专利名称：稳定的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种稳定的坎地沙坦酯药物组合物。
背景技术：
坎地沙坦酯是日本武田公司研发的降压药物，化学名称 (士)-1-[[(环己氧代)羰基]氧代]乙基2-乙氧基-1-[[2，-(1Η-四氮唑基-5)-[1，1，-联苯基]-4-基]甲基]-IH-苯并咪唑-7-羧酸酯。分子式=C33H34N6O6,分子量610· 66，用于治疗原发性高血压。坎地沙坦酯为白色或类白色结晶性粉末，溶于甲醇，不溶于水。本品固态单独放置对温度、水汽和光都稳定，但按常规方法制成组合物片剂后，其活性组分含量呈逐步降低趋势，杂质呈逐步上升趋势。中国专利CN1047518C，CN1044088C公开了坎地沙坦酯与熔点大约在20-90°C的油性化合物特别是聚乙二醇形成的组合物，其制备方法是将包括聚乙二醇在内的熔点在20-90°C的油性化合物与常用辅料混合，湿法制粒，然后按常规方法制成普通片剂。
发明内容
发明目的为患者提供一种稳定、可靠的药物组合物。解决坎地沙坦酯制剂的稳定性问题。本发明要解决的技术问题通过一定的工艺处理，得到一种由聚乙二醇包覆的坎地沙坦酯包覆物，该包覆物可以与常用药用辅料混合，用普通的制剂技术制备坎地沙坦酯组合物。为实现上述目的，申请人进行了一系列的实验，实验证明，将坎地沙坦酯分散于聚乙二醇6000的乙醇水溶液中，搅拌，过滤、低温烘干。所得到的物质采用普通的制剂技术就可以得到非常稳定的坎地沙坦酯片剂。本发明的技术方案是一种坎地沙坦酯组合物，其特征是含有由聚乙二醇6000包覆的坎地沙坦酯包覆物。本发明的组合物，其中由聚乙二醇包覆的坎地沙坦酯包覆物中坎地沙坦酯的含量在85——96%之间，本发明所述组合物的制备方法，其特征是第一步制备聚乙二醇6000的乙醇溶液。将乙醇与水混合，加入聚乙二醇6000，35°C _45°C搅拌溶解。本步骤适宜的聚乙二醇6000、水、乙醇的质量比在1 (1 3) (3 8)范围内。本步骤优选的技术方案是聚乙二醇6000 1克，水1克，乙醇3克，40°C搅拌溶解。本步骤优选的技术方案是聚乙二醇6000 1克，水2克，乙醇4克。本步骤优选的技术方案是聚乙二醇6000 1克，水2克，乙醇8克。第二步制备由聚乙二醇6000包覆的坎地沙坦酯包覆物。将坎地沙坦酯分散于第一步所得溶液中，搅拌让其充分分散。室温过滤，低温烘干，测定其中的坎地沙坦酯含量。
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本步骤适宜的坎地沙坦酯与第一步的溶液质量比为1 (1 3)。本步骤优选的技术方案是坎地沙坦酯与第一步的溶液质量比为1 (1 2.5)本步骤优选的技术方案是将30克坎地沙坦酯分散于30克第一步制备的溶液中。本步骤优选的技术方案是将30克坎地沙坦酯分散于45克第一步制备的溶液中。本步骤适宜的烘干温度为38°C 42°C .第三步按普通的制剂技术制备坎地沙坦酯组合物。本发明所述组合物的制备方法，优选的技术方案是采用干法制粒、压片。本发明的有益效果是通过本发明的工艺处理，得到了性能非常稳定的坎地沙坦酯包覆物。该物质使用干法制粒、压片。所得到的片剂稳定性更好。实施例1、第一步由聚乙二醇6000包覆的坎地沙坦酯包覆物的制备将1克水与3克乙醇互溶，加入2. 0克聚乙二醇6000，40°C搅拌溶解。将坎地沙坦酯5克加入其中，搅拌6小时让其充分分散。过滤，38°C 42°C烘干所得物，测定其中的坎地沙坦酯含量为88.6%。第二步组合物制备称取相当于坎地沙坦酯Img的由聚乙二醇6000包覆的坎地沙坦酯包覆物，乳糖 93mg,玉米淀粉20. Omg,羟丙基纤维素4. Omg,水适量，按制药行业常规方法制粒，40°C烘干，再加入羧甲基纤维素钙5. 6mg，硬脂酸镁0. 4mg，按制药行业常规方法压片。实施例2第一步由聚乙二醇6000包覆的坎地沙坦酯包覆物的制备将2. 5克水与7. 5克乙醇互溶，加入2. 5克聚乙二醇6000，35°C搅拌溶解。将坎地沙坦酯5克加入其中，搅拌6小时让其充分分散。过滤，38 42°C烘干所得物，测定其中的坎地沙坦酯含量为85.2%。第二步组合物制备称取相当于坎地沙坦酯Img的由聚乙二醇6000包覆的坎地沙坦酯包覆物，乳糖 93mg，预胶化淀粉30. Omg，羟丙基纤维素4. Omg，制粒，压片。实施例3第一步由聚乙二醇6000包覆的坎地沙坦酯包覆物的制备将1克水与3. 5克乙醇互溶，加入1. 5克聚乙二醇6000，45°C搅拌溶解。将坎地沙坦酯5克加入其中，搅拌5小时让其充分分散。过滤，38°C 42°C烘干所得物，测定其中的坎地沙坦酯含量为90. 82%。第二步组合物制备称取相当于坎地沙坦酯Img的由聚乙二醇6000包覆的坎地沙坦酯包覆物，乳糖 93mg,预胶化淀粉30. Omg,羟丙基纤维素4. Omg,干法制粒，再加入羧甲基纤维素钙5. 6mg, 硬脂酸镁0. 4mg，压片。实施例4第一步由聚乙二醇6000包覆的坎地沙坦酯包覆物的制备将2克水与8克乙醇互溶，加入1克聚乙二醇6000，38°C 42°C搅拌溶解。将坎地沙坦酯5克加入其中，搅拌4 6小时让其充分分散。过滤，38°C 42°C烘干所得物，测定其中的坎地沙坦酯含量为96. 3%。第二步组合物制备称取相当于坎地沙坦酯Img由聚乙二醇6000包覆的坎地沙坦酯包覆物，乳糖 93mg，预胶化淀粉30. Omg，羟丙基纤维素4. Omg，干法制粒，压片。对照例1 (CN1047518C公开的处方)处方坎地沙坦酯lmg，乳糖93. Omg，玉米淀粉20. Omg，聚乙二醇6000 6. Omg，羟丙基纤维素4. Omg，水适量，羧甲基纤维素钙5. 6mg，硬脂酸镁0. 4mg。将坎地沙坦酯、乳糖、玉米淀粉、聚乙二醇6000混合，向混合物上喷洒作为粘合剂的羟丙基纤维素水溶液，，经制粒，40°C干燥。加羧甲基纤维素钙和硬脂酸镁，压片。对照例2按对照例1得处方，将坎地沙坦酯分散在聚乙二醇6000的羟丙甲基纤维素的水溶液中，将该分散液加到乳糖和玉米淀粉的粉状混合物中，然后经制粒和干燥得到颗粒，加羧甲基纤维素钙和硬脂酸镁，压片。 将实施例1 4样品与对照例1 2样品40°C，相对湿度70 %情况下，存放70 天.测定各样品坎地沙坦酯含量及有关物质含量，数据记录于表1。表1、本发明产品稳定性考察试验结果
权利要求
1.一种坎地沙坦酯组合物，其特征是含有聚乙二醇6000包覆的坎地沙坦酯包覆物。
2.权利要求1所述的组合物，其中由聚乙二醇包覆的坎地沙坦酯包覆物中坎地沙坦酯的含量在85% 96%之间。
3.权利要求1所述组合物的制备方法，其特征是 第一步将聚乙二醇、水、乙醇按一定比例搅拌溶解；第二步将坎地沙坦酯溶分散于第一步溶液中，制备由聚乙二醇包覆的坎地沙坦酯包覆物；第三步按普通的制剂技术制备坎地沙坦酯组合物。
4.权力要求3所述的制备方法，其特征是第一步聚乙二醇6000、水、乙醇的质量比在 1 (1 3) (3 8)范围内，35°C 45°C搅拌溶解。
5.权力要求3或4所述的制备方法，其特征是第一步聚乙二醇6000、水、乙醇的质量比在1 (1 3) (3 8)范围内，40°C搅拌溶解
6.权力要求3所述的制备方法，其特征是第二步坎地沙坦酯与第一步的溶液质量比为 1 (1 3)。
7.权利要求1所述组合物的制备方法，其特征在于干法制粒，压片。
全文摘要
本发明涉及一种坎地沙坦酯组合物，该组合物包合由聚乙二醇6000包覆的坎地沙坦酯包覆物，该包覆物可以与常用医药辅料混合，采用干法制粒、压片技术制备坎地沙坦酯组合物。解决了坎地沙坦酯在制剂过程中容易分解的问题。
文档编号A61P9/12GK102357095SQ20111020397
公开日2012年2月22日 申请日期2011年7月12日 优先权日2011年7月12日
发明者刘斐, 李宗文 申请人:威海迪素制药有限公司, 迪沙药业集团山东迪沙药业有限公司, 迪沙药业集团有限公司