至少一个是氧化物(-O-)，条件是，当A″和A″′不存在时，那么A和A′中的至少一个是氧化物(-O-)。
文档编号A61P1/02GK102358746SQ20111016268
公开日2012年2月22日 申请日期2006年12月15日 优先权日2005年12月16日
发明者戴维·坎纳尔, 罗伯特·韦尔迪基奥 申请人:戴维·坎纳尔, 罗伯特·韦尔迪基奥