专利名称：一种治疗鲍曼不动杆菌引起感染性疾病的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗鲍曼不动杆菌引起感染性疾病的药物组合物，具体而言，涉及法罗培南或其药用盐和他唑巴坦或其药用盐联合用药物，还涉及所述的药物组合物的用于治疗鲍曼不动杆菌引起感染性疾病的医药用途。属于医药技术领域。
背景技术：
鲍曼不动杆菌(AcinetcAacter baumanii)是非发酵革兰阴性菌，广泛分布于自然界和医院环境中，是条件致病菌。鲍曼不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、未命名的基因种3、13TU 表型十分接近，所以把它们统称为鲍曼复合醋酸钙不动杆菌。临床标本中分离到的不动杆菌绝大数为鲍曼不动杆菌，其它菌种引起的感染比较少见。鉴定鲍曼不动杆菌16sRNA， 23sRNA，51-like-0XA。近年来，鲍曼不动杆菌的多重耐药菌株的迅速增加，引发的院内感染逐年增高，特别是多个国家相继报道了多起由其引发的医院感染暴发流行，引起世界性的广泛关注。鲍曼不动杆菌可以引起呼吸相关性肺炎、败血症、泌尿系统感染、脑膜炎等严重的、甚至致死性的感染，在院内感染致病菌中的比例增长较快，临床上对耐药的鲍曼不动杆菌没有特异性治疗药物。临床上曾用头孢哌酮/他唑巴坦治疗由鲍曼不动杆菌引起感染性疾病。但是， 近几年研究发现，头孢哌酮/他唑巴坦对鲍曼不动杆菌的耐药越来越多，产生对头孢哌酮/ 他唑巴坦耐药，多重耐药的机制复杂，导致了对多种抗菌药物耐药。在对全美2005-2007年三年的细菌耐药监测中发现，革兰阴性菌在这三年中对各抗菌药物的敏感性较为稳定，唯有对鲍曼不动杆菌的敏感性逐年有下降趋势，而且耐药、泛耐药率是不断在上升，其占全部临床分离的鲍曼不动杆菌比例由6. 3%升至30.8%。碳青霉烯类药物是治疗鲍曼不动杆菌重症感染的首选药物，但近年来碳青霉烯泛耐药菌株在世界各地陆续出现，从西班牙到挪威，出现了令人担忧的多重耐药鲍曼不动杆菌“入侵”现象， 在驻阿富汗和伊拉克美军和英军的外伤士兵中流行，造成严重的公共卫生问题，伊拉克美军带回的鲍曼不动杆菌在美国流行。法罗培南钠，英文名=Faropenemsodium，化学名称(5R，6S) _6_[ (IR)-1-羟乙基]-7-氧化-3- [ (2R) -2-四氢呋喃基]-4-硫杂-1-氮杂双环[3. 2. 0]庚-2-烯-2-羧酸单钠盐。法罗培南是临床常用的碳青霉烯类抗生素药物。他唑巴坦钠，英文名Tazobactam Sodium，化学名QS，3S，5R) _3_甲基-7-氧代-3-(1Η-1，2，3-三氮唑-1-基甲基)-4-硫代-1-氮杂双环[3. 2. 0]庚烷_2_羧酸4， 4-二氧化物。他唑巴坦钠是一种内酰胺酶抑制剂，具有毒性低，稳定性好，抑酶活性强等优点。对各种类型的内酰胺酶(特别是超光谱内酰胺酶)均有不可逆的抑制作用。
发明内容
为有效地治疗鲍曼不动杆菌、特别是针对泛耐药或多重耐药鲍曼不动杆菌引起的感染性疾病，本发明提供一种法罗培南/他唑巴坦的联合用药物。为实现上述发明目的，本发明技术方案如下本发明提供了一种法罗培南或其药用盐和他唑巴坦或其药用盐在制备用于治疗鲍曼不动杆菌引起感染性疾病的药物中的应用。优选地，上述所述的应用，其特征在于法罗培南钠和他唑巴坦钠在制备用于治疗鲍曼不动杆菌引起感染性疾病的药物中的应用。上述所述的应用，其中所述的鲍曼不动杆菌包括对碳青霉烯类抗生素和/或 β -内酰胺类抗生素耐药的鲍曼不动杆菌。例如，对法罗培南钠、哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦(1 1)、头孢哌酮、头孢哌酮/他唑巴坦(1 1)具有耐药或者多重耐药的鲍曼不动杆菌株。本发明上述所述的应用，其中所述的感染性疾病，例如可选自呼吸相关性肺炎、败血症、泌尿系统感染、脑膜炎等，甚至是严重的、致死性的感染。优选地，本发明上述所述的应用，其中法罗培南与他唑巴坦的重量比为1 1 1 12，优选法罗培南钠与他唑巴坦钠的重量比为1 1 1 12，更优选为1 1、1 3、 1 5、1 8 或者 1 12。本发明还提供一种用于治疗鲍曼不动杆菌引起感染性疾病的药物，其包括法罗培南或其可药用盐以及他唑巴坦或其可药用盐和任选存在的一种或多种药学上可接受的载体。作为优选所述的用于治疗鲍曼不动杆菌引起感染性疾病的药物，其特征在于其包括法罗培南钠和他唑巴坦钠和任选存在的一种或多种药学上可接受的载体。其中，所述的药学上可接受的载体，没有特别限制，可以为制药工业上常用药学辅料或辅剂，以制备合适的药剂。本发明上述所述的药物，没有特别限制，可以为合适的各种给药途径的制剂，例如口服给药制剂如胶囊、片剂、颗粒等，也可以是注射给药制剂，如水针剂、冻干粉针剂、输液剂等。优选地，上述所述的用于治疗鲍曼不动杆菌引起感染性疾病的药物，其中法罗培南与他唑巴坦的重量比为1 1 1 12，优选法罗培南钠与他唑巴坦钠的重量比为 1 1 1 12，更优选为 1 1、1 3、1 5、1 8 或者 1 12。本发明还提供了法罗培南钠在制备用于与他唑巴坦钠一起给药以治疗鲍曼不动杆菌引起感染性疾病的药剂中的用途。本发明还提供了他唑巴坦钠在制备用于与法罗培南钠一起给药以治疗鲍曼不动杆菌引起感染性疾病的药剂中的用途。本发明令人惊奇地发现，法罗培南钠与他唑巴坦钠联合用药组合物对泛耐药鲍曼菌株具有协同和累加抗菌作用，可治愈临床上由于泛耐药鲍曼不动杆菌引起的临床感染。 本发明实验使用了耐亚胺培南菌株全部携带鲍曼不动杆菌染色体天然固有的blaOXA-51 基因，结果耐亚胺培南菌株全部携带blaOXA-51的鲍曼不动杆菌表现为对法罗培南钠/他唑巴坦钠的敏感。本实验的鲍曼不动杆菌不但对亚胺培南耐药，同时也选择了同时对法罗培南钠、 哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦(1 1)、头孢哌酮、头孢哌酮/他唑巴坦(1 1)耐药，在这些耐药菌株上使用法罗培南钠/他唑巴坦钠组合物。通过对5种不同浓度质量比(1 1， 1 3,1 5,1 8,1 12)的体外抗菌作用研究显示，法罗培南钠/他唑巴坦钠联合可以显著提高对耐亚胺培南菌株全部携带blaOXA-51基因的鲍曼不动杆菌的敏感性，有明确的而强的抗菌活性。本发明实验使用了从门诊分离鉴定的74株耐亚胺培南菌株中53株携带 blaOXA-51基因，21株携带23sRNA基因，bla0XA_51、23sRNA组基因是鲍曼不动杆菌染色体天然固有的基因，细菌表现为对内酰胺类抗生素的敏感。法罗培南钠与他唑巴坦钠的不同配比均有较强的杀菌作用，1 1到1 12的配比对鲍曼菌的杀菌作用均优于法罗培南钠的单独用药。
具体实施例方式下面通过实施例进一步阐述本发明，但并不对本发明主旨和保护范围构成限制。实施例1 法罗培南钠/他唑巴坦钠体外抗菌作用研究一、材料与方法1.试验药品(1)法罗培南钠(Faropenem)浙江京新药业生产，批号DK67-1012281，含量 91. 6%。(2)他唑巴坦钠(Tazobactam Sodium)批号 0481_9801，效价93· 7%。，购自中国药品生物制品检定所。以下比例配比以重量计算，其中法罗培南钠重量以法罗培南钠折干折纯计算，他唑巴坦重量以他唑巴坦钠折干折纯按他唑巴坦计算。2.试验配比(1)法罗培南钠(2)他唑巴坦钠(3)法罗培南钠他唑巴坦钠(1:1);(4)法罗培南钠+他唑巴坦钠(1:3);(5)法罗培南钠+他唑巴坦钠(1:5);(6)法罗培南钠+他唑巴坦钠(1:8);(7)法罗培南钠+他唑巴坦钠(1 12)。3.试验菌株本实验使用了从门诊分离鉴定的74株耐亚胺培南菌株中53株携带bla 0XA_51基因，21株携带23sRNA基因，bla0XA-51、23sRNA组基因是鲍曼不动杆菌染色体天然固有的基因，细菌表现为对内酰胺类抗生素的敏感。此74株的鲍曼杆菌同时对法罗培南钠、哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦(1 1)、头孢哌酮、头孢哌酮/他唑巴坦(1 1)也耐药，属于多重耐药鲍曼不动杆菌，质控菌为大肠埃希菌ATCC25922及铜绿假单胞菌ATCC27853。菌株购自中国医科大学附属盛京医院。4.试剂与仪器M-H肉汤和M-H琼脂(法国生物梅里埃公司)Jaq DNA聚合酶、dNIPs、DNA Maker DL2000、ApaI酶(TaKaRa公司)；恒温箱(重庆四达公司)、脉冲场凝胶电泳仪(Biorad公司)；凝胶成像系统(基因公司)、比浊仪(法国生物梅里埃公司)、PCR仪(美国Eppendorf 公司)。5.方法5. 1体外抗菌药物药敏测定采用国际标准平皿二倍稀释法。测定各抗菌药物对各种致病菌的最低抑菌浓度(M IC)。按美国实验室与临床标准化研究所(CILQ 2009年规定的临界浓度，判定每株菌对抗菌药物的敏感度，求出细菌对所测定的各种抗菌药物的敏感率(S%)、中介率(1%)及耐药率(R%)。其中细菌对亚胺培南MIC彡16判定为耐药。5. 2 脉冲场凝胶电泳(pulsed-field gel electrophoresis, PFGE)煮沸法提取细菌总DNA。基因组DNA使用ApaI酶切后，置入在0. 5mol/L氨基丁三醇-乙二胺四乙酸 (Tris-EDTA)中的1 %琼脂糖凝胶中，使用6V/cm脉冲场凝胶电泳仪检测。脉冲时间范围在 5. 0-8. Os，持续Mh。然后凝胶用溴化乙锭染色，在紫外灯下观察和拍片留存。5. 30XA酶基因检测以PCR法检测4组OXA酶基因。PCR反应体系体积20 μ L，PCR 条件94°C预变性5min，94°C变性25s，56°C退火40s，72°C延伸50s，30个循环后，72°C再延伸6min。PCR产物以1.5%琼脂糖凝胶电泳和溴化乙啶染色作初步鉴定。PCR引物由上海生工工程公司合成。PCR产物电泳切胶进行纯化后测序。将测序结果与GenBank中序列进行比对，确定产物型别。6.对体外抗菌作用的影响因素(1)细菌接种量影响用平皿二倍稀释法测定5种配比法罗培南钠/他唑巴坦钠对测试菌的不同菌量 (IO4、105、IO6、107CFU/ml)对 MIC 值的影响。(2)培养基pH值的影响用平皿二倍稀释法测定5种配比法罗培南钠/他唑巴坦钠对测试菌在不同pH值条件下对MIC值的影响。(3)血清蛋白含量的影响用平皿二倍稀释法测定5种配比法罗培南钠/他唑巴坦钠对测试菌在不同的血清浓度(25^^50^^75% )与不含血清的培养基观察血清蛋白含量对MIC值的影响。二、结果1.法罗培南钠/他唑巴坦钠对53株鲍曼不动杆菌(blaOXA-51)的体外抗菌活性结果见表1。表1.药物对鲍曼不动杆菌(blaOXA-51)体外抗菌活性
权利要求
1.法罗培南或其药用盐和他唑巴坦或其药用盐在制备用于治疗鲍曼不动杆菌引起感染性疾病的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于法罗培南钠和他唑巴坦钠在制备用于治疗鲍曼不动杆菌引起感染性疾病的药物中的应用。
3.根据权利要求1-2所述的应用，其中所述的鲍曼不动杆菌包括对碳青霉烯类抗生素和/或β-内酰胺类抗生素耐药的鲍曼不动杆菌。
4.根据权利要求1-3所述的应用，其中所述的感染性疾病可选自呼吸相关性肺炎、败血症、泌尿系统感染、脑膜炎等。
5.根据权利要求1-4所述的应用，其中法罗培南钠与他唑巴坦钠的重量比为1 1 1 12，优选为 1 1、1 3、1 5、1 8 或者 1 12。
6.一种用于治疗鲍曼不动杆菌引起感染性疾病的药物，其包括法罗培南或其可药用盐以及他唑巴坦或其可药用盐和任选存在的一种或多种药学上可接受的载体。
7.根据权利要求6所述的用于治疗鲍曼不动杆菌引起感染性疾病的药物，其特征在于其包括法罗培南钠和他唑巴坦钠和任选存在的一种或多种药学上可接受的载体。
8.根据权利要求6-7所述的用于治疗鲍曼不动杆菌引起感染性疾病的药物，其中法罗培南钠与他唑巴坦钠的重量比为1 1 1 12，优选为1 1、1 3、1 5、1 8或者 1 12。
9.法罗培南钠在制备用于与他唑巴坦钠一起给药以治疗鲍曼不动杆菌引起感染性疾病的药剂中的用途。
10.他唑巴坦钠在制备用于与法罗培南钠一起给药以治疗鲍曼不动杆菌引起感染性疾病的药剂中的用途。
全文摘要
本发明涉及一种治疗鲍曼不动杆菌引起感染性疾病的药物组合物，具体而言，涉及法罗培南或其药用盐和他唑巴坦或其药用盐联合用药物，还涉及所述的药物组合物的用于治疗鲍曼不动杆菌引起感染性疾病的医药用途。本发明令人惊奇地发现，法罗培南钠与他唑巴坦钠具有协同和累加抗菌作用，按重量比1∶1到1∶12，对耐药鲍曼不动杆菌具有明显杀菌作用，显著优于法罗培南钠的单独用药。
文档编号A61K31/431GK102225062SQ201110168698
公开日2011年10月26日 申请日期2011年6月22日 优先权日2011年6月22日
发明者廖文广 申请人:深圳市新泰医药有限公司