专利名称：一种盐酸莫西沙星一水合物晶型及其制备方法
技术领域：
本发明属于药学领域，涉及一种盐酸莫西沙星一水合物新晶型及其制备方法。
背景技术：
盐酸莫西沙星，即1-环丙基-7_(S，S-2,8- 二氮杂双环W. 3. 0]壬烷-8-基)-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4- 二氢-3-喹啉羧酸盐酸盐，是新一代氟喹诺酮类广谱抗菌药，由德国拜耳公司(Bayer)研制，专利US5607953对其进行了报道，并于1999 年在德国首先上市。本品对革兰阳性菌、革兰阴性菌、军团菌、厌氧菌、抗酸菌和非典型微生物具有广谱抗菌活性，临床上主要用于慢性支气管炎急性加剧、慢性阻塞性肺炎、社会获得性肺炎、急性获得性鼻窦炎以及无并发症的皮肤感染和皮肤软组织感染。化合物的晶型关系到其稳定性、溶解度，化合物的稳定性及溶解度对其作为药物并发挥作用有巨大的影响，因此，寻找合适的的晶型对盐酸莫西沙星某些药物性质的改善意义重大。专利US5849752、CN1061348报道了莫西沙星晶型I (无水晶型)和晶型II ( 一水晶型)。晶型I是盐酸莫西沙星的无水晶型，但是其具有很强的吸湿性，在常规储存和制剂条件下不稳定，很容易吸潮，直接影响到剂量的准确度和制剂的质量，所以不是盐酸莫西沙星良好的药用形式。其 X-衍射数据为2 θ = 5. 8，8. 6，10. 3，11. 6，13. 6，14. 5，15. 0，15. 8， 17. 3，17. 5，18. 3，18. 9，19. 3，19. 6,20. 6,21. 5,22. 5,22. 8,23. 0,24,24. 7,25. 0,26. 3, 27. 0,27. 4,27. 8,28. 2,29. 4,29. 7,30. 0,30. 3,31. 3,31. 8,34. 5,35. 3,37. 1。晶型 II 则是比较稳定的形式，可用于制剂生产，专利描述了晶型II的特征为13C-NMR谱中在168. Ippm 有特征峰，X-衍射图谱中2 θ = 26.7处有谱带，并且叙述了晶型转化的过程，由含水或不含水的盐酸莫西沙星在适当的含水溶剂或环境下制得。其X-衍射数据为2 θ =5. 8,8. 5， 10. 1,11. 6,13. 4，14. 5，14. 8，15. 6，17. 0，17. 2，17. 4，17. 5，17. 9，18. 6，19. 1，19. 6,20. 4，
21.1,21. 8,22. 7,23. 0,23. 6,24. 1,24. 5,26. 5，26. 7,27. 0,27. 3,27. 5,27. 8,28. 5,28. 9， 29. 2,29. 7,31. 4,31. 9,32. 3,32. 6,34. 2,35. 1,35. 5,36. 8,37. 5。专利W02004091619A1报道了盐酸莫西沙星的晶型III (无水晶型)，并叙述了其制备方法，其 X-衍射数据为2 θ = 5.6,7. 1,8.4,8.8,10.0,10.4,11.4,12.2,13. 1,13.9, 14. 4，14. 7，16. 6，16. 9，17. 2，17. 7，18. 5，19. 1,19. 2，19. 8,20. 1,20. 3,21. 1,21. 5,22. 1，
22.6,22. 9,23. 5,24. 0,24. 6,24. 9,25. 8,26. 2,26. 6,26. 9,27. 2,28. 7,29. 1,29. 7,30. 1， 31. 4,32. 1,37. 3,39. 9,40. 8,41. 5,42. 2,43. 1。专利W02005054240报道了盐酸莫西沙星新晶型Α、Β (无水晶型)，将盐酸莫西沙星在稳定试剂如乙醇、异丙醇等中重结晶，冷却析晶，所的产物为晶型A，X-衍射数据为2 θ =5. 8,7. 2,8. 5，10. 3，12. 3，13. 2，14. 0，14. 5，14. 8，15. 1，15. 6，16. 6，17. 3，17. 8，19. 3， 19. 7,20. 3,21. 6,22. 2,23. 6,24. 7,25. 1,25. 8,26. 4,27. 3,27. 9,28. 3,29. 0,29. 9,30. 5， 31.5,32. 2，33. 9。再将此产物在醇中打浆，晶型转化为晶型B，X-衍射数据为2 θ =5.7， 7. 2,8. 4,8. 8，10. 5，11. 4，12. 2，13. 2，13. 9，14. 4，14. 7，15. 3，16. 6，17. 1，17. 7，18. 7，19. 1，19. 8,20. 1,21. 0,21. 5,22. 1,22. 6,22. 9,24. 6,24. 9,25. 3,25. 8,26. 1,26. 6,26. 9,27. 2， 28. 0,28. 7,29. 1,29. 7,30. 1,31. 4,31. 7,32. 1,32. 4,33. 3。专利W02007010555A2报道了盐酸莫西沙星新晶型X、Y (无水晶型)，晶型X的X-衍射数据为 2 θ = 5. 7,7. 1,8. 5，10. 2，13. 8，14. 0，15. 1，15. 6，16. 5，16. 8，18. 2，19. 7,21. 6， 22. 2,22. 4,24. 3,25. 1,25. 7,26. 4,28. 9,29. 5,29. 8,30. 4,32. 0,32. 3,33. 3,34. 0,34. 7， 35. 9,36. 6,37. 2,37. 5,40. 0,41. 2,41. 7,42. 9,43. 8,44. 7。晶型 Y 的 X-衍射数据为 2 θ =5. 8,6. 4,7. 7,8. 1,8. 4,9. 5，10. 0，12. 0，13. 0，13. 7，14. 5，15. 4，16. 4，17. 1，19. 1，19. 6， 19. 9,20. 4,21. 2,233,24. 0,25. 8,26. 9,27. 7,28. 3,28. 9,31. 8,39. 1,40. 4。专利W02008028959A1报道了盐酸莫西沙星新晶型(含水晶型)，将盐酸莫西沙星加入到乙醇和水的溶液中，加热至回流，加入丙酮，40-45 °C下搅拌一段时间，降温析晶得到此新晶型，Χ-衍射特征数据为 2 θ = 8. 1 士0.2,9.8士0.2，15. 2士0.2，17. 7士0.2， 22. 6 士 0. 2。专利W02007148137A1报道了盐酸莫西沙星新晶型(含水晶型)，将盐酸莫西沙星放置于一定湿度下，如25-60%的湿度，进行晶型转化8-Mh，得到此新晶型，X-衍射特征数据为 2 θ = 2. 5,7. 2,8. 6，10. 3，17. 3，17. 9，19. 3,21. 6,27. 4。专利W02009087151A1报道了盐酸莫西沙星新晶型α α 2 (含水晶型)，将莫西沙星加入到浓盐酸中，加热回流至莫西沙星全部溶解，冷却析晶得到新晶型α工，其X-衍射特征数据为 2 θ = 5. 6,7. 0,8. 3,9. 9，14. 3，15. 4，17. 2,20. 2,23. 4,26. 4,27. 3,29. 0士0. 2。将莫西沙星加入到N-甲基吡咯烷酮和水的混合溶液中，加热至130°C，莫西沙星全部溶解，冷却析晶得到新晶型α2，其X-衍射特征数据为2 θ = 5.7,7. 1,8.4,10.2,14.4,16.9,19. 1， 21. 5,26. 3,27. 2士0. 2。专利W020100527^A1报道了盐酸莫西沙星新晶型IV(含水晶型)，将盐酸莫西沙星加入到乙醇和水的溶液中，用氢氧化钠饱和水溶液调节PH值为7. 5-8. 5，加入活性碳，搅拌一段时间，过滤，滤液用浓盐酸调节至PH = 1-2，冷却析晶得到新晶型IV，其X-衍射特征数据为 2 θ = 7. 5,9. 3，12. 8，15. 1，16. 7，18. 7，19. 2士0. 2。
发明内容
本发明提供了一种新的盐酸莫西沙星一水合物晶型及其制备方法。发明人在前人的基础上，对盐酸莫西沙星晶型进行了系统研究，并发现了一种盐酸莫西沙星一水合物的新晶型，在常规储存和制剂条件下很稳定，溶解度良好，是一种良好的可药用的盐酸莫西沙
星晶型。本发明所述的盐酸莫西沙星一水合物结构式如下
权利要求
1.一种盐酸莫西沙星一水合物晶型，其特征在于，X-衍射图中在2 θ = 31. 58,45. 32， 56. 34，66. 08 士 0. 2处有特征谱带。
2.如权利要求1所述晶型的制备方法，其特征在于，将无水莫西沙星或莫西沙星水合物或二者的混合物加入到有机溶剂和水的混合溶液中，加热至适当的温度，用盐酸调节PH 值，停止加热，冷却析晶，得到盐酸莫西沙星一水合物晶型。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所用有机溶剂选自丙酮、二氧六环或乙酸乙酯中的一种或者几种。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，晶型转化温度在50-150°C之间，优先的在有机溶剂回流温度下进行。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，有机溶剂与水的重量比例在 100 1-10 1 之间。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，加热条件下用盐酸调节pH值在1-2之间。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，pH调节至1-2时，同温下搅拌5-60min。
8.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，冷却析晶为室温下析晶或低温析晶。
9.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤如下将无水莫西沙星或莫西沙星水合物加入到有机溶剂和水的混合溶液中，加热至回流，用浓盐酸调节PH = 1-2，同温搅拌30min，停止加热，冷却至室温，过滤，滤饼少量有机溶剂洗涤，40°C下鼓风干燥6h，得到盐酸莫西沙星一水合物新晶型，其中，所述莫西沙星(g)有机溶剂(ml)水(ml)= 1:6: 0.2，其中，所述有机溶剂选自丙酮、乙酸乙酯或二氧六环。
10.一种含有权利要求1所述晶型的药物组合物。
全文摘要
本发明涉及一种新的盐酸莫西沙星一水合物晶型，其X-衍射图中在2θ＝31.58，45.32，56.34，66.08±0.2处有特征谱带。本发明还提供了新晶型的制备方法，包括如下步骤将无水盐酸莫西沙星或盐酸莫西沙星水合物或二者的混合物加入到有机溶剂和水的混合溶液中，加热至适当的温度，用盐酸调节pH值，停止加热，冷却析晶，得到一种新的盐酸莫西沙星一水合物晶型。
文档编号A61P31/04GK102344447SQ20111020403
公开日2012年2月8日 申请日期2011年7月20日 优先权日2011年7月20日
发明者刘蕴秀, 张益坤, 杨琰, 王文峰, 邹江 申请人:北京赛科药业有限责任公司