专利名称：4-氨基嘧啶衍生物和它们作为腺苷a2a 受体拮抗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的方便地取代作为腺苷A2a受体的拮抗剂的嘧啶衍生物。本发明的其他目的是提供制备这些化合物的方法，包含有效量的这些化合物的药物组合物，这些化合物在制备治疗可由腺苷A2a受体的拮抗作用改善的病理学感染或疾病的药物中的应用。
背景技术：
腺苷的作用是通过至少四种特异性的细胞膜受体介导的，所述受体迄今鉴定并分类为受体Ap A2A、A2b和A3,它们属于与G蛋白偶联的受体家族。A1和A3受体通过它们与抑制腺苷酸环化酶的Gi蛋白偶联来向下调节细胞的cAMP水平。相反，A2a和A2b受体与活化 腺苷酸环化酶的Gs蛋白偶联，并提高细胞内的cAMP水平。通过这些受体，腺苷调节范围广泛的生理功能。数个临床前研究表明，腺苷A2a受体拮抗剂对于治疗神经变性疾病，主要是帕金森病、亨廷顿病或阿尔茨海默病具有有效性(Trends inNeurosci. 2006, 29 (11), 647-654 ；Expert Opinion Ther. Patents, 2007, 17, 979-991 ；Exp.Neurol. 2003, 184(I), 285-284 ；Prog. BrainResj 2010，183，183-208 ；J. Alzheimer Dis. 2010，Suppl 1，117-126 ；J. Neurosci. 2009，29 (47)，14741-14751 ；Neuroscience, 2010，166 (2)，590-603 ； J. Pharmacol. Exp.Ther. 2009，330 (I)，294-303 frontiers Biosci. 2008，13，2614-2632)。除了 A2a受体拮抗剂治疗治疗神经变性疾病的可喜的应用外，人们认为那些化合物可以用于补充的症状性适应症。这些是基于下列证据Α2Α受体激活可以有助于一定范围的神经精神性疾病和障碍的病理生理学，这些疾病和障碍是例如抑郁、白天睡眠过多、腿多动综合征(restlessleg syndrome)、注意缺陷伴多动障碍和认知疲劳(Neurology, 2003，61(IISuppl 6)，S82-S87 ；Behav.Pharmacol. 2009，20(2)，134-145 ；CNSDrug Discov. 2007, 2(1)，1-21)。一些作者提示了 A2拮抗剂在治疗糖尿病中的应用(W01999035147 ；W02001002400)。其他研究提示了 A2a腺苷受体与伤口愈合或心房颤动的关系(AmJPath, 2007, 6, 1774-1778 ；Arthritis & Rheumatism, 2006, 54(8)，2632-2642)。出于这种原因，人们对发现新的、有效且选择性的腺苷A2a受体拮抗剂的兴趣逐渐增加。过去制药公司发现的一些有效的腺苷A2a拮抗剂已经进入到临床试验，显示阳性结果，表明这种化合物种类不仅有望治疗神经变性疾病例如帕金森病、亨廷顿病或阿尔茨海默病，而且也可以用于治疗其他CNS相关的疾病例如抑郁、多动综合征、睡眠障碍和焦虑症(Clin. Neuropharmaco1. 2010, 33, 55-60 ；J. Neurosci.2010，30 (48)，16284-16292 ；Parkinsonisn Relat. Disord. 2010，16(6)，423-426 ；IExpert Opinion Ther. Patents, 2010, 20(8), 987-1005 ；Current Opinion in DrugDiscovery & Development, 2010, 13(4)，466-480 及其中的参考文献；Μον· Disorders, 2010，25(2), S305)。本发明涉及新的作为腺苷A2a受体的有效拮抗剂的4-氨基-嘧啶衍生物。在文献中的报道表明，下式的4-氨基嘧啶类
权利要求
1.式⑴的化合物
2.根据权利要求I的化合物，其中R1任选代表吡唑、噻唑或三唑环，任选被一个或两个卤素原子或者一个或两个甲基或三氟甲基取代。
3.根据权利要求2的化合物，其中R2代表氢原子。
4.根据权利要求3的化合物，其中R3任选代表溴原子、氯原子或或氰基。
5.根据权利要求4的化合物，其中R4代表吡唑环，其通过所述吡唑环的氮原子与嘧啶环的2位相连，所述吡唑环任选被一个或两个卤素原子或一个或两个甲基或三氟甲基取代。
6.根据权利要求4的化合物，其中R4代表2-噻唑环，所述噻唑环任选被一个或两个卤素原子或一个或两个甲基或三氟甲基取代。
7.根据权利要求4和5的化合物，其中R4代表如权利要求I定义的基团_N(R5)(R6)。
8.根据权利要求7的化合物,其中R5代表氢原子，R6代表任选被齒素原子、三氟甲基、氣基、烧基氣基取代的烧基或环烧基。
9.根据权利要求I的化合物，其中R3代表溴或氯原子。
10.根据权利要求9的化合物，其中R1和R4独立地代表都任选被一个或两个卤素原子或一个或两个甲基或三氟甲基取代的吡唑或噻唑环。
11.根据权利要求10的化合物，其中R2代表氢原子。
12.根据权利要求9的化合物，其中R1和R4代表任选被一个或两个卤素原子、甲基或三氟甲基取代的吡唑环。
13.根据权利要求12的化合物，其中R2代表氢原子。
14.根据权利要求9的化合物，其中R1代表任选被一个或两个卤素原子、甲基或三氟甲基取代的吡唑或噻唑环，R4代表基团_N(R5) (R6)。
15.根据权利要求9的化合物，其中R1代表任选被一个或两个卤素原子、甲基或三氟甲基取代的吡唑或噻唑环，R4代表基团SR7或OR7，其中R7代表任选被氟原子取代的直链或支链烧基。
16.根据权利要求I的化合物，其是下列化合物之一 5-溴-6-异丙基-2- (1H-吡唑-I-基)嘧啶-4-胺 5-溴-2，6- 二 -(IH-吡唑-I-基)嘧啶-4-胺 5-溴-6-环丙基-2- (1H-吡唑-I-基)嘧啶-4-胺 5-溴-6-(4-甲基-IH-吡唑-I-基)-2-(1Η-吡唑-I-基)嘧啶~4~胺 5-溴-2- (1H-吡唑-I-基)-6-(吡咯烷-I-基)嘧啶-4-胺 5-溴-N4-环戊基-2- (1H-吡唑-I-基)嘧啶-4，6- 二胺 5-溴-6-(哌啶-I-基)-2- (1H-吡唑-I-基)嘧啶-4-胺 5-溴-6-吗啉代-2- (1H-吡唑-I-基)嘧啶-4-胺 5-溴-6- (4-甲基哌嗪-I-基)-2- (1H-吡唑-I-基)嘧啶-4-胺 5-溴-N4-环丙基-2-(1H-吡唑-I-基)嘧啶-4，6- 二胺 6-(氮杂环丁烷-I-基)-5-溴-2-(1H-吡唑-I-基)嘧啶-4-胺 5-溴-N4-环丁基-2- (1H-吡唑-I-基)嘧啶-4，6- 二胺 5-溴-6-(2-甲基吡咯烷-I-基)-2-(1Η-吡唑-I-基)嘧啶-4-胺 5-溴-6- ((R) -2-甲基吡咯烷-I-基)-2- (1H-吡唑-I-基)嘧啶-4-胺 5-溴-N4，N4- 二甲基-2- (1H-吡唑-I-基)嘧啶-4，6- 二胺5-溴-N4，N4- 二乙基-2- (1H-吡唑-I-基)嘧啶-4，6- 二胺{(R)-I-[6-氨基-5-溴-2-(1H-吡唑-I-基)嘧啶-4-基]吡咯烷_2_基}甲醇I-[6-氨基-5-溴-2-(1Η-吡唑-I-基)嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-3-醇{(S)-I-[6-氨基-5-溴-2-(1H-吡唑-I-基)嘧啶-4-基]吡咯烷_2_基}甲醇I-[6-氨基-5-溴-2-(1Η-吡唑-I-基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-醇5-溴-6- ((S) -3-氟吡咯烷-I-基)-2- (1H-吡唑-I-基)嘧啶-4-胺5-溴-6-[(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-I-基]-2-(1H-吡唑-I-基)嘧啶_4_胺5-溴-6-[⑶-3-( 二甲基氨基)吡咯烷-I-基]-2-(1H-吡唑-I-基)嘧啶-4-胺5-溴-6-(2，5- 二甲基吡咯烷-I-基)-2-(1Η-吡唑-I-基)嘧啶-4-胺5-溴-6- (3，3- 二氟氮杂环丁烷-I-基)-2- (1H-吡唑-I-基)嘧啶-4-胺5-溴-N4-甲基-2- (1H-吡唑-I-基)嘧啶-4·，6- 二胺5-溴-N4-乙基-2- (1H-吡唑-I-基)嘧啶-4，6- 二胺5-溴-N4-(丙-2-炔基)-2- (1H-吡唑-I-基)嘧啶-4，6- 二胺5-溴-N4- (2-吗啉代乙基)-2- (1H-吡唑-I-基)嘧啶-4，6- 二胺5-溴-N4-异丙基-2- (1H-吡唑-I-基)嘧啶-4，6- 二胺5-溴-N4-(环丙基甲基)-2-(1H-吡唑-I-基)嘧啶-4，6- 二胺5-溴-N4-丙基-2- (1H-吡唑-I-基)嘧啶-4，6- 二胺5-溴-2- (1H-吡唑-I-基)嘧啶-4，6- 二胺5-氯-2，6- 二 - (1H-吡唑-I-基)嘧啶-4-胺5-碘-2，6- 二 (1H-吡唑-I-基)嘧啶-4-胺4-氨基-2，6- 二 - (1H-吡唑-I-基)嘧啶-5-腈4-氨基-6-N-环戊基氨基-2-(1H-吡唑-I-基)嘧啶-5-腈5-溴-N-甲基-2，6-二 -(IH-吡唑-I-基)嘧啶-4-胺5-溴-N-乙基-2，6- 二 (1H-吡唑-I-基)嘧啶-4-胺N-苄基-5-溴-2，6- 二 (1H-吡唑-I-基)嘧啶-4-胺5-溴-N-(丙-2-炔基)-2，6- 二 (1H-吡唑-I-基)嘧啶-4-胺5-溴-N- (2-吗啉代乙基)-2，6- 二 (1H-吡唑-I-基)嘧啶-4-胺5-溴-N-[2-(哌啶-I-基)乙基]-2，6- 二 (1H-吡唑-I-基)嘧啶-4-胺5-溴-N-环丁基-2，6- 二 (1H-吡唑-I-基)嘧啶-4-胺N-(2-氨基乙基)-5-溴-2，6- 二 (1H-吡唑-I-基)嘧啶-4-胺N4-叔丁基-5-溴-2- (1H-吡唑-I-基)嘧啶-4，6- 二胺5-溴-2-(4-甲基-IH-吡唑-I-S )-6-(IH-吡唑-I-基)嘧啶~4~胺6-(氮杂环丁烷-I-基)-5-溴-2-(4-甲基-IH-吡唑-I-基)嘧啶-4-胺5-溴-N4-环戊基-2- (4-甲基-IH-吡唑-I-基)嘧啶-4，6- 二胺5-溴-N4-环丙基-2- (4-甲基-IH-吡唑-I-基)嘧啶-4，6- 二胺5-溴-N4-环丁基-2- (4-甲基-IH-吡唑-I-基)嘧啶-4，6- 二胺5-溴-2-(4-甲基-IH-吡唑-I-基)-6-(2-甲基吡咯烷-I-基)嘧啶~4~胺5-溴-2-(4-甲基-IH-吡唑-I-基)-6-((R)-2-甲基吡咯烷_1_基)嘧啶_4_胺5-溴-N-环丙基-2- (4-氯-IH-吡唑-I-基)嘧啶-4，6- 二胺6-(氮杂环丁烷-I-基)-5-溴-2- (4-氯-IH-吡唑-I-基)嘧啶-4-胺 5-溴-2，6- 二 - (4-甲基-IH-吡唑-I-基)嘧啶-4-胺 5-溴-2，6- 二- (4-氯-IH-吡唑-I-基)嘧啶-4-胺 5-溴-2，6- 二 - (3-甲基-IH-吡唑-I-基)嘧啶-4-胺 5-溴-2，6- 二- (3-三氟甲基-IH-吡唑-I-基)嘧啶-4-胺 5-溴-2，6- 二-[5-(乙氧基羰基)-3-甲基-IH-吡唑-I-基]嘧啶-4-胺 5-溴-6-(3, 5- 二甲基-IH-吡唑-I-基)-2-(1Η-吡唑-I-基)嘧啶~4~胺 5-溴-6- (1H-咪唑-I-基)-2- (1H-吡唑-I-基)嘧啶-4-胺 5-溴-6- (4-氯-IH-吡唑-I-基)-2- (1H-吡唑-I-基)嘧啶-4-胺 5-溴-2- (1H-吡唑-I-基)-6- (2H-1, 2，3-三唑-2-基)嘧啶-4-胺 5-溴-2- (1H-吡唑-I-基)-6- (1H-1, 2，4-三唑-I-基)嘧啶-4-胺 5-溴-6-异丙氧基-2- (1H-吡唑-I-基)嘧啶-4-胺 5-溴-2- (4-氯-IH-吡唑-I-基)-6-(IH-吡唑-I-基)嘧啶-4-胺 5-溴-2-(4-氯-IH-吡唑-I-基)-6-(4-甲基-IH-吡唑-I-基)嘧啶~4~胺 5-溴-2-(3, 5- 二甲基-IH-吡唑-I- S )-6-(IH-吡唑-I-基)嘧啶 ~4~ 胺 5-溴-N4-环戊基-2-(3，5- 二甲基-IH-吡唑-I-基)嘧啶-4，6- 二胺 5-溴-2-(3, 5- 二甲基-IH-吡唑-I-基)-6-(吡咯烷-I-基)嘧啶-4-胺 5-溴-N4-异丙基-2-(3，5- 二甲基-IH-吡唑-I-基)嘧啶-4，6- 二胺 5-溴-2，6- 二(3，5- 二甲基-IH-吡唑-I-基)嘧啶-4-胺 5-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)_2，6- 二 (1H-吡唑-I-基)嘧啶~4~胺 · 2，6- 二 (1H-吡唑-I-基)-5- (1H-吡唑-4-基)嘧啶~4~胺 ·2，6- 二(1H-吡唑-I-基)-5-(噻吩-2-基)嘧啶-4-胺 5-环丙基-2，6- 二 (1H-吡唑-I-基)嘧啶-4-胺 ·2，6- 二(1H-吡唑-I-基)-5-(噻唑-2-基)嘧啶-4-胺 ·2，6- 二(1H-吡唑-I-基)-5-(噁唑-2-基)嘧啶-4-胺 5-(三氟甲基)-2，6- 二 (1H-吡唑-I-基)嘧啶-4-胺 5-溴_2，6- 二(噻唑-2-基)嘧啶-4-胺 5-溴-2- (1H-吡唑-I-基)-6-(噻唑-2-基)嘧啶-4-胺 5-溴-6-(IH-吡唑-I-基)-2-(噻唑-2-基)嘧啶-4-胺 5-溴-N4-[I-( 二甲基氨基)丙-2-基]-2-(1H-吡唑-I-基)嘧啶_4，6-二胺 5-溴-N4-(I-甲氧基丙-2-基)-2-(1Η-吡唑-I-基)嘧啶-4，6- 二胺 5-溴-6-(IH-吡唑-I-基)-2- (2H-1, 2，3-三唑-2-基)嘧啶-4-胺 5-溴-6-乙氧基-2- (1H-吡唑-I-基)嘧啶-4-胺。
17.权利要求1-16任一项的化合物，用于治疗对于通过腺苷受体的拮抗作用的改善敏感的病理学病症或疾病。
18.权利要求1-16任一项的化合物，用于治疗对于通过腺苷A2a受体的拮抗作用的改善敏感的病理学病症或疾病。
19.根据权利要求1-16的化合物，用于治疗病理学病症或疾病，其中所述病理学病症或疾病是局部缺血，室上性心律失常，心房颤动，急性肾功能衰竭，心肌再灌注损伤，原因在于液体潴留的疾病，变应性反应包括但不限于鼻炎、荨麻疹、硬皮病、关节炎、其他自身免疫性疾病，炎性肠病，糖尿病，肥胖，帕金森病，亨廷顿病，张力障碍例如腿多动综合征，运动障碍例如由长期使用多巴胺或神经抑制药导致的那些，或者睡眠障碍，充血性心力衰竭，高血压，透析中低血压，痴呆，焦虑症和青光眼。
20.根据权利要求19的化合物，用于治疗病理学病症或疾病，其中所述病理学病症或疾病是心律失常、心房颤动、帕金森病、亨廷顿病、阿尔茨海默病、张力障碍例如腿多动综合征、运动障碍例如由长期使用多巴胺或神经抑制药导致的那些、或者睡眠障碍、痴呆、焦虑症和糖尿病。
21.一种药物组合物，包含与药学可接受的稀释剂或载体混合的权利要求1-16任一项定义的化合物。
22.—种治疗患有对于通过腺苷A2a受体的拮抗作用的改善敏感的病理学病症或疾病的患者的方法，其包括给所述患者施用有效量的权利要求1-16任一项定义的化合物。
23.一种组合产品，包含根据权利要求1-16任一项的化合物与另一种用于治疗以下疾病的化合物，所述疾病例如局部缺血，室上性心律失常,心房颤动,急性肾功能衰竭,心肌再灌注损伤，原因在于液体潴留的疾病，变应性反应包括但不限于鼻炎、荨麻疹、硬皮病、关节炎、其他自身免疫性疾病，炎性肠病，糖尿病，肥胖，帕金森病，亨廷顿病，阿尔茨海默病，张力障碍例如腿多动综合征，运动障碍例如由长期使用多巴胺或神经抑制药导致的那些，或者睡眠障碍,充血性心力衰竭,高血压，透析中低血压,痴呆,焦虑症和糖尿病，所述权利要求1-16任一项的化合物与另一种化合物用于同时、分别或连续使用。
24.一种组合产品，包含根据权利要求1-16任一项的化合物与左旋多巴、多巴胺激动齐U、MAO-B抑制剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂或用于治疗帕金森病、亨廷顿病和阿尔茨海默病的任何药物。
25.包含根据权利要求1-16任一项的化合物与左旋多巴、多巴胺激动剂、MAO-B抑制齐U、乙酰胆碱酯酶抑制剂或的组合产品用于治疗疾病例如帕金森病、亨廷顿病、阿尔茨海默病、张力障碍例如腿多动综合征、运动障碍例如由长期使用多巴胺或神经抑制药导致的那些、或者睡眠障碍、痴呆、焦虑症的应用。
26.一种组合产品，包含根据权利要求1-16任一项的化合物与胰岛素、二甲双胍、GLP-激动剂、磺脲类、DPP-IV抑制剂或用于治疗糖尿病的任何药物。
27.包含根据权利要求1-16任一项的化合物与胰岛素、二甲双胍、GLP-激动剂、磺脲类、DPP-IV抑制剂或用于治疗糖尿病的任何药物的组合产品的应用。
全文摘要
式(I)的新的4-氨基-嘧啶衍生物，作为腺苷A2a受体的有效拮抗剂。本发明也提供了制备这些化合物的方法，包含有效量的这些化合物的药物组合物和这些化合物在制备用于治疗病理学感染的药物中的应用，所述病理学感染可以通过腺苷A2a受体的拮抗作用来改善。
文档编号A61P25/00GK102892761SQ201180022061
公开日2013年1月23日 申请日期2011年3月29日 优先权日2010年3月31日
发明者J·A·卡马肖戈麦斯, J·C·卡斯特罗-帕罗米诺拉里尔 申请人:帕罗生物制药有限公司