专利名称：增强β-内酰胺抗菌药物的活性的桥联脂糖肽类的制作方法
增强β-内酰胺抗菌药物的活性的桥联脂糖肽类相关申请的交叉引用 不适用
本发明的领域
本发明涉及新的桥联脂糖肽类(Iipoglycopeptides),其是细菌信号肽酶的抑制剂。本发明的化合物可以单独用作抗菌剂和与β_内酰胺抗菌素联用药的增效剂，用于治疗细菌感染，尤其是涉及耐药葡萄球菌的那些感染。相应地，本发明还涉及治疗哺乳动物(例如，人)细菌感染的方法，该方法包括任选与β_内酰胺抗菌素一起给予治疗有效量的式(I)的化合物，包括其可药用盐、前体药物、酸酐和溶剂化物。本发明的背景
β-内酰胺抗菌素通过抑制组装最后阶段中所涉及的酶反应而在细菌细胞壁中妨碍肽聚糖的组装。β_内酰胺抗菌素是最广泛使用的抗菌素之一，这是由于它们比较高效和副作用低。参见Wilke等人，2005，Curr Opin Microbiol 8:525-533。然而，耐药性是内酰胺抗菌素的主要问题。例如，在全世界，MRSA(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methici 11 in-resistant Staphylococcus aureus))是医院和社区获得性疾病的主要原因，并且占所有葡萄球菌感染的 60%。MRSA感染产生各种临床表现范围从轻度皮肤和软组织感染至危及生命的心内膜炎、菌血症和肺炎。由于MRSA及其它细菌普遍存在耐药性机理，所以，克服这种耐药性的新的途径(尤其是通过抗菌素靶向的独特联用药)是合乎需要的。在本申请的本节或任何其它章节中，不应该将引用或确认的任何参考文献看作是这种参考文献适合作为本发明的现有技术的指示。本发明概述
本发明提供了新的桥联脂糖肽类化合物，其是I型细菌信号肽酶抑制剂(SpsB)。该化合物或其可药用盐可单独使用，或与β_内酰胺抗菌素联用，用于治疗细菌感染。尤其是，本发明涉及式I的化合物和其可药用盐
权利要求
1.式I的化合物
2.权利要求I的化合物，其中 R1 是 CH2OH, COOH 或 CONH2。
3.权利要求I或2的化合物，其中 R2和R3独立地选自H和OR60
4.权利要求3的化合物，其中 R2和R3独立地选自H, OH和OCH3。
5.权利要求I至4的任一项的化合物，其中 R4和R5是H或C1至C21烷基，其中该烷基任选被胺、胍或-NR7R8取代。
6.权利要求I至4的任一项的化合物，其中R4和R5是H或C1至C21烷基，其中该烷基任选被胺、胍或-NR7R8取代，且其中R7和R8独立地选自C1至C6烷基。
7.权利要求I至6的任一项的化合物，其中
8.权利要求I至6的任一项的化合物，其中Q是
9.权利要求I的化合物，其中该化合物选自6- [ [ (7S, 10S, 13S)-13-竣基-3，18- _■甲氧基-10-甲基 _8，11- _■氧代 _9，12- _■氣杂三环[13. 3. I. I2’6] 二十碳-I (19)，2 (20)，3，5，15，17-六烯-7-基](甲基)氨基]_6_ 氧代_5_[ (3_{ [ (4’ -丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己-I-铵； 5-(R,S) -6-[[(7S, 10S, 13S)-13-羧基-3，18- 二羟基-10-甲基 _8，11- 二氧代-9，12- 二氮杂三环[13. 3. I. I2’6] 二十碳-I (19)，2 (20)，3，5，15，17-六烯-7-基](甲基)氨基]-6_氧代-5-[(3_{[(4’ -丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己_1_铵; (5S)-6-[[(7S, 10S, 13S)-13-羧基-3，18-二羟基-10-甲基-8，11-二氧代-9，12-二氮杂三环[13. 3. I. I2’6] 二十碳-I (19)，2 (20)，3，5，15，17-六烯-7-基](甲基)氨基]_6_ 氧代_5_[ (3_{ [ (4’ -丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己-I-铵； (5R)-6-[[(7S, 10S, 13S)-13-羧基-3，18-二羟基-10-甲基-8，11-二氧代-9，12-二氮杂三环[13. 3. I. I2’6] 二十碳-I (19)，2 (20)，3，5，15，17-六烯-7-基](甲基)氨基]_6_ 氧代_5_[ (3_{ [ (4’ -丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己-I-铵；(5R, S) -6- [ [ (7S, 10S, 13S) -3，18- 二羟基-13-(羟甲基)-10-甲基-8，11- 二氧代-9，12- 二氮杂三环[13. 3. I. I2’6] 二十碳-I (19)，2 (20)，3，5，15，17-六烯-7-基](甲基)氨基]-6_氧代-5_[ (3_{ [ (4’ -丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己_1_铵;6-[ [ (7S, 10S, 13S)-13-(氣基竣基)-3，18- _■轻基-10-甲基 _8，11- _■氧代 _9，12- _.氮杂三环[13. 3. I. I2’6] 二十碳-I (19)，2 (20)，3，5，15，17-六烯-7-基](甲基)氨基]-6-氧代_5-[(3-{[(4’ -丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己-I-铵； 6-[[(7S, 10S, 13S)-13-羧基-3，18-二羟基-10-甲基 _8，11-二氧代-9，12-二氮杂三环[13. 3. I. I2’6] 二十碳-I (19)，2 (20)，3，5，15，17-六烯-7-基](甲基)氨基]_6_ 氧代-5_({3-[(1，1，:4’，1”_联三苯-4-基羰基)氨基]丙酰基}氨基)己-I-铵;({(4S) ~5~ [ [ (7S, I OS, 13S) _13_ 竣基 _3，18—_■轻基 _10_ 甲基 _8，11-_■氧代 _9，12~_.氮杂三环[13. 3. I. I2’6] 二十碳-I (19)，2 (20)，3，5，15，17-六烯-7-基](甲基)氨基]-5_氧代-4_[ (3_{ [ (4’_丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]戍基}氨基)(亚氨基)甲铵； 6-[[(7S, 10S, 13S)-13-羧基-10-甲基-8，11- 二氧代-9，12- 二氮杂三环[13.3. I. I2’6] 二十碳-I (19)，2 (20)，3，5，15，17-六烯-7-基](甲基)氨基]_6_ 氧代_5_[ (3_{ [ (4’ -丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己-I-铵； 5-{[3-({4-[(4- 丁基苯基)乙炔基]苯甲酰基}氨基)丙酰基]氨基} _6~ [ [ (7S, 10S, 13S) _13-竣基-3，18- _■甲氧基-10-甲基-8，11- _■氧代 _9，12- _■氣杂三环[13. 3. I. I2’6] 二十碳-I (19)，2 (20)，3，5，15，17-六烯-7-基](甲基)氨基]_6_ 氧代己_1_铵；4~ [ {2~ [ [ (7S, 10S, 13S) _13_ 竣基 _3，18—_■甲氧基 _10_ 甲基 _8，11- _■氧代 _9，12—_.氮杂三环[13. 3. I. I2’6] 二十碳-I (19)，2 (20)，3，5，15，17-六烯-7-基](甲基)氨基]_2_氧代乙基} (3_{ [ (4’ -丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]丁 -I-铵；(8S, 11S, 14S) -3, 18- 二羟基-11-甲基-14-(甲基{[ (2S)-I-(3-{[ (4，-丙基联苯-4-基)擬基]氨基}丙酸基)批咯烧~2~基]擬基}氨基)-10, 13- 二氧代-9，12- 二氮杂三环[13. 3. I. I2’6] 二十碳-I (19)，2 (20)，3，5，15，17-六烯-8-甲酸；· (8S, 11S, 14S) -3, 18-二甲氧基-11-甲基 _14_(甲基{[ (2R)-I-(3-{[ (4’ -丙基联苯-4-基)擬基]氨基}丙酸基)批咯烧~2~基]擬基}氨基)-10, 13- 二氧代-9，12- 二氮杂三环[13. 3. I. I2’6] 二十碳-I (19)，2 (20)，3，5，15，17-六烯-8-甲酸； (8S, 11S, 14S)-3, 18-二羟基-11-甲基-14-(甲基{[ (2R)-I-{3_[ (6-癸基2-萘酰)氨基]丙酸基}卩比咯烧_2_基]擬基}氨基)-10，13-二氧代-9，12-二氮杂二环[13. 3. I. I2’6]二十碳-I (19)，2 (20)，3，5，15，17-六烯 _8_ 甲酸; (5S)-6-[[(7S, 10S, 13S)-13-羧基-3，18-二羟基-10-甲基-8，11-二氧代-9，12-二氮杂三环[13. 3. I. I2’6] 二十碳-I (19)，2 (20)，3，5，15，17-六烯-7-基](甲基)氨基]_6_ 氧代-5-[(3-{[4-(8-苯基辛基)苯甲酰基]氨基}丙酰基)氨基]己-I-铵； (5S) -6-[[(7S, 10S, 13S)-13-羧基-3，18- 二羟基-10-甲基 _8，11- 二氧代-9，12- 二氮杂三环[13. 3. I. I2’6] 二十碳-I (19)，2 (20)，3，5，15，17-六烯 _7_ 基](甲基)氨基]-5_[(3-{[(4’-壬基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]-6-氧代己-I-铵；(5S) -6-[[(7S, 10S, 13S)-13-羧基-3，18- 二羟基-10-甲基 _8，11- 二氧代-9，12- 二氮杂三环[13. 3. I. I2’6] 二十碳-I (19)，2 (20)，3，5，15，17-六烯 _7_ 基](甲基)氨基]-5-({3-[(6-癸基-2-萘酰)氨基]丙酰基}氨基)-6-氧代己-I-铵； (8S, 11S, 14S) -3, 18- 二羟基-11-甲基-14-(甲基{[ (2)-I-(3-{[ (4，-壬基联苯-4-基)擬基]氨基}丙酸基)批咯烧~2~基]擬基}氨基)-10, 13- 二氧代-9，12- 二氮杂三环[13. 3. I. I2’6] 二十碳-I (19)，2 (20)，3，5，15，17-六烯-8-甲酸； (8S, 11S, 14S) -3, 18- 二羟基-11-甲基-14-(甲基{[ (2) + (3-{[ (4，-壬基联苯-4-基)擬基]氨基}丙酸基)氮杂环丁烧_2_基]擬基}氨基)-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[13. 3. I. I2’6] 二十碳-I (19)，2 (20)，3，5，15，17-六烯-8-甲酸；和 (8S, 11S, 14S) -3，18- 二羟基-I I-甲基-14-(甲基{[ (2R)-I-{3- [ (6-癸基-2-萘酰)氨基]丙酰基}氮杂环丁烷-2-基]羰基}氨基)-10, 13- 二氧代-9，12- 二氮杂三环[13. 3. I. I2’6] 二十碳-I (19)，2 (20)，3，5，15，17-六烯-8-甲酸。
10.药物组合物，其包含有效量的权利要求I至9的任一项的化合物和可药用载体。
11.权利要求10的药物组合物，进一步包含有效量的内酰胺抗菌素。
12.权利要求11的药物组合物，其中内酰胺抗菌素是碳青霉烯，头孢霉素，单内酰胺或青霉素。
13.权利要求12的药物组合物，其中β-内酰胺抗菌素是碳青霉烯抗菌素。
14.权利要求13的药物组合物，其中碳青霉烯抗菌素是亚胺培南或厄他培南(ertapenem)。
15.权利要求11至14的任一项的药物组合物，其进一步包含β-内酰胺酶抑制剂。
16.权利要求13至15的任一项的药物组合物，其进一步包含DHP抑制剂。
17.权利要求16的药物组合物，其中DHP抑制剂是西司他丁。
18.在需要该治疗的哺乳动物患者中治疗细菌感染的方法,该方法包括给予所述患者有效治疗细菌感染数量的权利要求I至9的任一项的化合物与可药用β-内酰胺抗菌素的联用药。
19.权利要求18的方法，其中所述细菌感染是甲氧西林耐受性金黄色酿脓葡萄球菌或甲氧西林耐受性表皮葡萄球菌感染。
20.权利要求18或19的方法，其中β_内酰胺抗菌素是碳青霉烯，头孢霉素，单内酰胺或青霉素。
21.权利要求20的方法，其中β-内酰胺抗菌素是碳青霉烯抗菌素。
22.权利要求21的方法，其中碳青霉烯抗菌素是亚胺培南或厄他培南(ertapenem)。
23.权利要求18至22的任一项的方法，其进一步包括给予β-内酰胺酶抑制剂。
24.权利要求21至23的任一项的方法，其进一步包括给予DHP抑制剂。
25.权利要求24的方法，其中DHP抑制剂是西司他丁。
26.权利要求18至25的任一项的方法，其中顺序给予权利要求I至9的任一项的化合物和内酰胺抗菌素。
27.权利要求26的方法，其中彼此在一个小时之内给予权利要求I至9的任一项的化合物和内酰胺抗菌素。
28.权利要求18至27的任一项的方法，其中同时给予权利要求I至9的任一项的化合物和内酰胺抗菌素。
29.权利要求28的方法，其中在相同制剂中给予权利要求I至9的任一项的化合物和β-内酰胺抗菌素。
30.权利要求18至29的任一项的方法，其中化合物选自 6- [ [ (7S, 10S, 13S)-13-竣基-3，18- 二甲氧基-10-甲基 _8，11- 二氧代 _9，12- 二氣杂三环[13. 3. I. I2’6] 二十碳-I (19)，2 (20)，3，5，15，17-六烯-7-基](甲基)氨基]_6_ 氧代_5_[ (3_{ [ (4’ -丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己-I-铵； 5-(R, S) -6-[[(7S, 10S, 13S)-13-羧基-3，18- 二羟基-10-甲基 _8，11- 二氧代-9，12- 二氮杂三环[13. 3. I. I2’6] 二十碳-I (19)，2 (20)，3，5，15，17-六烯-7-基](甲基)氨基]-6_氧代-5-[(3_{[(4’ -丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己_1_铵; (5S) -6-[[(7S, 10S, 13S)-13-羧基-3，18-二羟基-10-甲基-8，11-二氧代-9，12-二氮杂三环[13. 3. I. I2’6] 二十碳-I (19)，2 (20)，3，5，15，17-六烯-7-基](甲基)氨基]_6_ 氧代_5_[ (3_{ [ (4’ -丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己-I-铵； (5R)-6-[[(7S, 10S, 13S)-13-羧基-3，18-二羟基-10-甲基-8，11-二氧代-9，12-二氮杂三环[13. 3. I. I2’6] 二十碳-I (19)，2 (20)，3，5，15，17-六烯-7-基](甲基)氨基]_6_ 氧代_5_[ (3_{ [ (4’ -丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己-I-铵； (5R, S) -6- [ [ (7S, 10S, 13S) -3，18- 二羟基-13-(羟甲基)-10-甲基-8，11- 二氧代-9，12- 二氮杂三环[13. 3. I. I2’6] 二十碳-I (19)，2 (20)，3，5，15，17-六烯-7-基](甲基)氨基]-6_氧代-5-[(3_{[(4’ -丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]·己_1_铵;6- [ [ (7S, 10S, 13S)-13-(氣基竣基)-3，18- _■轻基-10-甲基 _8，11- _■氧代 _9，12- _.氮杂三环[13. 3. I. I2’6] 二十碳-I (19)，2 (20)，3，5，15，17-六烯-7-基](甲基)氨基]-6-氧代_5-[(3-{[(4’ -丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己-I-铵；6-[[(7S, 10S, 13S)-13-羧基-3，18-二羟基-10-甲基 _8，11-二氧代-9，12-二氮杂三环[13. 3. I. I2’6] 二十碳-I (19)，2 (20)，3，5，15，17-六烯-7-基](甲基)氨基]_6_ 氧代-5_({3-[(1，1，:4’，1”_联三苯-4-基羰基)氨基]丙酰基}氨基)己-I-铵;({(4S) ~5~ [ [ (7S, I OS, 13S) _13_ 竣基 _3，18—_■轻基 _10_ 甲基 _8，11-_■氧代 _9，12~_.氮杂三环[13. 3. I. I2’6] 二十碳-I (19)，2 (20)，3，5，15，17-六烯-7-基](甲基)氨基]-5_氧代-4_[ (3_{ [ (4’_丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]戍基}氨基)(亚氨基)甲铵； 6-[[(7S, 10S, 13S)-13-羧基-10-甲基-8，11- 二氧代-9，12- 二氮杂三环[13.3. I. I2’6] 二十碳-I (19)，2 (20)，3，5，15，17-六烯-7-基](甲基)氨基]_6_ 氧代_5_[ (3_{ [ (4’ -丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]己-I-铵； 5-{[3-({4-[(4- 丁基苯基)乙炔基]苯甲酰基}氨基)丙酰基]氨基} _6~ [ [ (7S, 10S, 13S) _13-竣基-3，18- _■甲氧基-10-甲基-8，11- _■氧代 _9，12- _■氣杂三环[13. 3. I. I2’6] 二十碳-I (19)，2 (20)，3，5，15，17-六烯-7-基](甲基)氨基]_6_ 氧代己_1_铵；4~ [ {2~ [ [ (7S, 10S, 13S) _13_ 竣基 _3，18—_■甲氧基 _10_ 甲基 _8，11- _■氧代 _9，12—_.氮杂三环[13. 3. I. I2’6] 二十碳-I (19)，2 (20)，3，5，15，17-六烯-7-基](甲基)氨基]_2_氧代乙基} (3_{ [ (4’ -丙基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]丁 -I-铵；(8S, 11S, 14S) -3, 18- 二羟基-11-甲基-14-(甲基{[ (2S)-I-(3-{[ (4，-丙基联苯-4-基)擬基]氨基}丙酸基)批咯烧~2~基]擬基}氨基)-10, 13- 二氧代-9，12- 二氮杂三环[13. 3. I. I2’6] 二十碳-I (19)，2 (20)，3，5，15，17-六烯-8-甲酸； (8S, 11S, 14S) -3, 18-二甲氧基-11-甲基 _14_(甲基{[ (2R)-I-(3-{[ (4’ -丙基联苯-4-基)擬基]氨基}丙酸基)批咯烧~2~基]擬基}氨基)-10, 13- 二氧代-9，12- 二氮杂三环[13. 3. I. I2’6] 二十碳-I (19)，2 (20)，3，5，15，17-六烯-8-甲酸；(8S, 11S, 14S)-3, 18-二羟基-I I-甲基-14-(甲基{[ (2R)-I-{3_[ (6-癸基 2-萘酰)氨基]丙酸基}卩比咯烧_2_基]擬基}氨基)-10，13-二氧代-9，12-二氮杂二环[13. 3. I. I2’6]二十碳-I (19)，2 (20)，3，5，15，17-六烯 _8_ 甲酸; (5S)-6-[[(7S, 10S, 13S)-13-羧基-3，18-二羟基-10-甲基-8，11-二氧代-9，12-二氮杂三环[13. 3. I. I2’6] 二十碳-I (19)，2 (20)，3，5，15，17-六烯-7-基](甲基)氨基]_6_ 氧代-5-[(3-{[4-(8-苯基辛基)苯甲酰基]氨基}丙酰基)氨基]己-I-铵； (5S) -6-[[(7S, 10S, 13S)-13-羧基-3，18- 二羟基-10-甲基 _8，11- 二氧代-9，12- 二氮杂三环[13. 3. I. I2’6] 二十碳-I (19)，2 (20)，3，5，15，17-六烯 _7_ 基](甲基)氨基]-5_[(3-{[(4’ -壬基联苯-4-基)羰基]氨基}丙酰基)氨基]-6-氧代己-I-铵； (5S)-6-[[(7S, 10S, 13S)-13-羧基-3，18- 二羟基-10-甲基 _8，11- 二氧代-9，12- 二氮杂三环[13. 3. I. I2’6] 二十碳-I (19)，2 (20)，3，5，15，17-六烯 _7_ 基](甲基)氨基]-5-({3-[(6-癸基-2-萘酰)氨基]丙酰基}氨基)-6-氧代己-I-铵； (8S, 11S, 14S) -3, 18- 二羟基-11-甲基-14-(甲基{[ (2)-I-(3-{[ (4，-壬基联苯-4-基)擬基]氨基}丙酸基)批咯烧~2~基]擬基}氨基)-10, 13- 二氧代-9，12- 二氮杂三环[13. 3. I. I2’6] 二十碳-I (19)，2 (20)，3，5，15，17-六烯-8-甲酸； (8S, 11S, 14S) -3, 18- 二羟基-11-甲基-14-(甲基{[ (2)-I-(3-{[ (4，-壬基联苯-4-基)擬基]氨基}丙酸基)氮杂环丁烧_2_基]擬基}氨基)-10，13-二氧代-9，12-二氮杂三环[13. 3. I. I2’6] 二十碳-I (19)，2 (20)，3，5，15，17-六烯-8-甲酸；和 (8S, 11S, 14S) -3，18- 二羟基-I I-甲基-14-(甲基{[ (2R)-I-{3- [ (6-癸基-2-萘酰)氨基]丙酰基}氮杂环丁烷-2-基]羰基}氨基)-10, 13- 二氧代-9，12- 二氮杂三环[13. 3. I. I2’6] 二十碳-I (19)，2 (20)，3，5，15，17-六烯-8-甲酸。
31.权利要求I至9的任一项的化合物用于制备治疗细菌感染的药物的用途，该化合物·与可药用β_内酰胺抗菌素联用。
全文摘要
本发明提供了新的脂糖肽类化合物，其是1型信号肽酶抑制剂(SpsB)。本发明的化合物可有效用于治疗各种细菌相关的传染病，尤其是当用作β-内酰胺抗菌素(例如亚胺培南和厄他培南(ertapenem))的增效剂的时候。相应地，本发明提供了治疗细菌相关的感染的方法，该方法使用本文所描述的化合物，这种化合物单独使用或与β-内酰胺抗菌素联用。
文档编号A61K38/14GK102939095SQ201180022022
公开日2013年2月20日 申请日期2011年3月4日 优先权日2010年3月9日
发明者M.加兰特, K.维伦纽维, P.博里尤, J.罗比朝德, H.朱特奥, Y.加雷奥, S.T.瓦德尔, N.凯文, 顾新, J.胡伯, M.J.小萨瓦托雷, K.威尔逊, S.K.史密斯, D.辛克 申请人:默沙东公司, 默克加拿大有限公司