使用抗微生物肽螯合化合物治疗皮肤疾病和异常的组合物和方法

专利名称：使用抗微生物肽螯合化合物治疗皮肤疾病和异常的组合物和方法
技术领域：
本发明主要涉及包括一种或者一种以上抗微生物肽螯合化合物的组合物和用于对皮肤局部应用治疗皮肤疾病和异常的方法，所述皮肤疾病和异常例如人类的红斑痤疮。
背景技术：
红斑痤疮是常见的但对之知之甚少的脸部皮肤疾病，在美国估计超过一千四百万人患有这种疾病。红斑痤疮的特点在于变红、红 疹、丘疹、脓疱、毛细血管扩张、面部浮肿、眼睛病变、以及当发展到最后最严重的情况时，会发生组织和皮脂腺增生导致肥大性酒渣鼻。肥大性酒渣鼻可以表现为红色的、凸出的蜘蛛状的血管、肿胀或者类似于粉刺的皮疹。肥大性酒渣鼻是鼻端部的鲜红色的过度生长，具有过度生长的血管和可调整性。肥大性酒渣鼻是红斑痤疮由于未知原因造成的异常恶化。眼部病变是常见的，包括轻度的结膜炎、灼伤和沙眼。睑炎是一种最常见的眼科现象，是眼睑边缘非溃疡性的病况。四种常见的亚类之间代表性的区别是(I)红斑血管扩张型红斑痤疮、(II)丘疹脓疱性的红斑痤疮、(III)增生肉芽肿玫瑰斑、和(IV)眼红斑痤疮。血管的变红和调节机制对红斑痤疮的发病机理是非常重要的。变红的过程是从一部分变红发展成持久的毛细血管扩张。毛细血管扩张是毛细管和小血管的扩张。使用红外摄影术研究毛细血管扩张，结果显示红斑痤疮中的颜色变化(即皮肤出现红色；还可以被描述为变红)是非肌肉毛细管和微静脉扩张造成的，这与之前已经建立起来的理论是一致的。日光照射、炎热的天气、热水浸泡、高湿度、出汗、运动、情绪负荷、辛辣的食物、血管扩张刺激、酒精饮料会加重红斑痤疮的症状。虽然对红斑痤疮的起因知之甚少，但是已经提供了许多理论。例如，这些假设包括胃肠道原因、心理学原因、传染性原因、气候原因和免疫学原因。常常被提到的发病机理理论是由于在患有红斑痤疮的病人体内存在毛囊蠕形螨。这种生物以皮脂为食，并且，有时候蠕形螨属传染病的治疗会改善红斑痤疮。但是，根据活组织检查报告，毛囊蠕形螨仅仅在一些种类中存在。同样，还可以假设会造成这种疾病的细菌，但是还没有持续性发现同一种细菌。虽然气候(具体的说，暴露在太阳下或者寒冷等极端环境下)可以对这些疾病的进程带来一些影响，但是气候的确切作用并不是很明确。同样的，尽管已经提议自身免疫过程，并且已经在患有红斑痤疮慢性发炎的患者身上发现组织固定的免疫球蛋白，但是并没有发现其他证据。还有一些其他实验证据表明红斑痤疮可以表现为一种过敏性反应。因此，由于单一假设似乎不足以解释红斑痤疮病人中观察到的血管变化和炎症性反应，因此本疾病的发病机理并不清楚。红斑痤疮和红斑痤疮的治疗和有效的治疗剂已经在很多综述文章中进行了描述，所述文章例如 Scheinfeld et al. , A review of the diagnosis and treatmentof rosacea (红斑痤疮诊断和治疗方法综述)· Postgrad Med 122 :139-43 (2010)；Webster, Rosacea. Med Clin North Am(北美临床医学)93 :1183-94(2009) ；KennedyCarney et al. , Rosacea a review of current topical, systemic and light-basedtherapies (红斑痤疮现有的局部、全身和基于光的治疗)· G Ital Dermatol Venereol144 :673-88(2009) ；Culp et al. , Rosacea A review. P&T 34:38-45(2009) ；Barco etal.,Rosacea. Actas Dermosifiliogr 99 :244-56(2008) ；Van Zuuren et al., Systematicreview of rosacea treatments (红斑痤疮治疗的综述)· J Am Acad Dermatol 56:107-15 (2007) ；Buechner, Rosacea an update. Dermatology 210 100-108(2005)；以及Bikowski et al. , Rosacea where are we now J Drugs Dermatol 3 :251-261(2004).目前，红斑痤疮可以通过口服或者局部使用抗生素(例如，四环素、克林达霉素林可霉素、红霉素)、以及维生素A、水杨酸、氧化锌、抗真菌剂或者类固醇治疗。红斑痤疮另一个已知的治疗方法是甲硝哒唑(一种抗原生动物药和抗菌剂)和百灭宁(一种拟除虫菊酯)，其可以单独使用或者与口服13-顺式视黄酸(异维甲酸)一起使用。(参见Signore，Cutis, 56 :177-79(1995)).然而，已经发现甲硝哒唑对皮肤发红、毛细血管扩张和变红无 效。能够有效抑制变红的药物包括，例如，羟甲丙基甲基麦角酰胺、抗炎吲哚酸、可乐宁、阿斯匹林、异丙嗪、心得安、地西泮和甲腈咪胍。(参见Guarrera,et al. ,Arch DermatolRes, 272 :311-16 (1982)) ·此外，美国专利第5，952，372号公开了使用口服或者局部应用双氢除虫菌素治疗红斑痤疮的方法，并且，美国专利第5，932，215号公开了降血钙素基因有关的肽(CGRP)(—种P物质拮抗剂)作为组合物在分散性红疹和红斑痤疮中治疗皮肤发红方面的应用。通常，患有红斑痤疮的病人的皮肤是非常敏感的，因此，在对红斑痤疮进行治疗时非常容易刺痛皮肤。事实上，大多数患有红斑痤疮的病人常常会抱怨在使用治疗组合物、化妆品、香水或者日光浴之后皮肤会觉得刺痛、发烫并刺痒，这是由于他们的脸部皮肤对化学品和物理刺激非常脆弱。(参见 Plewig, G. and Kligman, A. Μ.， " Acne and Rosacea"，p. 435 (2d ed. 1993)).肥皂、含酒精的清洁剂、染料和收敛剂、研磨剂和脱皮试剂都具有潜在的刺激因此应当避免。因此，减少用来治疗红斑痤疮的组合物的刺激被认为是一个特殊问题。更加难以治疗的是，在对患有红斑痤疮并发播散性痤疮的病人进行治疗时受到的刺激。一般地，配制产品使其不含有刺激成分，例如活性物质、表面活性剂乳化剂和芳香剂。但是，当采取这一策略时，必须要对这些成分的功效进行妥协。因此，这里对适用于局部应用的组合物和治疗这种疾病的方法存在需要，所述组合物和方法是有效的、耐受性好、或者无刺激性的、稳定的，并且不会造成致痤疮/致粉刺反应。本发明的组合物和方法解决了本领域内长期存在的需要。

发明内容
这里提供的是通过对患有皮肤疾病或者异常的病人给药治疗有效量的一种或者一种以上(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、或者更多的)抗微生物肽螯合化合物治疗皮肤疾病和异常的方法，所述皮肤疾病和异常与皮肤抗微生物肽形成异常、发展异常或者二者有关。这里还提供了包括一种或者一种以上抗微生物肽螯合化合物的组合物，用于治疗与皮肤抗微生物肽形成失调、加工失调或者两者皆失调有关的皮肤疾病和异常。在任意使用的方法或者组合物中，所述皮肤疾病和异常与皮肤抗微生物肽的形成失调、过程失调或者二者皆失调有关，这些皮肤疾病和异常包括，但是不局限于红斑痤疮、牛皮癣、粉刺、特异反应性皮炎、皮下脂溢性皮炎、皮肤癌(例如黑素瘤)、皮肤创口、和溃疡。本领域普通技术人员可以理解用于本发明的方法和组合物可以用于治疗任何皮肤疾病和异常，其中，与正常皮肤相t匕，患有这些疾病或者异常的个体在皮肤中或者在皮肤表面上具有异常的抗微生物肽水平或者浓度。与一种或者一种以上抗微生物肽螯合化合物相螯合的抗微生物肽可以是一种阳离子性的抗微生物肽；通过内生蛋白酶水解处理的阳离子性的抗微生物肽存在于皮肤、排泄汗腺、毛发球和皮脂腺细胞中，在汗水和皮脂中，或者在所述皮肤的表面上，或者在这些的结合中。在一个优选的实施方案中，被化合物螯合的抗微生物肽是人类、阳离子性的抗微生物肽。适当的人类、阳离子性的抗微生物肽的实施例包括，但是不局限于人类金环蛇抗 菌多肽(例如，hCAP18、LL-37)、人类防御素多肽(例如，α -防御素、β -防御素(例如，β-防御素I、防御素2、β -防御素3))、和/或人类皮离蛋白多肽。在一些优选的实施方案中，所述金环蛇抗菌肽是hCAP18。在另一个优选的实施方案中，所述金环蛇抗菌肽是LL-37。在另一个优选的实施方案中，所述金环蛇抗菌肽是被存在于皮肤中或者皮肤表面上的内源蛋白酶水解处理过的LL-37和/或hCAP18。已经有很多综述分别描述了抗微生物肽(例如，金环蛇抗菌肽、防御素和皮离蛋白)及其在人类体内的形成和新陈代谢，包括 Dombrowski et al. , Arch Dermatol Res, 302 :401-08 (2010) ;Metz_Boutigueet al. , Curr Pharm Des, 16 1024-1039 (2010) ；Bucki et al. , Arch Immunol TherExp(Warsz), 58 15-25(2010) ；Peric et al.，Dtsch Med ffochenschr,134 :35-38 (2009)；Hata et al. , Semin Cutan Med Surg,27 :144-150(2008) ；Schittek et al. , InfectiousDisorders-Drug Targets 8 135-43(2008) ；Schauber et al. ,J Allergy Clin Tmmunol,122 :261-266(2008) ；Schauber et al., Hautarzt, 59 :72-74(2008) ；Braff et al., CurrTop Microbiol Immunol, 306 :91-110 (2006) ；Diirr et al. , Biochim Biophys Acta, 758:1408-1425(2006) ；Niyonsaba et al. , Crit Rev Immunol,26 :545-576(2006) ；Barak etal.，Adv Dermatol, 21 :357-374(2005).迄今为止，已经在人类皮肤和汗液中识别出超过20种人类抗微生物肽；未来或许会发现更多的人类抗微生物肽。优选的，所述微生物肽螯合的化合物不是聚氨基酸、肽、多肽、蛋白质、免疫-共轭物或者抗体。同样，根据本发明，抗微生物肽螯合的化合物不抑制抗微生物肽的形成。此外，在本发明的方法和组合物中使用的化合物不是抗微生物肽(即，金环蛇抗菌肽)活性或者表达抑制剂，并且不能起到抑制丝氨酸蛋白酶活性和/或表达的作用或者不能减少抗微生物肽(即，金环蛇抗菌肽)多核苷酸的转录和/或翻译。同样地，适合在这里使用的抗微生物肽螯合的化合物还不会将抗微生物肽(即，金环蛇抗菌肽多肽)降解为失活的肽。此外，如这里所使用的，所述抗微生物肽螯合化合物不是维生素D3拮抗剂或者维生素D受体抑制剂。更确切些，在这里的应用和方法中使用的任何组合物中，人类、阳离子性的抗微生物肽螯合化合物是一种阴离子化学制剂，这种阴离子化学制剂能够螯合或者通过库伦相互作用结合该人类、阳离子性的抗微生物肽。例如，所述阴离子型化学制剂可以包括一个或者一个以上的下列抗衡离子碱金属离子(例如，Li、Na、K、等等)、碱土族金属(例如，Ca、Mg、Ba、等等)、过渡金属元素(例如，Zn、Cu、Zr、Ti、Bi、Mn);铵离子(NH4+);四元胺阳离子；和/或质子化的碳水化合物或者含有氨基的碳水化合物衍生物。换句话说(或者另外)，所述阴离子型化学制剂优选的是一种阴离子聚合物，除了聚氨基酸(即，肽、多肽、蛋白质)。合适的阴离子聚合物的实施例可以包括，但是不局限于，硫酸盐化的单糖或者多硫酸化的单糖，其盐或其复合物；硫酸盐化的二糖或者多硫酸化的二糖，其盐或其复合物；硫酸盐化的多糖或者多硫酸化的多糖，其盐或其复合物；一种葡聚糖硫酸酯(例如，葡萄糖硫酸钠)、其盐或其复合物；硫酸软骨素，其盐或其复合物；聚硫酸化多缩戊糖、其盐或其·复合物；蔗糖硫酸盐(例如，除了铝蔗糖硫酸盐之外的任意蔗糖的硫酸盐，例如蔗糖八硫酸盐)、其盐或其复合物；岩藻依聚糖(例如，一种藻类萃取物或者已经被加工过的藻类萃取物)、其盐或其复合物；一种硫酸盐化的半乳聚糖、其盐或其复合物；角叉菜胶(例如，爱尔兰海藻)、其盐或其复合物；淀粉硫酸盐，其盐或其复合物；纤维素硫酸酯，其盐或其复合物；硫酸盐化的氨基多糖，其盐或其复合物；肝素；硫酸乙酰肝素；硫酸盐化的葡聚糖；和/或上述任意结合。本领域普通技术人员应该理解，通过化学合成和/或酶催化合成的方法制备硫酸盐化多糖或者多硫酸化的多糖、其盐或其复合物，从而获得理想的阴离子聚合物。抗微生物肽螯合的化合物可以是一种植物萃取物、一种藻类萃取物、一种芦荟(翠叶芦荟(barbadensis))萃取物、一种仙人掌萃取物、或者一种鲨鱼软骨萃取物或者鱼软骨萃取物。同样地，所述抗微生物肽螯合的化合物可以是一种硫酸盐化的聚合物或者多硫酸化的聚合物(例如，聚(乙烯基硫酸盐)、聚(茴香脑磺酸盐))。所述抗微生物肽螯合的化合物还可以是一种聚合的磺酸。作为非限制性实施例，在这里描述的方法和组合物中使用的适合的聚合磺酸是疏水修饰的聚合磺酸，例如Aristoflex HMP(也叫做丙烯酰二甲基牛磺酸铵/山箭醇聚醚_25异丁烯酸交叉聚合物；由Clariant公司生产)。可以在这里所描述的方法和组合物中使用的其他适合的聚合磺酸是Aristof lex AVC (也叫做丙烯酰二甲基牛磺酸铵/VP共聚物；由Clariant公司生产)。做为选择(或者另外)，所述抗微生物肽螯合的化合物可以是一种磷酸盐(例如，一种磷酸甘油酯，例如甘油磷酸钠)或者一种聚磷酸盐(例如，一种单糖磷酸盐、二糖磷酸盐、多糖磷酸盐、甘油磷酸盐(即，甘油磷酸钠)、或者淀粉磷酸盐)。适当的磷酸淀粉实施例包括，但是不局限于羟丙基淀粉磷酸盐(即，XL结构(国家淀粉公司))。在一些实施方案中，所述抗微生物肽螯合的化合物可以是一种磷脂，例如，磷脂酰胆碱或者卵磷脂。在其他的实施方案中，所述抗微生物肽螯合的化合物可以是一种羧酸盐，一种多盐酸，透明质酸，藻朊酸盐，并且聚乳酸。本领域普通技术人员可以理解这里描述的抗微生物肽螯合的化合物的任意适当的结合都可以被用于本发明的方法和组合物中。确定使用哪种抗微生物肽螯合的化合物或者那些抗微生物肽螯合的化合物是本领域普通技术人员的常规技术水平。
优选的，所述抗菌肽螯合剂是一种阴离子化学试剂，这种阴离子化学试剂的分子量至少是100克每摩尔(优选的，在100克到100，000克每摩尔之间；更优选的在100克到25，000克每摩尔之间；最优选的，在100克到10000克每摩尔之间)。在这里描述的方法和组合物中应用的抗微生物肽螯合的化合物可以进一步结合或者螯合肝素结合生长因子和/或细胞因子，包括但不限于成纤维细胞生长因子(例如，bFGF)、血管内皮生长因子，等等。优选的，这里描述的方法和组合物中使用的一种或者一种以上的抗微生物肽螯合化合物被配制成制剂，从而适用于局部使用或者给药。因此，这里描述的组合物是稳定的、表面高雅的、并且对患有所述皮肤疾病和不适的患者具有很好的耐受性。通过非限制性实·施例，这里描述的组合物可以被配制成一种溶液、一种悬浮液、一种凝胶、一种水凝胶、一种霜、一种乳化液、微-乳化液、纳米-乳化液、洗液、喷雾、软膏、贴片、组织织物、用于涂抹的制剂、以肥皂洗的制剂、软豪、气雾剂和适于局部使用的遮盖物。抗微生物肽螯合的化合物可以以O. 01w%到其最大溶解限度的量被整合到局部制剂中。例如，一种或者一种以上的抗微生物肽螯合的化合物可以以O. 01 %到25w%的量被整合到局部制剂中。优选地，所述抗微生物肽螯合的化合物生物的量在O. 05 %到25 %之间。在本发明中使用的方法和组合物中使用的一种或者一种以上抗微生物肽螯合的化合物基本上不含有阳离子性的聚合物，所述阳离子性的聚合物包括但不限于脱乙酰壳多糖、DEAE-右旋糖酐、阳离子性的瓜耳豆胶、阳离子性的多糖(例如，阳离子性纤维素)、糖类和合成阳离子单体的阳离子性共聚物、阳离子性的聚亚烃基亚胺、和阳离子性的乙氧基聚亚烃基亚胺。同样，所述组合物也基本上不含有铝或者铝离子。这里描述的方法还涉及给药一种或者一种以上的其他化合物或者活性成分。同样，本发明中使用的组合物也可以包括一种或一种以上其他的化合物或者活性成分。作为非限制性的实施例，这些其他的化合物或者活性成分可以包括，但是不局限于，红斑痤疮抑制性试剂(例如，甲硝哒唑、磺胺醋酰、磺胺醋酰钠、硫磺、4，4' -二氨基二苯砜、强力霉素、二甲胺四环素、氯林肯霉素、氯林肯霉素磷酸盐、红霉素、四环素、壬二酸、二羟苯磺酸钙、马来酸、和其任何相容的结合物)；α -肾上腺素能受体拮抗剂(例如，克隆尼丁、安非他明、右旋安非他命(doxtroamphetamine)、阿可乐定、加地匹福林、α -甲基多巴、轻甲唑啉、盐酸羟甲唑啉、美速克新命、间羟基去甲麻黄碱、美托咪定、右旋美托咪啶、乙基去甲肾上腺素、胍法新、胍那苄、苯肾上腺素、盐酸苯肾上腺素、麻黄素、麻黄宁、肾上腺素、乙基去甲肾上腺素、降肾上腺素、洛非西定、去甲肾上腺素、去甲苯福林、去甲麻黄碱、苯丙醇胺、佩默林、六氢脱氧麻黄碱(propylhexadrine)、假麻黄碱、脱氧麻黄碱、α -甲基去甲肾上腺素、苯哌唳醋酸甲酯、甲苯丁胺、甲氧胺福林、米伐西醇、莫索尼定、脱甘氨酸米多君、四氢唑啉、四氢唑啉盐酸盐、西拉唑啉、阿米福林、溴莫尼定、酒石酸溴莫尼定、萘唑啉、异丙基肾上腺素、甲苯噻嗪、丁下唑啉、和/或替扎尼定)；具有血管收缩性质的化学试剂和植物提取物，包括但不限于，皮质留类、麻黄素、假麻黄碱、咖啡因、和/或七叶树皂角素；麻黄、草麻黄、北美金缕梅、北美黄连、地笑(lycopus virginicus)、白坚木、金雀花、萝卜水(萝卜叶浸出物)、七叶树萃取物、等等，以及其任何相容的结合物；和/或经鼻的和/或静脉窦的减充血剂。其他的实施例可以包括具有消炎作用的化学提取物或者植物提取物(例如，肾上腺皮质类脂醇(使用缩写术语))、非类固醇的消炎药、亚油酸、亚麻酸、红没药醇、甘草次酸、甘油、具有消炎性质的植物提取物(即，茶萃出物、甘菊萃取物)、消炎性的白细胞间介素(例如，Il-Ira);异平基半胱氨酸类似物(即，N-乙酰-S-法呢基-L-半胱氨酸)、具有消炎性质的芳香族醛(例如，4-乙氧基苯甲醛)、等等，以及其任意相容的结合物)；具有抗组胺剂性质的化学提取物或者植物提取物；具有抗微生物性质的化学提取物或者植物提取物(例如，抗生素，包括但不限于庆大霉素、青霉素、头孢菌素、2-羟基喹啉、环丙沙星、和/或新生霉素)；具有抗真菌性质的化学提取物或者植物提取物(例如，酮康唑、萘替芳盐酸盐、奥昔康唑硝酸盐、硝酸硫康唑、尿素、盐酸特比萘芬、硫化硒，等等)；具有抗螨性质的化学提取物或者植物提取物(例如，克罗他米通、双氢除虫菌素、赛灭宁，等等)；具有抗粉刺性质的化学提取物或者植物提取物(即，过氧化苯甲酰、水杨酸、视黄酸、维甲酸；α -醇酸；抗生素，等等)；具有防寄生虫性质的化学提取物或者植物提取物；具有抗头皮屑性质的化学提取物或者植物提取物；具有抗皮脂溢性质的化学提取物或者植物提取物；具有角质层分离性质的角质层分离试剂或者植物萃取物(即、α -醇酸；β醇酸、聚醇酸、尿素、水杨酸、等等)；具有抗雄激素性质的化学提取物或者植物提取物；具有收敛剂性质的化学试剂；丝 氨酸蛋白酶抑制剂；饱和二羧酸；α醇酸(例如，羟基乙酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸，等等)；β醇酸(例如，肉碱、3-羟丁酸、3-羟基丙酸、β -羟基β -甲基丁酸、水杨酸，等
坐')
寸/ ο其他化合物或者活性成分可以包括视黄酸，维甲酸，异维甲酸，阿达帕林、视黄醇和/或衍生物；过氧化苯甲酰；氨苯砜；激动素(N6-呋喃甲基腺嘌呤)和衍生物(例如，呋喃甲氨基四氢吡喃腺嘌呤)；烟酰胺(尼克酰胺)；遮光剂；抗氧化剂；软化剂；湿润剂；皮肤补湿器；护肤剂；皮肤隔离增强剂；经皮感染增强剂；适用于化妆品的矿物质(例如，滑石粉、云母、铁氧化物，等等)；适合于化妆品应用的人工制品；肽、脂肪酸肽、或者其结合物；适用于化妆品的颜色添加剂；适用于化妆品的光斑剂；肽和/或脂肪酸肽；磷脂(例如，磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱、卵磷脂、溶血卵磷脂、等等)；生长因子和/或细胞因子(例如，转化生长因子(TGF)-β、表皮生长因子、PDGF, IL-10、等等)、细胞裂解物(例如，表皮成纤维细胞裂解物、干细胞裂解物、处理的皮肤细胞蛋白质(PSP )、等等)、特定条件的细胞培养基(例如，来自表皮成纤维细胞的特定条件的细胞培养基、来自干细胞的特定条件的细胞培养基、Nouricel-MD ，等等)；细胞裂解物或者细胞提取物、干细胞裂解物或者萃取物、干细胞组分、和/或特定条件的细胞培养基；刺激表皮干细胞或者其他人类干细胞的成分；皮肤调节剂；皮肤提亮剂和/或皮肤增白剂；抗皱纹剂和/或防老剂；从酵母、啤酒花(啤酒酿造副产物)、大麦、大豆、豆浆、燕麦、熏衣草、甘草、姜、人参、姜黄、苹果、海带、藻类、芦荟(库拉索芦荟)叶、仙人掌、茶、甘菊、桦木、等等中获得的植物和/或蔬菜萃取物(例如，萃取物和/或浓缩物，例如冻干物、脱水、馏出物、滤出液等等)；植物油；娃油类；月旨肪酸和/或脂肪酸酯；及其任何混合物。示范性的脂肪酸和/或脂肪酸酯包括，但是不局限于，亚油酸、亚麻酸和/或其酯。作为非限制性实施例，所述其他化合物或者活性成分可以进一步包括来自鱼软骨、鲨鱼软骨、或者海洋无脊椎动物(例如海参或者海胆)的提取物(例如，提取物和/或浓缩物，例如冻干物、蒸发物、馏出物、滤液、超临界流体(例如，二氧化碳)提取物，等等)。本发明中的任意方法可以同时包括给药本发明中使用的任意组合物，并且可以进一步包括一种或者一种以上的甲硝哒唑、磺胺醋酰、磺胺醋酰钠、硫、四环素、强力霉素、克林达霉素林可霉素、克林达霉素林可霉素磷酸盐、红霉素、和/或二甲胺四环素。在一些实施方案中，本发明的任意方法都可以包括给药，并且使用的组合物可以进一步包括壬二酸。在一些实施方案中，本发明的任意方法都可以包括给药，并且使用的组合物可以进一步包括二羟苯磺酸钙。在更进一步的实施方案中，本发明的任意方法还可以包括给药组合物，并且使用的任意组合物可以进一步包含咖啡因、可可碱、茶碱和/或其衍生物(即，黄嘌呤)。另外，本发明中任意方法还可以包括给药组合物，并且使用的组合物还可以进一步地包含维生素A，维生素BI，维生素B2，维生素B3，维生素B5，维生素B6，维生素B7，维生素B9，维生素B12，维生素C，维生素D，维生素E和维生素K，肌酸，肉碱，和必需脂肪酸(比如，亚油酸和/或亚麻酸)。在其他实施方案中，本发明的任意方法还可以包括给药化合物，并且所使用的任意化合物进一步包括锌盐(例如，比方说，硫酸锌、氯化锌、氨基乙酸锌、葡糖酸锌、锌-组氨酸、锌L-2-吡咯烷酮-5-羧酸盐(PCA锌))、亚油酸锌盐、亚麻酸锌盐、壬二酸锌盐、锌肽、氧化锌或者其化合物。 此外，本发明的任意方法还可以包括给药化合物，并且所使用的任意化合物进一步包括铜盐(包括但不限于，硫酸铜、氯化铜、氨基乙酸铜、葡糖酸铜、铜-组氨酸、铜L-2-吡咯烷酮-5-羧酸盐(PCA铜))、亚油酸铜盐、亚麻酸铜盐、壬二酸铜盐、铜肽、氧化铜或者其化合物。这里描述的任意组合物可以对任意患有皮肤病或者异常的患者给药，从而治疗所述病况。例如，所述组合物可以对患有下列异常的患者或者主体给药红斑痤疮、牛皮癣、粉刺、皮下脂溢性皮炎、特异反应性皮炎、皮肤癌(例如黑素瘤)、皮肤创口和溃疡、和/或其他与皮肤抗微生物肽形成和/或病变有关的皮肤异常。在这里描述的任意方法中，本发明的组合物可以对主体给药，所述给药以一定的数量(即，在所述组合物中的抗微生物肽螯合化合物的强度或者浓度)；给药剂量(即，局部用于每个皮肤表面的组合物的量(例如，在每平方厘米的皮肤表面上的给药剂量为O. 2毫克到2毫克))；给药频率(即，每日给药一次、每日给药两次、每日给药三次、每周给药一次、每周给药两次，等等)并且持续一定的治疗时间(即，至少一个到两个星期)，从而适用于受到皮肤异常或者疾病感染的主体，并且足够降低一种或者一种以上与皮肤异常或者疾病有关的症状。本领域普通技术人员已知与红斑痤疮有关的症状可以包括一种变红的倾向，或者容易脸红；面部蜘蛛状血管数量增加(毛细血管扩张)；慢性皮肤发红或者红疹；粉刺样皮疹，包括但是不局限于，脓疱状病变和/或丘疹状病变；面部灼伤或者刺痛的感觉；红鼻头和球状鼻；和/或其任意结合。本领域普通技术人员可以理解与粉刺(也叫做播散性痤疮或者囊性痤疮)有关的症状不仅可以包括粉刺病变或者出疹、囊肿、脓疱、黑头粉刺和栗粒疹；还可以包括皮疹周围的皮疹痂、发炎和发红，以及与这些病变和疹有关的皮肤伤痕。本领域普通技术人员可以理解，与特异反应性皮炎(也叫做湿疹)有关的症状可以包括发痒、干燥或者似皮革的表皮面积、皮肤发红或者发炎、皮疹、有分泌物并结痂的水泡、以及皮肤刺痛。
本领域普通技术人员可以理解与牛皮癣有关的症状可以包括皮肤刺激、发红(常常发生在肘、膝和躯干，但也可以出现在身体的任何部分)和头皮上的头皮屑。屑片(或者污点)还可以是粉红色的(类似鲑鱼的颜色)、干燥的并且覆盖有银色、鳞片状皮肤(氧化皮)、和/或突起并变厚。这里还提供了用于治疗与皮肤抗微生物肽形成、病变或者两者有关的皮肤疾病或者异常的组合物，其中所述组合物从以下步骤制备a) —种第一相，所述第一相包含大约
60.30% (按重量计算)水、大约0.1%乙二胺四醋酸钠、大约O. 25% (按重量计算)黄原胶、大约I. 25% (按重量计算)丙烯酰基二甲基牛磺酸铵/山嵛醇聚醚-25异丁烯酸交联聚合物、和大约I. 5% (按重量计算)羟丙基淀粉磷酸盐；b) —种第二相，所述第二相包含大约14% (按重量计算)的水、大约I. 5% (按重量计算)的咖啡因；大约O. 1% (按重量计算)的右旋糖酐硫酸钠、大约I % (按重量计算)的锌PCA、大约15% (按重量计算)的甘油)、和大约1% (按重量计算)的苯氧乙醇；c) 一种第三相，所述第三相包含大约1%(按重量计算)的羟丙基淀粉磷酸盐；和(1) 一种第四相，所述第四相包含大约3%辛酰聚甲 基硅氧烷，其中，所有相的总重量是100% (按重量计算)。在另一个方面，本发明还提供了用于治疗与皮肤抗微生物肽形成、病变或者两者有关的皮肤疾病或者异常的组合物，其中所述组合物从以下步骤制备a) —种第一相，所述第一相包含大约60. 30% (按重量计算)水、大约O. 1%乙二胺四醋酸钠、大约O. 25% (按重量计算)黄原胶、大约I. 25% (按重量计算)丙烯酰基二甲基牛磺酸铵/山嵛醇聚醚-25异丁烯酸交联聚合物、和大约I. 5% (按重量计算)羟丙基淀粉磷酸盐；b) —种第二相，所述第二相包含大约13. 85% (按重量计算)的水、大约I. 5% (按重量计算)的咖啡因；大约O. 25% (按重量计算)的右旋糖酐硫酸钠、大约I % (按重量计算)的锌PCA、大约15%(按重量计算)的甘油)、和大约1% (按重量计算)的苯氧乙醇；c) 一种第三相，所述第三相包含大约1% (按重量计算)的羟丙基淀粉磷酸盐；和d) —种第四相，所述第四相包含大约3%辛酰聚甲基聚矽氧烷，其中，所有相的总重量是100% (按重量计算)。在依旧另一个方面，本发明还提供了用于治疗与皮肤抗微生物肽形成、病变或者两者有关的皮肤疾病或者异常的组合物，其中所述组合物从以下步骤制备a) —种第一相，所述第一相包括大约60. 04% (按重量计算)水、大约O. I %乙二胺四醋酸钠、大约
O.25% (按重量计算)黄原胶、大约1% (按重量计算)羟丙基淀粉磷酸盐，和大约I % (按重量计算)羟乙基丙烯酸盐/乙酰基二甲基牛磺酸钠和异十六烷和多山醇酯60 ；b) 一种第二相，所述第二相包括大约15% (按重量计算)的水、大约L 5% (按重量计算)的咖啡因；大约O. 5% (按重量计算)右旋糖酐硫酸钠、大约I % (按重量计算)的锌？04、大约0.2%(按重量计算)氯苯甘油醚、大约15% (按重量计算)甘油)，和大约0.5% (按重量计算)的苯氧乙醇；c) 一种第三相，所述第三相包括大约I. 5% (按重量计算)的羟丙基淀粉盐酸盐和大约O. 41% (按重量计算)的羟乙基丙烯酸盐/乙酰基二甲基牛磺酸钠共聚物和异十六烷和多山醇酯-60 ;和d) —种第四相，所述第四相包括大约2%辛酰聚甲基聚矽氧烷，其中，所有相的总重量是100% (按重量计算)。在多种实施方案中，本发明还提供了一种药物制剂，这种药物制剂包括这里公开的任意组合物和至少一个药学上可接受的载体。同样地，本发明还提供了一种化妆品制剂，这种化妆品制剂包括这里公开的任意组合物和至少一个化妆品可接受的载体。
本发明还提供了试剂盒，所述试剂盒在一种或者一种以上容器中包括这里描述的药物制剂或者化妆品制剂。本领域普通技术人员应该理解这些试剂盒可以额外包括说明书，说明这些药物制剂和/或化妆品制剂在治疗与皮肤抗微生物肽形成、病变或者二者相关的皮肤疾病或者异常中的应用。最后，本发明提供了药学上有效量和/或化妆品有效量的这里所描述的组合物的单位剂量形式。除非另有定义，这里使用的所有科技用语与本发明所属领域普通技术人员通常的理解具有相同的含义。虽然与这里描述的方法和材料相似的任何方法和材料都可以被用于实施或者检测本发明，但是下面描述的是适当的方法和材料。这里提到的所有的出版物、专利申请、专利、及其他参考文献通过引证在此全部并入本文。如果出现矛盾，以本发明说明书包括定义为准。此外，这里所述的材料、方法和实施例只起到说明作用，并不作为限制。从下面的详细说明中，本发明的其他特征和优势将变得显而易见。
具体实施方式

在说明书和所附权利要求书中，单数形式包括复数的意思，除非上下文另有明确定义。为了方便起见，这里集中了说明书、实施例和权利要求书中使用的某些术语。在描述本发明组合物和方法之前，应当被理解的是本发明不被限制在这里描述的具体的组合物、工艺或者方法中，他们是可以变化的。还应当被理解的是这里使用的术语只起到描述特定版本或者实施方案的目的，并不作为本发明范围的限制，本发明的范围仅仅由所附权利要求书限定。这里描述的化合物可以包括一种不对称中心，并且因此可以作为一种对映异构体存在。其中，本发明的化合物具有两个或者两个以上的不对称中心，他们还可以以非对映异构体的形式存在。本发明包括所有这些可能的立体异构体，例如基本上纯的分解的对映异构体、其外消旋混合物，以及非对应异构体的混合物。这里提供的所有公式都没有在某一位置明确定义立体化学。本发明包括这种公式所有的立体异构体和其可接受的盐。对映异构体的非对映异构体对可以通过，例如，从适当的溶剂中进行分离结晶作用来分离，并且，因此获得的对映异构体对可以通过传统方法被分离成单独的立体异构体，例如，通过使用具旋光性的酸或者碱作为拆解试剂，或者在手性高效液相色谱柱上分离。进一步，通过使用光学纯的起始材料或者已知构象的试剂进行立体定向聚合，可以获得通式化合物的任意对映异构体或者非对应异构体。本领域普通技术人员应当理解，目前显示，抗微生物肽的皮肤产生和加工异常对于个别皮肤疾病的发明机理起到至关重要的作用。抗微生物肽的皮肤生产是以防止微生物侵入的一级系统。抗微生物肽是先天免疫防御保护上皮屏障的重要效应分子。迄今为止，已经从各种物种中分离出超过七百种抗微生物肽，所述物种例如植物、两栖动物、昆虫和哺乳动物。以前体形式合成所有的抗微生物肽，随后被加工成各种长度的成熟肽。尽管存在多种不同的结构基序，这些肽的共有特征是他们都是阳离子性的并且形成两亲性结构。抗微生物肽对各种各样的病原体显示广谱抗菌活性，所述病原体包括细菌、真菌、包膜病毒和原生虫，因此，在先天宿主防御中扮演重要角色。绝大多数抗微生物肽的作用方式没有完全被了解。许多抗微生物肽能够增加细菌细胞质膜的渗透性，作为其杀伤机理的一部分。除了天然抗生素之外，近来的证明表明抗微生物肽还可以作为信号分子在连接先天和适应性免疫应答中起到关键作用。抗微生物肽可以调解树状细胞和T细胞的化学活性物质运载剂以及树状细胞的成熟和活化作用，并且通过这种方法可以活化获得的免疫反应，抵抗传染剂。在人类皮肤中，角质化细胞是一种主要的抗微生物活性肽来源。此外，存在于皮肤中的细胞，例如嗜中性白细胞、肥大细胞、T细胞、排泄汗腺、毛球细胞和皮脂腺细胞也可以产生抗微生物肽。他们可以结构性表达或者在炎症刺激之后表达。在皮肤中，还可以识别出各种各样的抗微生物肽族，包括，但是不局限于金环蛇抗菌肽、防御素和皮离蛋白。核糖核酸酶7、牛皮癣素(sl00a7)，并且肾上腺髓质素是在皮肤中存在的其他抗微生物肽。(参见Infectious Disorders-Drug Targets (传染疾病-药物靶点)2008，8，135-143).金环蛇抗菌肽族的特点在于保守的氨基末端cathelin区域结构和可变的C末端抗微生物区域结构，其可以在通过蛋白酶分裂之后从前体蛋白质中释放出来。LL-37是迄今 为止仅有的在人类金环蛇抗菌肽中识别出的C末端部分，叫做人类阳离子性的抗微生物蛋白质(hCAP18)，它在炎症性刺激或者炎症性皮肤异常中主要通过嗜中性白细胞、肥大细胞和角质化细胞表达。金环蛇抗菌肽hCAP18/LL-37是一种多功能分子，可以调节多种宿主反应，包括杀菌作用、化学活性物质运载剂、上皮细胞活化作用、血管生成、上皮细胞的伤口恢复和趋化因子分泌。成熟LL-37肽以及一些前体蛋白质的抗微生物活性平截形式被发现在汗水中，然而仅仅以极低的量存在。LL-37对革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌具有广谱抗菌活性。此外，它还与其他抗微生物肽(例如-防御素)显示协同效应。防御素是阳离子性肽，其分子量为3_5kDa并且根据分子内二硫键的位置被分为α、β和Θ亚族。在人体内仅仅表达α-防御素和β-防御素。防御素显示对细菌、真菌和包膜病毒的抗菌活性并且已经从中性颗粒、巨噬细胞和分泌薄壁细胞中分离出来。尽管在人类皮肤中α -防御素在嗜中性白细胞表达，于此不同，在人类皮肤中，角质化细胞表达防御素1、2、3和4。人类-防御素I在表皮上基部层以较低的数量产生。与牛皮癣病变皮肤一样，皮肤受伤或者发炎会增加人类防御素-I和-2的表达，并且会被炎症前细胞因子和细菌接触诱导。人类-防御素-2位于表皮和角质层的上马尔皮基皮层，其中，人类防御素-2被储存在表皮棘层被刺激的角质化细胞的鳞状群体中。人类-防御素-I和人类-防御素-2主要对革兰氏阴性细菌显示抗微生物活力，而人类-防御素-3对革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌(包括多种具有抵抗性的细菌)显示广谱抗菌活性。皮离蛋白是一种抗微生物肽，具有对革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌和人白色念珠菌的抗菌活性。皮离蛋白表达只限于人类皮肤中，在皮肤中皮离蛋白组成性的在外分泌汗腺中表达，被分泌成汗并被传输到表皮表面。在汗水中，发现了不同电荷、不同长度的一些蛋白酶处理的、N-末端平截皮离蛋白-衍生的抗微生物肽像皮离蛋白-lL(48mer，阴离子型)、皮离蛋白l(47mer，阴离子型)和SSL-25 (25mer，阳离子性的)。皮离蛋白-衍生的肽通过构建一张稳定的覆盖上皮细胞皮肤的屏障构成第一道防线。在类似人类出汗的体外情况下，皮离蛋白-I对致病微生物显示抗微生物活力，所述致病微生物例如金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、粪肠球菌和人白色念珠菌。在患有红斑痤疮的个体中，在其脸部皮肤中发现异常高水平的金环蛇抗菌肽。此夕卜，与正常个体相比，在红斑痤疮皮肤中存在的经过蛋白酶处理的金环蛇抗菌肽形式有所增加和/或是不同的。金环蛇抗菌肽是异常后翻译过程的结果，这与表皮中增加的蛋白酶(即，角质层胰蛋白酶)有关。抗微生物肽表达的变化还可以在除了红斑痤疮之外的其他皮肤异常和疾病中被观察到。(参见Infect Disord Drug Targets 8 :135-43 (2008)(通过引证在此全部并入本文).由于在红斑痤疮中，抗微生物肽的过表达会导致增加的皮肤传染病保护措施，如在患有牛皮癣的病人中观察到的一样。牛皮癣是一种炎症性的皮肤疾病，很少导致重复感染。在牛皮癣中，抗微生物肽(包括LL37、人类β防御素2和人类β防御素3)全部被上调并且被认为造成发炎，并且促进疾病的发病机理(参见Curr Pharm Des 161024-39(2010)通过引证在此全部并入本文))。在牛皮癣中，金环蛇抗菌肽将自身脱氧核糖核酸转化为一种自发炎症级联中的有效刺激(参见，J Allergy Clin Immunol 122 261-66(2008)(通过引证在此全部并入本文))。在其他皮肤疾病中，例如，在患有播散性痤疮的病人中，常常在发炎或者感染皮肤表面发现增加的抗微生物肽水平，这说明这些肽在·预防这种传染病中发挥作用(参见Disord Drug Targets 8 :135-43 (2008)(通过引证在此全部并入本文))。抗微生物肽在特异反应性皮炎(湿疹)中的表达也上升。与在牛皮癣中相似，据猜测，在特异反应性皮炎中被破坏的皮肤屏障可以引发抗微生物肽诱导作用(参见J InvestDermatol 130 :1355-64(2010)(通过引证在此全部并入本文))。然而，另一个研究表明，患有特异反应性皮炎的病人的皮肤损害减少了 β防御素和金环蛇抗菌肽LL-37的表达(参JAL, Semin Cutan Med Surg, 27 :144-50 (2008)(通过引证在此全部并入本文))。此外,在病人的汗液中显示具有减少的皮离蛋白数量，这与活体内人类皮肤先天防御机制的减弱有关。另外，减少的抗微生物肽水平灼伤和慢性创伤有关。因此，在这里提供的是能够有效用于治疗皮肤疾病或者异常的组合物和方法，所述皮肤疾病和异常包括但不限于红斑痤疮、牛皮癣、粉刺、特异反应性皮炎、皮肤癌(例如黑素瘤)、皮肤创口和溃疡、和/或其他与皮肤抗微生物肽形成和/或病变有关的皮肤异常。这种组合物包括一种或者一种以上的抗微生物肽螯合化合物。这种化合物的应用为在产生和处理抗微生物肽存在机能障碍的皮肤异常和疾病提供一种有效的治疗。优选的，所述抗微生物肽螯合化合物不会靶向或者抑制抗微生物肽(S卩，金环蛇抗菌肽)蛋白水解作用和/或导致抗微生物肽(即，金环蛇抗菌肽)生产或者活性减少，如美国专利申请20090318534号的描写(通过引证在此全部并入本文)。相反，该申请公开了通过抑制金环蛇抗菌肽表达治疗红斑痤疮的方法，通过局部抑制维生素D或者维生素D受体(使用维生素D抑制剂或者维生素D受体拮抗体)减少金环蛇抗菌肽的上调节。US20090318534进一步公开了通过使用丝氨酸蛋白酶抑制剂(例如抑蛋白酶肽和4-(2-氨乙基)-苯磺酰氟(AEBSF))抑制激肽释放酶角质层胰蛋白酶(SCTE)(激肽释放酶角质层胰蛋白酶(SCTE)是能够裂解金环蛇抗菌肽前体蛋白质的酶)治疗红斑痤疮的方法，并且提供了通过使用抗体和小分子试剂以及反义核酸、核糖酶和/或基因治疗方法来抑制或者减少金环蛇抗菌肽表达或者活性，用于治疗炎症性疾病和异常(包括红斑痤疮和/或粉刺)的方法。
这些治疗方法可以包括通过局部抑制维生素D活性、通过抑制维生素D受体活性、或者通过使用能够将全长金环蛇抗菌肽裂解成其活性片段的蛋白酶抑制剂来治疗发炎位点。而且，美国专利申请20090318534进一步公开了在红斑痤疮治疗过程中使用的炎症抑制组合物(例如，红斑痤疮抑制性组合物)，这种组合物包括(i) 一种金环蛇抗菌肽活性或者表达抑制剂(即，任意能够减少金环蛇抗菌多肽生物活性的试剂，包括，例如，金环蛇抗菌肽的N-末端或者C末端区域(例如，LL37)、(ii)丝氨酸蛋白酶活性或者表达抑制剂(即，任何能够减少丝氨酸蛋白酶多肽生物活性的试剂，例如，激肽释放酶角质层胰蛋白酶(SCTE)抑制剂、或者(iii)⑴和(ii)的结合。示例性的金环蛇抗菌肽抑制试剂包括能够与金环蛇抗菌肽活期功能片段结合的抗体或者能够抑制金环蛇抗菌肽或者其功能片段的抗体、能够将金环蛇抗菌肽降解为惰性肽的酶，等等。金环蛇抗菌肽表达抑制剂可以包括，例如，反义核酸分子，核糖酶和小分子试·剂(例如，维生素D3拮抗剂)，其能够减少金环蛇抗菌肽多核苷酸(例如，脱氧核糖核酸或者核糖核酸)的转录或者翻译。示例性的丝氨酸蛋白酶抑制试剂包括能够与丝氨酸蛋白酶活期功能片段结合的抗体或者能够抑制丝氨酸蛋白酶或者其功能片段的抗体、能够将丝氨酸蛋白酶降解为惰性肽的酶，等等。丝氨酸蛋白酶表达抑制剂可以包括，例如，反义核酸分子，核糖酶和小分子试剂(例如，维生素D拮抗剂)，其能够减少丝氨酸蛋白酶多核苷酸(例如，脱氧核糖核酸或者核糖核酸)的转录或者翻译。然而，美国专利申请20090318534没有公开抗微生物肽螯合化合物的应用，所述抗微生物肽螯合化合物能够有效用于本发明的组合物中用于治疗皮肤疾病或者异常，所述皮肤疾病和异常包括但不限于红斑痤疮、粉刺、牛皮癣、特异反应性皮炎、皮肤癌(例如黑素瘤)、皮肤创口和溃疡、和/或其他与皮肤抗微生物肽形成和/或病变有关的皮肤异常。具体地说，如这里所使用的，“抗微生物肽螯合化合物”被定义为一种化学化合物，而不是肽、多肽或者蛋白质(即，聚氨基酸)，这种化合物能够通过相互吸引的分子间作用力(即，库仑力、范德华力，等等)结合抗微生物肽。更准确地说，通过与抗微生物肽(例如，金环蛇抗菌肽)结合，所述抗微生物肽螯合化合物能够改变抗微生物肽的扩散能力(例如，在水中、在生物液体中、在皮肤中、在皮脂中、在仿生基质(例如聚丙烯酰胺凝胶、琼脂糖凝胶等等)中的扩散能力)、改变抗微生物肽的吸收能力(例如从皮肤表面吸收到皮肤组织的深处(包括表皮和真皮))、改变抗微生物肽的被吸附能力(例如，附着在皮肤表面的能力、和/或附着到其他生物组织的表面或者接触面的能力)。而且，通过某些化学试剂(例如，盐、阳离子、聚阳离子)可以逆转抗微生物肽螯合化合物和所述抗微生物肽之间的相互作用，从而防碍、分裂和/或削弱抗微生物肽螯合化合物和所述抗微生物肽之间相互吸引的分子间作用力。根据本发明所述的，抗微生物肽螯合化合物在治疗红斑痤疮及其他与皮肤抗微生物肽产生和处理有关的皮肤异常和疾病中的应用是无法根据现有技术的教导预计的。相反地，在这里描述的抗微生物肽螯合化合物通过非特异性分子间作用力与抗微生物肽结合从而单独显示其效力，这与两种(或者两种以上)形成抗原抗体复合物的聚氨基酸复合物(即，肽、多肽、蛋白质)之间的相互作用是不同的，并且具有更低的特异性。相反，抗体识别的抗原独特部分叫做抗原决定簇。抗原决定簇以高度特异性的相互作用结合其抗体，从而使抗体识别并唯一结合其特有的抗原。因此，本领域普通技术人员可以容易的理解，美国专利申请20090318534中公开的抗体-抗原相互作用形成的复合物与本发明所公开的抗微生物肽螯合化合物(而不是聚氨基酸(即，肽、多肽、蛋白质))所螯合的抗微生物肽不同。此外，如这里所公开的，抗微生物肽螯合化合物也不会抑制抗微生物肽的形成(即，通过抑制抗微生物肽多核苷酸的基因表达和/或转录或者翻译抑制抗微生物肽的形成)或者生物活性(即，通过使用能够结合抗微生物肽或者其功能片段的抗体和能够抑制抗微生物肽或者其功能片段的抗体)。同样，他们也不会抑制抗微生物肽的降解作用(即，通过抑制能够将抗微生物肽降解为惰性肽及其类似物的酶)并且不会提高其对降解作用的保护能力(即，通过保护或者增强能够防止抗微生物肽降解为惰性肽的酶)。另外，出于多种理由，抗微生物肽螯合化合物在治疗红斑痤疮及其他与皮肤抗微生物肽产生和处理有关的皮肤异常和疾病中的效力是出乎意料的，并且无法根据现有技术的教导预计的。首先，抗微生物肽螯合化合物与抗微生物肽的螯合作用是一种复杂的并且不可预计的过程，这一过程在很大程度上依赖于多种因素，包括环境(即，生物分子(天然存在于皮肤和/或细胞表面上的生物分子，例如离子、盐类、脂质、氨基酸、蛋白质、细胞外 基质成分、糖、DNA等等)；皮肤的含水率(水合作用)；和/或皮肤表面上存在的皮脂(例如，油脂)的量)和抗微生物肽螯合化合物和抗微生物肽之间发生相互作用的位置(即，在皮肤(真皮、表皮、附加物)，包括皮肤表面上的位置)。第二，抗微生物肽和抗微生物肽螯合化合物之间的螯合作用既不会导致皮肤或者皮肤表面上抗微生物肽含量(即，浓度)的减少，并且由于抗微生物肽的螯合不影响(即，抑制)抗微生物肽在人类皮肤中的天然构造，其仅仅最低限度的影响皮肤中或者皮肤表面上的浓度(例如，在皮肤中或者皮肤表面上应用化合物或者组合物之后，与抗微生物肽的稀释有关)。第三，抗微生物肽和抗微生物肽螯合化合物之间的螯合作用是可逆的(例如，在一种提高的阳离子浓度存在的条件下)，这意味着抗微生物肽与抗微生物肽螯合化合物之间的结合可以被削弱或者消除，从而导致抗微生物肽的释放，这可以再一次引起并加重皮肤疾病和异常。本发明的组合物和方法还提供了与现有技术的组合物和方法(参见，例如，美国专利申请20090318534)相比的一些重要优势。例如，能够与抗微生物肽(例如，抗金环蛇抗菌肽抗体、抗LL-37抗体、或者抗防御素抗体)特异性结合的抗体(即，免疫球蛋白)或者抗体模拟肽或者蛋白质在任意不同的理由中都不适于局部给药。最重要地，抗体通常是不稳定的，并且经历自发水解、氧化和/或构象变化(变性)，这会造成其结合活性的损失或者降低(即，抗体和抗原之间高度特异性的相互作用被改变并因此变弱或者不再发生)。另外，由于其分子较大(即，分子量(用克每摩尔)或者分子体积)，不会以足够量透过皮肤从而在皮肤组织中维持生物活性。因此，抗微生物肽(如美国专利申请第20090318534号所公开的)抗体(或者抗体模仿肽或者蛋白质)不适合于局部使用。另外，本领域普通技术人员可以理解用于化妆品或者药物应用的蛋白质，例如，t匕方说，能够特异性结合美国专利申请第20090318534号中公开的抗微生物肽的抗体、抗体模拟肽或者蛋白质可以在人类中诱发多种副作用。例如，免疫毒性作用尤其值得注意(参见 Expert Opin Drug Metab Toxicol 4 :1537-49 (2008)(通过引证在此全部并入本文))。鉴于他们的结构和来源，制备用于化妆品或者药物的蛋白质本质上是免疫原性的。尽管已经进行了广泛的实验室研究和临床研究从而有助于描述免疫原性所涉及的关键因素的总概念，但是目前仍然不可能预计在人类中这种蛋白质的免疫原性到底在什么程度。通常在被治疗病人体内能够检测到特异性抗体，并且，尽管他们常常不合逻辑，但是他们还可以被中和并减少效力。另外，很少有这种蛋白质会诱导过敏反应的报道，并且具有真实的血清病。因此，化妆品或者药物用蛋白质的免疫毒性作用是频繁的，有时是严重的，并且甚至可以是危及生命的。相反，在本发明的组合物中，所述抗微生物肽螯合化合物不是肽、多肽或者蛋白质，并且因此，所述抗微生物肽螯合化合物对通常对肽、多肽和蛋白质不稳定的物质和具有免疫毒性的物质(例如，美国专利申请20090218534号公开的那些)不敏感。另外，所述抗微生物肽螯合化合物通常是比抗体(其分子量通常超过100，000克每摩尔)更小的分子。优选的，所述抗微生物肽螯合化合物在100克每摩尔到100，000克每摩尔之间；更优选的在100克每摩尔到25，000克每摩尔之间，并且最优选的在100克每摩尔到10，000克每摩尔之间。因此，这些化合物能够以一种比抗微生物肽(例如，美国专利申请20090318534中公开的)抗体(或者抗体模拟肽或者蛋白质)更为有效的方式渗入皮肤。 另外，本发明抗微生物肽螯合化合物既不是维生素D3拮抗剂也不是丝氨酸蛋白酶抑制剂。由于包括激肽释放酶角质层胰蛋白酶(SCTE)的维生素D3抑制剂和丝氨酸蛋白酶对于皮肤和与抗微生物肽无关的其他器官(例如，骨骼)中的许多功能是必不可少的，所以，当在一段持续的时间内(例如，两个或者更多星期)内使用维生素D3拮抗剂和/或丝氨酸蛋白酶抑制剂时，干扰维生素D和丝氨酸蛋白酶的固有生物通道会导致不希望的副作用。在本发明的一个方面，抗微生物肽螯合化合物能够减少抗微生物肽(即，金环蛇抗菌肽)在皮肤中和皮肤表面上的有效性，其中，抗微生物肽有效性的减少还可以被理解为存在于皮肤中或者皮肤表面上的“游离”微生物肽的量减少。只有“游离”抗微生物肽能够产生以抗微生物肽为特征的生物信号(反应)，该反应最终导致所述的皮肤异常/疾病(例如，红斑痤疮)。对于本发明，与抗微生物肽螯合化合物相螯合的抗微生物肽被定义为非“游离的”，并且，因此，不可以产生以抗微生物肽为特征的生物学信号。此外，如注释，所述减少不能通过以下实现(i)抑制金环蛇抗菌肽活性或者表达、(ii)抑制丝氨酸蛋白酶活性或者表达、Qii)抑制金环蛇抗菌肽多核苷酸的转录或者翻译、Qv)抑制金环蛇抗菌肽多肽的表达、(v)金环蛇抗菌肽多肽被降解为惰性肽、(vi)维生素D3拮抗剂活性或者作为维生素D受体抑制物,或者(vii)上述任意结合。相反，通过抗微生物肽螯合化合物进行的抗微生物肽的多价螯合作用可以(i)限制所述抗微生物肽的可动性(即，扩散和/或运输)，(ii)减少抗微生物肽转化(即，通过丝氨酸蛋白酶)的可及性，(iii)减少抗微生物肽的渗透性(即，通过皮肤、通过细胞壁进入细胞胞质、在皮肤细胞间隙内等等的渗透性)、(iv)限制所述抗微生物肽与其受体的结合或限制以所述抗微生物肽为特征的其他配位体-受体相互作用，或者(V)上述任意结合。另夕卜，通过所述的抗微生物肽螯合化合物进行的抗微生物肽的多价螯合作用是所述抗微生物肽(例如，金环蛇抗菌肽)和所述抗微生物肽螯合化合物之间非特异性物理相互作用(即，静电力、范德华力)的结果。重要的是，本发明的组合物应该是温和的并且本质上无刺激性的。本发明提供稳定的并且耐受性良好的组合物(即，在对皮肤局部施用后，例如，在对脸局部使用后，组合物不会造成皮肤刺激或者仅仅造成极低的并且可接受的皮肤刺激或者皮肤不适，例如刺痛、灼伤和发痒)，用于对皮肤局部施用来治疗红斑痤疮、牛皮癣及与抗微生物肽在人类中表达机能障碍有关的其他皮肤疾病和异常。
稳定的组合物可以通过以下获得(I)选择对于所述抗微生物肽螯合化合物试剂来讲适当的浓度；(2)选择组合物适当的制剂类型(例如，液体、泡沫体、奶油冻、喷雾、烟雾齐U、水包油的乳剂、油包水乳剂、三重乳化液、纳米乳化液、胶束溶液、水凝胶、溶液、软膏、胶体质、贴片、搽剂、衣料和/或分散体系或者混悬液)；(3)选择能够保持所述抗微生物肽螯合化合物和所述组合物稳定的适当的成分，(4)选择适当的容器，使组合物适合于局部给药(例如，管、真空泵、广口瓶、小瓶、纳米剂量、等等)，和/或(5)选择适当的条件，从而制备所述组合物(例如，通过使用适当的高速搅拌器制备半固体制剂来制备组合物、在适当的温度范围内制备组合物，其中，所述抗微生物肽螯合化合物和其他成分在化学上是稳定的、在惰性气体中制备组合物，等等)。术语“稳定的”或者组合物的稳定性包括物理稳定性(例如，粘性、气味、外观、构造、等等)并且还包括所述抗微生物肽螯合化合物以及所选择的组合物其他成分(即活性药物(例如，甲硝哒唑))的化学稳定性。化学稳定性可以使用高效液相色谱或者其他适当的分析方法评价。当所述组合物被放置(例如，被充入)一种适当的容器(例如，管、泵、广口瓶、等等)中时，在正常储藏条件下(即，室温；或者在房间/起居室/浴室的正常温度波动范围内)放置至少6个月后，在组合物中的活性药物应该是化学上稳定的(S卩，与基准值相比含量的变化小于±10% )。还可以再高温条件下(例如，40°C或者更高的温度)对稳定性进行实验从而预计组合物在正常储藏条件下的稳定性。当对本发明的组合物应用术语“稳定”时，该术语可以进一步被定义为当组合物被放置在平面和惰性表面(即，从其容器中取出时)上时，在正常的外界空气和照明情况(即，通常存在于家中起居室中的空气和照明情况)下至少一个月后，在室温下(大约250C )所述组合物没有颜色变化或者仅有很小的颜色变化。与现有技术的组合物相比，这里公开的组合物中包括的活性化合物是抗微生物肽螯合化合物。优选的，这种化合物是一种阴离子型化学品，分子量为每摩尔至少100克。在各种实施方案中，所述阴离子化学品包括碱金属离子、碱土金属离子、或者过渡金属元素离子(例如，Na、K、Ca、Mg、Ba、Zn、Cu、Zr、Ti、Bi或者Mn);或者铵离子(NH4+)、四元铵阳离子、和/或碳水化合物的质子化形式或者具有胺基(例如，氨基酸、甲胺、二甲胺、三甲胺、2-氨基戊烷，等等)的碳水化合物的衍生物作为反离子。所述阴离子型化学品可以是一种阴离子聚合物，分子量为每摩尔100，000克，而不是聚氨基酸(即，肽、多肽、蛋白质)。在一个优选的实施方案中，所述化合物是一种硫酸单糖或者聚硫酸单糖、一种硫酸二糖或者聚硫酸二糖、一种硫酸多糖或者聚硫酸多糖(例如，硫酸葡聚糖、硫酸软骨素)，和/或其盐和复合物。其他优选的硫酸化的糖类包括，但是不局限于，聚硫酸戊聚糖、硫酸蔗糖、八硫酸蔗糖、岩藻依聚糖、硫酸半乳聚糖、硫酸乙酰肝素、硫酸葡聚糖、硫酸淀粉、纤维素硫酸酯、氨基多糖硫酸酯和/或其盐和复合物。要求保护的发明所述的组合物中使用的阴离子型化学品不包括铝盐和复合物。适用于这里所公开的方法和组合物中的其他化合物包括，但是不局限于角叉菜胶(角叉菜)、藻类提取物、芦荟提取物、仙人掌提取物、鲨鱼或者鱼软骨提取物、富集硫酸糖类(单、双、聚)的植物提取物，及其盐和复合物。通过化学合成方法制备硫酸聚合物或者聚硫酸聚合物可以获得适当的化合物。通过化学合成的方法可以获得这种合成的化合物，这些化合物可以包括，但是不局限于硫酸化的多糖或者聚硫酸多糖。通过聚合物的硫酸盐化作用(也写作硫化)可以获得一种聚合物的硫酸化的聚合物或者聚硫酸化的聚合物，所述聚合物包括但是不局限于多糖和聚二醇。硫酸盐化作用可以通过一些方法来完成，通过这种方法可以形成硫酸酯或者硫酸盐(硫酸根)。这些酯通常通过用硫酸、三氧化硫、氯化硫酰、或者氨基磺酸处理醇基来制备。在一些实施方案中，所述聚硫酸聚合物可以是聚合的磺酸、聚(乙烯基硫酸盐)、或者聚(大茴香醚磺酸酯)。例如,“‘Aristof lex HMP”(Clariant公司)是一种聚合磺酸。而且，所述抗微生物肽螯合化合物还可能是一种磷酸盐或者聚磷酸盐，包括但不限于，一种单糖磷酸盐、一种二糖磷酸盐、和一种多糖磷酸盐。举例来说，所述的抗微生物肽螯合化合物是一种甘油磷酸盐。其他适当的磷酸盐或者聚磷酸盐的实施例包括淀粉磷酸 盐、羟丙基淀粉磷酸盐(例如，国家淀粉有限公司的‘Structure XL’)。磷脂、磷脂酰胆碱包括卵磷脂(例如从黄豆中获得的卵磷脂)，这些磷脂、磷脂酰胆碱是适合于应用的抗微生物肽螯合化合物其他代表性实施例。同样的，所述抗微生物肽螯合化合物进一步包括羧酸盐、聚羟酸(包括但不限于透明质酸)、聚乳酸、藻朊酸盐、和/或其盐和复合物。在本发明中使用的抗微生物肽螯合化合物还可能包括一些化合物，所述化合物能够结合或者螯合肝素结合生长因素和细胞活素(即，成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因素、等等)。例如，硫酸葡聚糖就是这种化合物中的一种。硫酸葡聚糖可以是任意来源的，例如，从Pharmacia生物技术/Amersham生物科学公司以硫酸葡聚糖10钠盐的商标在市场上购买的硫酸葡聚糖。例如，其他硫酸葡聚糖的供应商是Sigma-Aldrich公司(即，严品号码D7037、D4911、D6924、D3257、D8787、D6001、和D8906 ;所述硫酸葡聚糖钠盐来源于肠系膜明串珠菌，B512菌株)、MP生物医药公司(B卩，编目号101518)和光谱化学品制造公司(即，编目号DE131或者DE136)。硫酸葡聚糖的物理化学性质是本领域内已知的，这使其可以作为一种很好的化合物用于化妆品组合物中(例如，在水和盐水溶液中具有很好的溶解性、在PH值为4-10的情况中，在室温条件下在溶液中有很高的稳定性)。除了硫酸葡聚糖的物理化学性质之外，硫酸葡聚糖还具有水分吸收性质，对自由基导致的损伤有很好的保护作用，尤其在局部应用中，蛋白质稳定性或者物种和物质的不稳定性，以及优秀的亲水性带来的全天保湿作用。硫酸葡聚糖的生物学性质也是已知的，例如，抗凝血剂效果、酶(例如透明质酸酶、葡萄糖苷酶、弹性蛋白酶或者凝血酶)的抑制作用和抗病毒活性。对于皮肤和皮肤防护，硫酸葡聚糖因其抗皱纹性、消炎性、抗过敏性和抗老化性能以及在治疗皮肤粗糙和起皮方面的作用和全天保湿效果而众所周知。七叶树皂角素(或者aesin)是一种化学分子，由葡萄糖醛酸和两个与糖苷配基相连的糖(葡萄糖-木糖)、分子量为大约1131克每摩尔的deglucoescin组成。这是一种分子，存在于，例如植物提取物中，尤其在常见的七叶树属提取物中。在现有技术中，七叶树皂角素被记载在导致重量降低的组合物中，在用于促进血液循环的组合物中，在用于处理皮肤的组合物(例如消炎剂)中，用于改善真皮和表皮之间的结合力，并且被记载在亮化皮肤的组合物中。七叶树皂角素还可以被配制在用于治疗眼袋和眼部皱纹的组合物中。美国专利第6，562，355号描述了硫酸葡聚糖和七叶树皂角素的共混物在制备一种用于治疗发红/浮肿和/或敏感皮肤的生理上可接受的媒介物中的应用。这种共混合物通过抑制血管舒张和/或发挥抗浮肿作用和/或抚慰敏感皮肤的作用来发挥作用。相反，本发明的组合物通过局部应用抗微生物肽螯合化合物来治疗皮肤疾病和异常，例如红斑痤疮。美国专利第6，562，355号中描述的共混物优选的包括硫酸葡聚糖，以其钠盐的形式存在。例如，所述硫酸葡聚糖具有的分子量在2xl03到5xl06之间，优选的在5xl03到IO5之间。相反，在本发明的组合物中，硫酸葡聚糖的分子量优选的低于IO5克每摩尔。优选的，在这里描述的组合物适合于局部给药(例如，在皮肤表面上，在粘膜表面上、在指甲上或者趾甲表面上，或者在毛发上)。如这里所使用的，局部给药包括，但是不局 限于，皮肤给药，头皮给药，毛发给药，眼部给药，粘膜给药，口腔给药，阴道给药和/或外阴给药。本发明组合物以足够显示临床效果的浓度整合抗微生物肽螯合化合物，所述临床效果是指能够降低红斑痤疮的症状或者降低其他与皮肤产生和处理抗微生物肽功能障碍有关的皮肤异常和疾病的症状。例如，本发明组合物包括浓度在O. 01w%到抗微生物肽螯合化合物在组合物中溶解度极限的抗微生物肽螯合化合物。优选的，抗微生物肽螯合化合物的量在0.05 %到25 %之间。在植物或者蔬菜提取物(即，芦荟、仙人掌等等)中，抗微生物肽螯合化合物的量可以大于25w%。在制剂中，优选的这些组合物适用于局部给药(例如，溶液、混悬液、凝胶、水凝胶、乳膏剂、乳化液、微乳化液、纳乳化液、洗液、浆液、喷雾剂、软膏、贴片、组织织物、擦剂、皂条、面膜、烟雾剂、糊状物、离子导入贴片、提高皮肤传递的系统或装置，等等)。其他适当的制剂对于本领域普通技术人员来讲是已知的。抗微生物肽螯合化合物被整合到所述组合物中从而确保所述组合物在用于局部给药的组合物的商品应用中，在合理的时间内保持稳定(即，贮藏期限在6到36个月之间)。在这里公开的任意组合物还可以包括，例如，一种消炎药(包括，但是不局限于皮质类固醇激素(即，缩写使用)、非类固醇抗炎药、抗炎药白细胞间介素(即IL-Ira)、抗炎药脂肪酸(即，亚油酸、亚麻酸)、具有消炎兴致的芳香醛(即，4-乙氧基苯甲醛)；α醇酸(即，羟基乙酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、等等)；β醇酸(即，肉碱、3-羟丁酸、3-羟基丙酸、β -羟基β -甲基丁酸、水杨酸、等等)；激动素(Ν6-呋喃甲基腺嘌呤)和衍生物(即，呋喃氨基四氢吡喃基腺嘌呤)、红没药醇、甘草次酸、具有消炎药性质的植物提取物(即，茶萃出物、甘菊提取物)、异平基半胱氨酸类似物(即，N-乙酰-S-法呢基-L-半胱氨酸)、烟酰胺(尼克酰胺)；2，5-二羟基苯磺酸盐(例如，二羟苯磺酸钙)；和/或一种红斑痤疮抑制试剂(包括但是不局限于甲硝哒唑，磺胺醋酰，磺胺醋酰钠，硫，氨苯砜，强力霉素，二甲胺四环素，氯林肯霉素，氯林肯霉素磷酸盐，红霉素，四环素，和壬二酸，和马来酸)。进一步的，这些组合物可以包括一种或者一种以上的其他试剂、化合物、和/或活性成分或者惰性成分。通过非限制性实施例，所述组合物还可以包含 肾上腺素能受体激动剂(这种 肾上腺素能受体激动剂包括，但是不局限于WO 2009/065116中公开的 肾上腺素能受体激动剂，该专利通过引证在此全部并入本文)(例如，可乐宁，安非他明，右旋安非他命(doxtroamphetamine),阿洛尼定,地匹福林, 爱道美,轻甲唑啉,轻甲唑啉盐酸盐，甲氧胺，间羟胺，美托咪定，右旋美托咪啶，乙基去甲肾上腺素，胍法新，胍那苄，苯肾上腺素，新福林，麻黄素，麻黄宁，肾上腺素，乙基去甲肾上腺素，降肾上腺素，洛非西定，降肾上腺素，去甲苯福林，降麻黄碱，苯丙醇胺，佩默林，丙基六氯酚，假麻黄碱，脱氧麻黄碱， 甲基去甲肾上腺素，苯哌啶醋酸甲酯，恢压敏，甲氧胺福林，米伐西醇，莫索尼定，脱甘氨酸米多君，四氢唑啉，四氢唑啉盐酸盐，西拉唑啉，阿米福林，溴莫尼定，溴莫尼定酒石酸盐，萘唑啉，异丙基肾上腺素，甲苯噻嗪，丁下唑啉，替扎尼定)；和/或具有血管收缩兴致的化学品，包括但是不局限于皮质类固醇激素、麻黄素、假麻黄碱、咖啡因、七叶树皂角素；具有血管收缩性质的植物提取物(包括但是不局限于麻黄提取物、草麻黄、北美金缕梅、北美黄连、地笋、白坚木、金雀花、萝卜汁(萝卜叶浸出物)、七叶树属提取物、等等)。；鼻解充血药和/或窦道解充血药；能够改善出血性(紫癜性)皮肤损害外观的化学提取物或者植物提取物；抗组胺剂；抗微生物剂和/或抗生素(包括但不限于，庆大霉素、青霉素、头孢菌素、2-羟基喹啉、环丙氟沙星，和/或新生霉素)；带有抗真菌性质的化学品(包括但是不局限 于酮康唑、萘替芳盐酸盐、奥昔康唑硝酸盐、硫康唑硝酸盐、尿素、特比萘芬盐酸盐，和/或硫化硒)；带有抗螨性质的化学品(包括但是不局限于，克罗他米通、双氢除虫菌素，和/或百灭宁)；具有抗粉刺性质的化学提取物或者植物提取物(包括但不限于过氧化苯甲酰、水杨酸、硫、视黄酸、维甲酸；α醇酸；抗微生物的、等等)；具有抗雄激素性质的化学提取物或者植物提取物(例如，雄激素受体阻断剂、通过影响卵巢功能实现的循环雄激素抑制剂(即，口服避孕药)、通过影响垂体实现的循环抑制剂(即、促性腺激素释放激素激动剂和多巴胺激动剂)、肾上腺功能的抑制剂，和外周雄激素新陈代谢抑制剂(例如，5-还原酶抑制剂))；具有防寄生虫效果的化学提取物或者植物提取物；具有抗头皮屑性质的化学提取物或者植物提取物；具有抗皮脂溢性质的化学提取物或者植物提取物；具有角质层分离性质的角质层分离试剂或者植物提取物(包括但不限于α-醇酸；尿素、水杨酸、等等)；丝氨酸蛋白酶抑制剂；收敛剂；抗粉刺化学品；溶液的光密度；抗氧化剂(包括但是不局限于，维生素C，维生素Ε，阿魏酸，多酚，绿茶提取物，咖啡豆提取物，具有多酚的植物提取物，和/或硫辛酸)；毛发生长调节剂；抗萎缩活化剂，抗皮下脂肪丰富活化剂，润滑油调节试剂；维生素Α，维生素BI，维生素Β2，维生素Β3，维生素Β5，维生素Β6，维生素Β7，维生素Β9棉，维生素Β12，维生素C，维生素D，维生素E和维生素K，肌酸，肉碱和必需脂肪酸(比如亚油酸和亚麻酸)；和抗微生物防腐剂或者具有抗微生物性质的植物提取物(例如，parbens，苯氧乙醇，安息香酸，山梨酸，乙基己基甘油，等等)。更具体的，单独使用所述抗微生物螯合化合物相比、与单独使用红斑痤疮抑制剂相比、或者与单独使用消炎剂相比、或者与单独使用抗微生物试剂相比，或者与单独使用血管收缩剂相比，抗微生物螯合化合物与一种红斑痤疮抑制剂、一种消炎药、一种抗微生物剂和/或一种血管收缩剂的结合会产生增加的效果。所述增加的效果可以是加成效果(各个单独试剂所达到效果的加和)、或者可以是协调效果(比各个单独试剂所达到效果的加和还好)。例如，当将所述抗微生物螯合化合物与甲硝哒唑、磺胺醋酰钠、氯林肯霉素磷酸盐、或者壬二酸结合治疗红斑痤疮时，可以预计实现协同效果。
此外，本发明的组合物还可以进一步地包括以下一个或者一个以上的物质咖啡因；可可碱；茶碱；甘油；锌盐(包括但不限于，硫酸锌、氯化锌、氨基乙酸锌、葡糖酸锌、组氨酸锌、L-2-吡咯烷酮-5-羧酸锌(锌PCA)、亚油酸锌盐、亚麻酸锌盐、壬二酸锌盐、锌肽和/或氧化锌)；铜盐(包括但不限于，硫酸铜；氯化铜；氨基乙酸铜；葡糖酸铜；铜-组氨酸；铜L-2-吡咯烷酮-5-羧酸盐(PCA铜);亚油酸铜盐；亚麻酸铜盐；壬二酸铜盐；铜肽);抗皱纹试剂和/或抗老化剂；视黄酸；维甲酸；异维甲酸；视黄醇；维生素A ;脂肪酸和/或脂肪酸酯(包括但不限于，亚油酸和亚麻酸)；植物提取物和/或蔬菜提取物或者浓缩物，例如，冻干粉、蒸干物质、滤液、超临界流体(例如，二氧化碳)提取物、和其馏出物(包括，但是不局限于，酵母提取物(例如，贝克酵母)、酿酒后颗粒(啤酒酿造副产品，由麦芽残基和在捣碎和过滤工艺后残留在捣碎釜中的颗粒组成)提取物、大麦提取物、大豆提取物、豆浆提取物、燕麦提取物、熏衣草提取物、甘草提取物、姜提取物、人参提取物、姜黄提取物、苹果提取物、海带提取物、藻类提取物、巴巴多芦荟叶提取物、仙人掌(例如，叶子、茎)提取物、绿茶提取物、红茶提取物、白茶提取物、甘菊提取物、桦木树提取物、薄荷提取物、乳香树提取物、等等)；植物油；饱和的二羧酸；软化剂、湿润剂和皮肤补湿器；护肤剂；皮肤隔层强化因子；经皮感染强化因子；皮肤调节剂；适合化妆品使用的矿物质和/或人工制成的化合物；适合化妆品使用的视觉模糊试剂(即、云母、滑石、专用的聚合物球、荧光团、等等)；适·合化妆品使用的着色剂(例如，FD&C Green第3号、FD&C Green第5号、叶绿素、叶绿素铜、等等)；皮肤发亮剂和/或增白剂；氨基酸；肽；多肽、生长因子和/或细胞活素(包括但不限于，TGF-β、表皮生长因子、PDGFJP IL-10 ;细胞溶解产物(例如、皮肤的成纤维细胞溶解产物、干细胞溶解产物、被处理的皮肤细胞蛋白质(PSP )、等等)；条件细胞培养基(例如，皮肤成纤维细胞的条件细胞培养基、干细胞的条件细胞培养基、Nouricel MD等等)干细胞提取物和/或干细胞组分(包括干细胞溶解产物)；刺激表皮细胞或者其他干细胞的成分；及其任意衍生物、结合或者其混合物。在具体的实施方案中，本发明的组合物可以包括各种各样的其他成分。cosmetic示例性的功能种类包括(参见2009年化妆品平台参考书；第37-86页)，但是不局限于，研磨剂，粉状吸收剂，吸收基，酸味剂，活化剂，增粘剂，AHA,酒精，醇酯，镇痛药，麻醉剂，抗酸齐IJ，抗粉刺，抗老化剂，抗细菌剂，抗疤痕剂，抗皮下脂肪富集剂，抗头皮屑试剂，抗泡沫剂，消炎药，抗刺激剂，抗微生物剂，抗氧化剂，止汗药，抗痒剂，防腐剂，防静电的试剂，收敛剂，隔离试剂，粘合剂，除毛试剂，植物性药材，缓冲剂，镇静剂，载体试剂，螯合剂，循环的兴奋齐IJ，净化剂，共同乳化器试剂，着色剂，调节剂，控制释放试剂，冷却剂，共溶剂，偶合剂，变性齐IJ，除臭剂，脱毛剂，detangler试剂，清洁剂，消毒剂，分散剂，染料稳定剂，软化剂，乳化剂，乳液稳定剂，酶，香精油，去角质剂，纤维，成膜剂，定影液，香料，泡沫促进剂，泡沫稳定剂，发泡剂，芳香剂，杀真菌剂，胶凝剂，珐琅质，毛发着色剂，护发素，毛发硬化聚合物，湿润剂，疏水性试剂，水溶助长剂中间剂，起泡沫试剂，润滑剂，潮气隔离试剂，保湿剂，中和剂，气味掩蔽剂，吸油剂，软膏基质，不透明剂，有机娃，氧化剂，载氧体,pearIant试剂,香水溶剂,香水稳定剂，过氧化物稳定剂，颜料，增塑剂，光亮试剂，聚合物，高分子膜前体，粉末，防腐剂，推进剂，蛋白质，还原剂，再去肠脂试剂，再生器，树脂，磨砂试剂，sabostatic试剂,多价螯合剂，硅树脂，硅树脂代替者，皮肤镇静试剂，皮肤澄清剂，皮肤清洁剂，皮肤调节剂，皮肤修补剂，皮肤发亮试剂，护肤剂，皮肤纯化试剂，皮肤光滑剂，皮肤抚慰的试剂，皮肤处理试剂，增溶剂，溶剂，SPF增效剂，分散剂，稳定剂，兴奋剂，阴暗的坚膜剂，溶液的光密度UVA，溶液的光密度UVB，超去肠脂试剂，表面活性剂，两性表面活性剂，阴离子表面活性剂，阳离子表面活性剂，非离子型表面活性剂，硅树脂表面活性剂，悬浮剂，甜味剂，柔软催化剂，增稠剂，触变胶，调色剂，补品，局部传递系统，植物油，粘度稳定剂，维生素，耐水剂，腊，润湿剂，增白剂，和伤口愈合试剂。2009年化妆品平台参考书(第37到86页)提供了功能类成分的实施例。这些信息还可以从以下网址获得，并且通过加入新的组分(和功能类)定时更新http://dir. cosmeticsandtoiletries. com/search/cbr_ing. html.皮肤调节剂包括，例如，能够改善皮肤外表干燥、老化或者损伤的物质，以及一种能够粘合皮肤减少脱落、修复柔软并改善皮肤外观的材料。可以使用的皮肤调节剂的代表·性实施例包括痰易净，N-乙酰基二氢神经鞘氨醇，丙烯酸盐/山嵛丙烯酸盐/ 二甲聚硅氧烷丙烯酸聚合物，腺苷酸，腺苷酸环状磷酸盐，腺苷酸磷酸盐，腺苷三磷酸，丙氨酸，白蛋白，藻类提取物，尿囊素和衍生物，巴巴多芦荟提取物，淀粉葡萄糖苷酶，熊果苷，精氨酸，菠萝蛋白酶，酪乳粉，丁二醇，葡萄糖酸钙，羧甲半胱氨酸，肌肽，β-胡萝卜素，酪蛋白，过氧化氢酶，脑磷脂，神经酰胺，洋甘菊(母菊属)花浸提物，胆钙化醇，胆留烯基酯，椰子树-甜菜碱，修饰的玉米淀粉，晶状体蛋白，环乙氧基聚甲基硅氧烷，半胱氨酸DNA，细胞色素C，氯化两面针碱，硫酸葡聚糖，二甲聚硅氧烷共聚多醇，二甲基硅烷醇透明质酸盐，弹性蛋白，弹性蛋白氨基酸，麦角钙化醇，麦角固醇，粘连蛋白，叶酸，明胶，麦醇溶蛋白，β -葡聚糖，葡萄糖，甘氨酸，糖原，糖脂，糖蛋白，氨基多糖，鞘糖脂，辣根过氧化酶，氢化的蛋白质，水解蛋白，希蒙德木油，角蛋白，角蛋白氨基酸，激动素，激动素酯，和/或其衍生物。可以在所述组合物中包括的其他皮肤调节剂的非限制性实施例包括乳铁传递蛋白，羊毛甾醇，卵磷脂，溶血卵磷脂，亚油酸，亚麻酸，脂肪酶，赖氨酸，溶菌酶，麦精，麦芽糖糊精，黑色素，甲硫氨酸，烟酸，烟酰胺，燕麦氨基酸，谷维素，棕榈酰水解蛋白，胰酶，木瓜蛋白酶，聚乙二醇，胃蛋白酶，磷脂，植物留醇，胎盘的酶，胎盘的脂质，吡哆醛5磷酸盐，栎精，单乙酸间苯二酚酯，核黄素，酵母溶解产物提取物，丝氨基酸，鞘脂类，硬脂酰胺丙基甜菜碱，硬脂酰棕榈酸，生育酚，醋酸生育酚，生育酚亚油酸，泛醌，欧洲葡萄(葡萄)种子油，小麦氨基酸，黄原胶，并且葡糖酸锌。在国际化妆品成分词典和手册、化妆品平台参考书-化妆品成分手册中可以发现其他的实施例，这些书可以由美国药典(USP)和国家制剂(NF)提供，还可以从本领域已知的其他化妆品和药物成分参考书目中发现这些实施例。用于本发明所述的组合物中的适当的护肤剂包括，例如，能够保护损伤的或者暴露的皮肤以及粘膜表面不受外界有害化合物及刺激性化合物侵害的化合物。代表性的实施例包括藻类提取物，尿囊素，山茶叶浸出物，脑苷脂类，二甲聚硅氧烷，葡糖醛酸内酯，甘油，高岭土，羊毛脂，麦精，矿物油，矿脂，白凡士林，葡糖酸钾，胶态的燕麦粉，炉甘石，古柯黄油，淀粉，氧化锌，碳酸锌，醋酸锌，和/或滑石。在国际化妆品成分词典和手册、化妆品平台参考书-化妆品成分手册中可以发现其他的实施例，这些书可以由美国药典(USP)和国家制剂(NF)提供，还可以从本领域已知的其他化妆品和药物成分参考书目中发现这些实施例。适当的皮肤发亮试剂包括，但是不局限于，抗坏血酸及其衍生物；曲酸及其衍生物；苯乙基间苯二酚，L-亮氨酸，甘氨酸，甘油磷酸二钠盐，i^一醇苯基丙氨酸，熊果苷，对苯二酚；壬二酸；白藜芦醇，氧化白藜芦醇，多酚，各种各样的植物提取物，比如从甘草，葡萄种子，和/或熊果中提取的提取物；和/或任何成分或者其结合，如W02010-083368专利申请中描述的(通过引证在此并入本文)。在国际化妆品成分词典和手册、化妆品平台参考书-化妆品成分手册中可以发现其他的实施例，这些书可以由美国药典(USP)和国家制剂(NF)提供，还可以从本领域已知的其他化妆品和药物成分参考书目中发现这些实施例。在这里所述的标题组合物中还可以包括一种或者一种以上的软化剂。软化剂主要是指一种可以帮助皮肤维持柔软、平滑和光滑外表的成分。软化剂典型地保持在所述皮肤表面、或者在角质层，并且起到保湿剂或者润滑剂的作用，并且减少起皮。软化剂的一些实施例包括乙酰基精氨酸，乙酰化羊毛脂，藻类提取物，杏仁油聚乙二醇-6-酯，鳄梨油聚乙二醇-II-酯，双聚乙二醇-4- 二甲聚硅氧烷，硬脂酸丁氧基乙酯，乙二醇酯，烷基乳酸盐，辛酰乙二醇，鲸蜡基酯，鲸蜡基月桂酸，椰子油聚乙二醇-10-酯，烷基酒石酸盐，癸二酸二乙酯，二氢胆留醇丁酸盐，二甲基硅氧烷醇，十四烷基酒石酸盐，二硬脂醇聚醚-5-月桂酰谷氨酸，鳄梨油酸乙酯，肉豆蘧酸乙基己酯，甘油基异硬脂酸酯，甘油基油酸盐，硬脂酸己基癸酯，异硬脂酸己酯，氢化棕榈油甘油酯，氢化大豆甘油酯，氢化牛脂甘油酯，异硬脂醇新戊酸 酯，异硬脂醇棕榈酸，异十三烷基异壬酸酯，月桂醇聚醚-2-醋酸盐，月桂基聚甘油-6-十六醇乙二醇醚，甲基葡萄糖-20安息香酸盐，矿物油，棕榈油，椰子油，肉豆蘧醇聚醚-3-棕榈酸，辛基癸醇，辛基十二醇，金色奥杜藻油，2-油酰胺基-1，3-十八烷二醇，棕榈油甘油酯，聚乙二醇鳄梨甘油酯，聚乙二醇蓖麻油，聚乙二醇-22/十二基乙二醇共聚物，聚乙二醇牛油树脂甘油酯，植醇，棉子糖，柠檬酸硬脂酰酯，葵花油甘油酯，矿脂，硅油类，包括而不局限于辛酰聚甲基聚矽氧烷，和/或生育酚糖苷。在国际化妆品成分词典和手册、化妆品平台参考书-化妆品成分手册中可以发现其他的实施例，这些书可以由美国药典(USP)和国家制剂(NF)提供，还可以从本领域已知的其他化妆品和药物成分参考书目中发现这些实施例。湿润剂是能够帮助保持皮肤水分含量的成分。湿润剂的实施例包括乙酰基精氨酸，藻类提取物，巴巴多芦荟叶浸出物，2，3- 丁二醇，脱乙酰壳多糖月桂酰氨基乙酸，二甘油聚醚-7苹果酸，聚二甘油醚，二甘醇胍琥珀酸，赤藓醇，果糖，葡萄糖，甘油，蜂蜜，水解小麦蛋白质/聚乙二醇-20醋酸盐共聚物，羟丙基三甲基铵透明质酸盐，水解蛋白，环己六醇，乳糖醇，麦芽糖醇，麦芽糖，甘露醇，甘露糖，甲氧基聚乙二醇，肉豆蘧酰胺丁基乙酸胍，聚甘油山梨糖醇，吡咯烷酮羧酸钾(PCA)，丙二醇，丁二醇，吡咯烷酮羧酸钠(PCA)，山梨糖醇，蔗糖，硫酸葡聚糖(即，任意分子量)，透明质酸，和/或尿素。在国际化妆品成分词典和手册、化妆品平台参考书-化妆品成分手册中可以发现其他的实施例，这些书可以由美国药典(USP)和国家制剂(NF)提供，还可以从本领域已知的其他化妆品和药物成分参考书目中发现这些实施例。这里所公开的组合物可以被配制成乳化液。可以配制成油包水乳化液或者水包油型乳化液。适当的表面活性剂和乳化剂的实施例包括非电离的乙氧基化的nonethoxylated化的表面活性剂，松香酸，杏仁油聚乙二醇，蜂蜡，丁基糖苷癸酸盐，乙二醇酯，磷酸烷基酯，辛酸的/公山羊的三酸甘油酯聚乙烯乙二醇-4酯，鲸蜡硬脂醇聚醚_7，鲸蜡醇，鲸蜡基磷酸盐，玉米油聚乙二醇酯类，糊精月桂酸，二(月桂醇聚醚)-7-柠檬酸盐，十四烷基磷酸盐，甘油聚醚-17-椰油酸，芥酸甘油酯，甘油基月桂酸酯，氢化蓖麻油聚乙二醇酯，异硬脂醇聚醚-11羧酸，卵磷脂，溶血卵磷脂，壬苯醇醚_9，辛基十二醇聚醚-20，棕榈油甘油酯，聚乙二醇二异硬脂酸酯，聚乙二醇硬脂胺，乙二胺衍生物，钾亚油酸，棉子糖肉豆蘧酸盐，己酰基乳酸钠，辛酸钠，椰油酸钠，异硬脂酸钠，生育酚磷酸钠，硬脂醇醚，和/或十三烷醇聚醚。在国际化妆品成分词典和手册、化妆品平台参考书-化妆品成分手册中可以发现其他的实施例，这些书可以由美国药典(USP)和国家制剂(NF)提供，还可以从本领域已知的其他化妆品和药物成分参考书目中发现这些实施例。此外，适合于包括在这里的组合物或者制剂中的增稠剂包括在护肤品制备中常用的那些试剂。(参见，例如，美国专利第6，444，647号，通过引证在此全部并入本文).更准确地说，这种实施例包括丙烯酰胺共聚物，琼脂糖，支链淀粉，斑脱土，海藻酸钙，羧甲基纤维素钙，卡波姆，羧甲基几丁质，纤维素胶，糊精，明胶，氢化牛脂，羟乙基纤维素，羟丙甲纤维素，羟丙基淀粉，藻朊酸镁，甲基纤维素，微晶纤维素，果胶，各种各样的聚乙二醇，聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，聚乙烯醇，各种各样的聚丙二醇，丙烯酸钠聚合物，角叉菜胶钠，黄原胶，和/或酵母β_葡聚糖。在国际化妆品成分词典和手册、化妆品平台参考书-化妆品成分手册中可以发现其他的实施例，这些书可以由美国药典(USP)和国家制剂(NF)提供，还可以从本领域已知的其他化妆品和药物成分参考书目中发现这些实施例。羧酸聚合物是一种交联化合物，包括一种或者一种以上的单体，所述单体来源于 丙烯酸、取代的丙烯酸、和这些丙烯酸的盐和酯，以及取代的丙烯酸，其中，所述交联剂包括两个或者更多的碳-碳双键并且来源于多元醇。美国专利第5，087，445 ;4，509，949号2，798，053号中更为充分的描述了在本发明中可用的聚合物；并且，1999年的CTFA国际化妆品成分词典第四版第12和80页也公开了这些化合物，其通过引证在此全部并入本文。可商业购得的能够在这里应用的羧酸聚合物的实施例包括卡波姆，卡波姆是丙烯酸与蔗糖或者季戍四醇交联的均聚物。卡波姆可以以Carbopol 900系列从B. F. Goodrich公司购得(例如，Carbopol 954)。另外,其他适当的羧酸聚合试剂包括Cich3ci烧基丙烯酸酯与一种或者一种以上丙烯酸单体、甲基丙烯酸单体或者他们的短链(即，Cy醇)酯的共聚物，其中，所述交联剂是蔗糖烯丙醚或者季戊四醇烯丙醚。这些共聚物被称为丙烯酸盐/Cltl,烷基丙稀酸酷交联聚合物，并且可以以Carbopol 1342、Carbopol 1382、Pemulen TR-I、和Pemulen TR-2的名称从B. F. Goodrich公司商业购得。在一些实施方案中，优选的可以再这里所有的羧酸聚合物增稠剂的实施例包括选自卡波姆、丙烯酸盐/C10-30烷基丙烯酸酯交联聚合物和其混合物的试剂。在国际化妆品成分词典和手册、化妆品平台参考书-化妆品成分手册中可以发现其他的实施例，这些书可以由美国药典(USP)和国家制剂(NF)提供，还可以从本领域已知的其他化妆品和药物成分参考书目中发现这些实施例。这里描述的任意组合物还可以选择性的包括交联的聚丙烯酸酯聚合物，交联的聚丙烯酸酯聚合物可以有效作用增稠剂或者胶凝剂，其包括阳离子性聚合物和非电离性聚合物，其中，通常，阳离子性是优选的。美国专利第5，100, 660号；第4，849，484号；第4，835，206号；第4，628，078号；第4，599，379号和EP 228，868中描述了有效的交联非电子性聚丙烯酸酯聚合物和交联的阳离子性聚丙烯酸酯聚合物的实施例，这些专利的每一个都通过弓I证在此全部并入本文。另外，本发明的组合物还可以选择性地包含聚丙烯酰胺聚合物，特别是非离子性的聚丙烯酰胺聚合物，包括取代的支链聚合物或者不含支链的聚合物。在这些聚丙烯酰胺聚合物之间更优选的是产生CTFA指示的聚丙烯酰胺和异链烷烃和月桂醇聚醚-7的非离子性聚合物，这可以通过Sepigel 305的商标名从Seppic公司(Fairfield, N. J)商业购得。其他能够有效在这里使用的聚丙烯酰胺聚合物包括丙烯酰胺和用丙烯酸和取代的丙烯酸取代的丙烯酰胺的多嵌段共聚物。市场上可买到的这种多嵌段共聚物的实施例包括HypanSR150H、SS500V、SS500W、SSSA100H，可以从 Lipo 化学有限公司(Patterson N. J)购得。此夕卜，许多种类的多糖可以在这里用作增稠剂。多糖胶凝剂的非极限性实施例包括纤维素，羧甲基羟乙基纤维素，醋酸-丙酸织维素羧酸盐，羟乙基纤维素，羟乙基乙基纤维素，羟丙甲纤维素，羟丙基甲基纤维素，甲基羟乙基纤维素，微晶纤维素，纤维素硫酸钠，及其混合物。还可以在这里使用的是烷基取代的纤维素。在这些聚合物中，纤维素聚合物的羟基基团被羟烷基化(优选的，被羟乙基化或者被羟丙基化)形成羟烷基化纤维素，然后，羟烷基化纤维素进一步的被Cich3ci直链或者支链烷基通过醚键来修饰。一般的，这些聚合物是C10-30的直链或者支链醇与羟烷基纤维素的醚。在这里有效的烷基实施例包括硬脂酰，异硬脂醇，月桂基，十四烷基，鲸蜡基，异鲸蜡酯，椰油酰基(即，来源于椰子油醇的烷基)，棕榈基，油烯基，亚油醇，亚麻醇，蓖麻油，山嵛，及其混合物。烷基羟烷基纤维素醚中优选的是CTFA指定的十六烷基羟乙基纤维素，十六烷基羟乙基纤维素是鲸蜡醇醚和羟乙基纤维素。这些材料以Natrosol CS Plus的商标从阿奎绝公司(Wilmington,Del)购得。在国际化妆品成分词典和手册、化妆品平台参考书-化妆品成分手册中可以发现其他的实施例，这些书可以 由美国药典(USP)和国家制剂(NF)提供，还可以从本领域已知的其他化妆品和药物成分参考书目中发现这些实施例。其他有效的多糖包括硬葡聚糖，硬葡聚糖是一种直链的(1-3)个连接的葡萄糖单元，每三个单元还有(1-6)个连接的葡萄糖。市场上可买到的实施例是从Michel Mercier产品股份有限公司(Mountainside，N. J)购得的 ClearogelTM CSll0在这里有效的其他增稠剂和凝胶剂包括主要来源于天然物质的材料。胶凝剂树胶的非限制性实施例包括阿拉伯胶，琼脂，褐藻胶，藻酸，藻酸铵，支链淀粉，海藻酸钙，角叉菜胶钙，肉碱，角叉菜胶，糊精，明胶，洁冷胶，瓜耳豆胶，瓜尔豆羟丙基三甲基铵氯化物，锂蒙脱石，透明质酸，二氧化硅的水化物，羟丙基脱乙酰壳多糖，羟丙基瓜尔胶，刺梧桐树胶，海草灰，刺槐豆胶，纳豆树胶，藻酸钾，钾角叉菜胶，丙撑二醇藻蛋白酸盐，菌核树胶，羧甲基钠右旋糖酐，硫酸葡聚糖，角叉菜胶钠，黄蓍胶，黄原胶，和/或其混合物。在国际化妆品成分词典和手册、化妆品平台参考书-化妆品成分手册中可以发现其他的实施例，这些书可以由美国药典(USP)和国家制剂(NF)提供，还可以从本领域已知的其他化妆品和药物成分参考书目中发现这些实施例。本发明优选的组合物包括一种增稠剂，选自羧酸聚合物、交联的聚丙烯酸酯聚合物、聚丙烯酰胺聚合物和其混合物，更优选的选自羧酸聚合物、聚丙烯酰胺聚合物，及其混合物。如这里所使用的术语“基本上不含有”，如这里所使用的，指的是所关心的组合物存在于组合物中的量按重量计算小于O. I %，优选的按重量计算小于O. 05 %，和最优选的按重量计算小于O. 01 %。优选的，本发明的组合物基本上不含有阳离子性的聚合物，例如具有5个或者6个碳原子糖的聚合物及其衍生物，这种聚合物通过在多糖主链上结合阳离子性基团来制造阳离子。他们可能由一种糖或者超过一种上述衍生物和阳离子性材料的共聚物组成。这些单体可以以直链几何排列或者支链几何排列。
可以从本发明组合物中释放出来的示例性的阳离子性聚合物包括，但是不局限于，脱乙酰壳多糖；二乙基氨基乙醇右旋糖酐；阳离子性瓜耳豆胶；阳离子性多糖(例如，阳离子性的纤维素)；糖类和合成阳离子性单体的阳离子性共聚物；阳离子性聚亚烷基亚胺；阳离子性的乙氧基聚亚烷基亚胺；羟乙基纤维素；阳离子淀粉和羟烷基淀粉；阿拉伯糖单体的阳离子性聚合物(比如来源于阿拉伯糖植物树胶的阿拉伯糖单体)；来源于木糖聚合物的阳离子性聚合物，木糖聚合物可以被发现在木材，稻草，棉籽皮，和玉米棒子中；来源于岩藻糖聚合物的阳离子性聚合物，岩藻糖聚合物被认为是海草细胞壁的组分；来源于果糖聚合物的阳离子性聚合物，比如发现在某些植物中的菊粉；根据含酸糖的阳离子性聚合物，比如半乳糖醛酸和葡萄糖醛酸；以胺糖为基础的阳离子性聚合物，比如半乳糖胺和氨基葡萄糖；基于第5元和6元环多元醇的阳离子性聚合物；基于半乳糖单体的阳离子性聚合物，所述半乳糖单体存在于植物树胶和胶水中；基于甘露糖单体的阳离子性聚合物，例如发现在植物，酵母，和红藻中的甘露糖单体。在国际化妆品成分词典和手册、化妆品平台参考书-化妆品成分手册中可以发现其他的实施例，这些书可以由美国药典(USP)和国家制剂(NF)提供，还可以从本领域已知的其他化妆品和药物成分参考书目中发现这些实施例。 而且，这些聚合物优选的是基本上不含铝或者铝离子的组合物。在这里阐述的实施例是为了离着本发明实施过程中的各个方面，并不以任何方式作为对本发明的限制。除非另作说明，应当被理解的是本发明组合物中组成成分的浓度以占组合物总重量的％、重量/重量表示。实施例Ia :使用O. 1|%的硫酸葡聚糖钠盐.(平均分子暈大约为8000克每摩尔)制备适合于局部施用的组合物。在这些实施例中，所述组合物额外包括轻丙基淀粉磷酸盐和Aristoflex HMB。所述组合物还包含甘油，咖啡因，和锌PCA，与另一种成分一起形成适合于局部使用的组合物。在这种组合物中，下列成分按照如下所述混合在一起，从而获得一种稳定的组合物，适合于局部应用
权利要求
1.一种组合物，包括一种或者一种以上抗微生物肽螯合化合物，用于治疗与皮肤抗微生物肽形成失调、加工失调或者两者皆失调有关的皮肤疾病和异常的应用。
2.根据权利要求I所述的用于应用的组合物，其中，所述与皮肤抗微生物肽形成失调、加工失调或者两者皆失调有关的皮肤疾病和异常选自红斑痤疮，牛皮癣，粉刺，特异反应性皮炎，皮下脂溢性皮炎，皮肤癌，黑素瘤，皮肤创伤，和溃瘍。
3.根据权利要求I或者权利要求2所述的用于应用的组合物，其中，所述被化合物螯合的抗微生物肽是阳离子性抗微生物肽；所述阳离子性抗微生物肽已经被存在于皮肤、排泄汗腺、毛球细胞和皮脂腺细胞中的内源蛋白酶、在汗水和皮脂中的内源蛋白酶或者在皮肤表面上的水解蛋白酶或者他们的结合水解。
4.根据权利要求3所述的用于应用的组合物，其中，所述与化合物螯合的阳离子性抗微生物肽是人类金环蛇抗菌肽。
5.根据权利要求3所述的用于应用的组合物，其中，所述与化合物螯合的阳离子性抗微生物肽是人类防御素多肽。
6.根据权利要求3所述的用于应用的组合物，其中，所述与化合物螯合的阳离子性抗微生物肽是人类皮西丁多肽。
7.根据权利要求4所述的用于应用的组合物，其中，所述人类金环蛇抗菌肽多肽选自金环蛇抗菌肽hCAP18和金环蛇抗菌肽LL-37所组成的组中。
8.根据权利要求7所述的用于应用的组合物，其中，所述金环蛇抗菌肽是LL-37。
9.根据权利要求5所述的用于应用的组合物，其中，所述人类防御素多肽选自由a防御素和P防御素所组成的组中。
10.根据前述任意一项权利要求所述的用于应用的组合物，其中，所述的抗微生物肽螯合化合物是一种阴离子型化学制剂，这种阴离子型化学制剂能够通过库伦相互作用螯合或者结合抗微生物肽。
11.根据权利要求10所述的用于应用的组合物，其中，所述阴离子型化学制剂是一种阴离子聚合物，而不是聚氨基酸、肽、多肽、和蛋白质。
12.根据权利要求10所述的用于应用的组合物，其中，所述阴离子型化学制剂包括一个或者一个以上的下列抗衡离子碱离子、碱土离子或者过渡金属元素离子；铵离子；碳水化合物或者具有胺基的碳水化合物衍生物的质子化形式；季铵离子；或者其任何结合。
13.根据权利要求11所述的用于应用的组合物，其中，阴离子聚合物选自由硫酸盐化的单糖或者多硫酸化的单糖，其盐或其复合物；硫酸盐化的二糖或者多硫酸化的二糖，其盐或其复合物；硫酸盐化的多糖或者多硫酸化的多糖，其盐或其复合物；一种葡聚糖硫酸酯、其盐或其复合物；硫酸软骨素，其盐或其复合物；聚硫酸化多缩戊糖、其盐或其复合物；蔗糖硫酸盐、其盐或其复合物；岩藻依聚糖、其盐或其复合物；一种硫酸盐化的半乳聚糖、其盐或其复合物；角叉菜胶、其盐或其复合物；淀粉硫酸盐，其盐或其复合物；纤维素硫酸酯，其盐或其复合物；硫酸盐化的氨基多糖，其盐或其复合物；肝素；硫酸乙酰肝素；硫酸盐化的葡聚糖；和/或上述任意结合所组成的组中。
14.根据权利要求13所述的用于应用的组合物，其中，所述葡聚糖硫酸酯是硫酸葡聚糖钠。
15.根据权利要求13所述的用于应用的组合物，其中，所述蔗糖硫酸盐是除了铝蔗糖硫酸盐之外的任意蔗糖的硫酸盐。
16.根据权利要求15所述的用于应用的组合物，其中，所述蔗糖硫酸盐是蔗糖八硫酸盐。
17.根据权利要求所述的用于应用的组合物13，其中，所述角叉菜胶是爱尔兰海藻。
18.根据权利要求13所述的用于应用的组合物，其中，所述岩藻依聚糖选自一种藻类萃取物或者已经被加工过的藻类萃取物。
19.根据权利要求1-10中任意一项所述的用于应用的组合物，其中，抗微生物肽螯合的化合物选自由一种植物萃取物、一种藻类萃取物、一种芦荟(翠叶芦荟(barbadensis))萃取物、一种仙人掌萃取物、或者一种鲨鱼软骨萃取物或者鱼软骨萃取物所组成的组中。
20.根据权利要求1-11中任意一项所述的用于应用的组合物，其中，所述抗微生物肽螯合化合物选自由硫酸聚合物或者聚硫酸聚合物；聚磺酸；磷酸盐或者聚磷酸盐；磷脂；羧酸盐；聚羟酸；透明质酸；藻朊酸盐；聚乳酸；及其结合所组成的组中。
21.根据权利要求20所述的用于应用的组合物，其中，所述硫酸聚合物或者聚硫酸聚合物是聚(乙烯基硫酸盐)、或者聚(大茴香醚磺酸酯)。
22.根据权利要求20所述的用于应用的组合物，其中，所述磷酸盐是甘油磷酸盐，例如甘油憐Ife纳。
23.根据权利要求20所述的用于应用的组合物，其中，所述聚磺酸选自由Aristoflex HMP 和 Aristoflex AVC(Clariant 公司)所组成的组中。
24.根据权利要求20所述的用于应用的化合物，其中，所述磷酸盐或者聚磷酸盐选自由单糖磷酸盐、二糖磷酸盐、多糖磷酸盐、糖苷磷酸盐和淀粉磷酸盐所组成的组中。
25.根据权利要求24所述的用于应用的组合物，其中，所述淀粉磷酸盐是羟丙基淀粉磷酸盐。
26.根据权利要求20所述的用于应用的组合物，其中，所述磷脂选自由磷脂酰胆碱和卵磷脂所组成的组中。
27.根据权利要求10-18中任意一项所述的用于应用的组合物，其中，所述阴离子型化学制剂具有的分子量至少为100克每摩尔。
28.根据权利要求27所述的用于应用的组合物，其中，所述阴离子型化学制剂具有的分子量在100到100，000克每摩尔之间。
29.根据权利要求28所述的用于应用的组合物，其中，所述阴离子型化学制剂具有的分子量在100到25，000克每摩尔之间。
30.根据权利要求29所述的用于应用的组合物，其中，所述阴离子型化学制剂具有的分子量在100到10，000克每摩尔之间。
31.根据前述任意一项权利要求所述的用于应用的组合物，其中，所述抗微生物肽螯合化合物进一步的结合或者螯合肝素结合生长因子和细胞因子，所述细胞因子选自由成纤维细胞生长因子和血管内皮生长因子所组成的组中。
32.根据前述任意一项权利要求所述的用于应用的化合物，其中，一种或者一种以上的抗微生物肽螯合化合物被局部给药。
33.根据权利要求32所述的用于应用的组合物，其中，一种或者一种以上的抗微生物肽螯合化合物被配制为一种溶液、混悬液、凝胶、水凝胶、乳膏剂、乳化液、微乳化液、纳米乳化液、洗液、喷雾剂、软膏剂、贴片、组织织物、擦剂、肥皂、糊状物、烟雾剂或者适合于局部使用的面膜。
34.根据权利要求32或者33所述的用于应用的组合物，其中，一种或者一种以上的抗微生物肽螯合化合物以O. 01 %到25w%的量被配制如一种局部应用的制剂中。
35.根据前述任意一项权利要求所述的用于应用的组合物，其中，一种或者一种以上的抗微生物肽螯合化合物基本上不含有选自以下所组成的组中的阳离子聚合物壳聚糖、二乙基氨基乙醇-右旋糖酐、阳离子性瓜尔胶、阳离子性多糖、阳离子性纤维素、糖类和合成的阳离子单体的阳离子性共聚物、阳离子性聚亚烷基亚胺、和阳离子性乙氧基聚亚烷基亚胺。
36.根据前述权利要求中任意一项所述的用于应用的组合物，其中一种或者一种以上的抗微生物螯合化合物基本上不含有铝或者铝离子。
37.根据前述权利要求中任意一项所述的用于应用的组合物，进一步包括一种或者一种以上其他的化合物或者活性成分，选自下列所组成的组中红斑痤疮抑制性试剂；α -肾上腺素能受体拮抗剂；具有血管收缩性质的化学试剂和植物提取物、经鼻的减充血剂和/或静脉窦的减充血剂，或者其结合；具有消炎作用的化学提取物或者植物提取物；具有抗组胺性质的化学提取物或者植物提取物；具有抗微生物性质的化学提取物或者植物提取物；具有抗真菌性质的化学制剂；具有抗螨性质的化学提取物或者植物提取物；具有抗粉刺性质的化学提取物或者植物提取物；具有防寄生性质的化学提取物或者植物提取物；具有抗头皮屑性质的化学提取物或者植物提取物；具有抗皮脂溢性质的化学提取物或者植物提取物；角质层分离试剂或者具有角质层分离性质的植物提取物；具有抗雄激素性质的化学提取物或者植物提取物；具有收敛剂性质的化学提取物或者植物提取物；丝氨酸蛋白酶抑制剂；饱和二羧酸；α醇酸；和β醇酸；视黄酸、维甲酸、异维甲酸、阿达帕林、视黄醇、或者其衍生物；过氧化苯甲酰；氨苯砜；激动素(Ν6-呋喃甲基腺嘌呤)和其衍生物例如呋喃氨基四氢吡喃基腺嘌呤；烟酰胺(尼克酰胺)；遮光剂；抗氧化剂；软化剂；润滑剂；护肤剂；皮肤隔离强化因子；经皮感染强化因子；适合于化妆品使用的矿物质；适合于化妆品使用的配料；适合于化妆品使用的视觉模糊试剂；肽、脂肪酸肽、或者其结合；磷脂；生长因子、细胞因子、或者其结合；细胞溶解产物或者细胞提取物、干细胞溶解产物或者提取物、来源于干细胞的组分、条件细胞培养基或其结合；刺激表皮干细胞或者其他干细胞的成分；皮肤调节剂；皮肤提亮试剂、皮肤增白剂、或者其结合；抗皱纹试剂、防老剂、或者其结合；植物或者蔬菜提取物；植物油；硅油；脂肪酸、脂肪酸酯、或者其结合；和其任意混合物或其结合。
38.根据权利要求37所述的用于应用的组合物，其中，所述红斑痤疮抑制剂选自甲硝哒唑、磺胺醋酰、磺胺醋酰钠、硫磺、氨苯砜、强力霉素、二甲胺四环素、氯林肯霉素、氯林肯霉素磷酸盐、红霉素、四环素、壬二酸、二羟苯磺酸钙、马来酸、和其任何相容的结合物。
39.根据权利要求37所述的用于应用的组合物，其中，所述a-肾上腺素能受体激动剂选自可乐宁，安非他明，右旋安非他命，阿洛尼定，地匹福林，a-爱道美，羟甲唑啉，羟甲唑啉盐酸盐，甲氧胺，间羟胺，美托咪定，右旋美托咪啶，乙基去甲肾上腺素，胍法新，胍那苄，苯肾上腺素，新福林，麻黄素，麻黄宁，肾上腺素，乙基去甲肾上腺素，降肾上腺素，洛非西定，降肾上腺素，去甲苯福林，降麻黄碱，苯丙醇胺，佩默林，丙基六氯酚，假麻黄碱，脱氧麻黄碱，a-甲基去甲肾上腺素，苯哌啶醋酸甲酯，恢压敏，甲氧胺福林，米伐西醇，莫索尼定，脱甘氨酸米多君，四氢唑啉，四氢唑啉盐酸盐，西拉唑啉，阿米福林，溴莫尼定，溴莫尼定酒石酸盐，萘唑啉，异丙基肾上腺素，甲苯噻嗪，丁下唑啉和替扎尼定。
40.根据权利要求37所述的用于应用的组合物，其中，所述具有血管收缩性质的化学提取物和植物提取物选自皮质留类、麻黄素、假麻黄碱、咖啡因、七叶树皂角素；麻黄、草麻黄、北美金缕梅、北美黄连、地笑(lycopus virginicus)、白坚木、金雀花、萝卜水(萝卜叶浸出物)、七叶树萃取物、以及其任何相容的结合物。
41.根据权利要求37所述的用于应用的组合物，其中，具有消炎性质的化学提取物或者植物提取物选自由皮质类固醇激素(使用缩写术语)、非类固醇消炎药、亚油酸、亚麻酸、红没药醇、甘草次酸、甘油、具有消炎性质的植物提取物，例如茶萃出物、消炎白细胞间介素(例如，Il-Ira)、异平基半胱氨酸类似物(例如N-乙酰-S-法呢基-L-半胱氨酸)、具有消炎性质的芳香醛(例如，4-乙氧基苯甲醛)，和其任何适合的结合所组成的组中。
42.根据权利要求37所述的用于应用的组合物，其中，所述具有抗微生物性质的化学提取物或者植物提取物是抗生素，选自由庆大霉素、青霉素、头孢菌素、喹诺酮、环丙氟沙星、新生霉素和其结合所组成的组中。
43.根据权利要求37所述的用于应用的组合物，其中，所述具有抗真菌性质的化学提取物或者植物提取物选自由酮康唑、萘替芳盐酸盐、奥昔康唑硝酸盐、硫康唑硝酸盐、尿素、特比萘芬盐酸盐，和硫化硒所组成的组中。
44.根据权利要求37所述的用于应用的组合物，其中，所述具有抗粉刺性质的化学提取物或者植物提取物选自由过氧化苯甲酰、水杨酸、视黄酸、维甲酸；α醇酸；和抗生素所组成的组中。
45.根据权利要求37所述的用于应用的组合物，其中，所述具有角质层分离试剂或者具有角质层分离性质的植物提取物选自由α醇酸、β醇酸、聚羟酸、尿素，和水杨酸所组成的组中。
46.根据权利要求37所述的用于应用的组合物，其中所述α醇酸选自羟基乙酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸，和酒石酸。
47.根据权利要求37所述的用于应用的组合物，其中，所述β醇酸选自由肉碱、3-羟丁酸、3-羟基丙酸、β-羟基甲基丁酸、水杨酸所组成的组中。
48.根据权利要求37所述的用于应用的组合物，其中，所述适用于化妆品的矿物质选自滑石粉、云母、铁氧化物。
49.根据权利要求37所述的用于应用的组合物，其中，所述磷脂选自磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱、卵磷脂和溶血卵磷脂。
50.根据权利要求37所述的用于应用的组合物，其中，所述生长因子和/或细胞因子选自转化生长因子(TGF)-i3、表皮生长因子、TOGF、处理的皮肤细胞蛋白质(PSP )、Nour i ce I -MD 、细胞裂解物，例如纤维母细胞裂解物和条件培养基。
51.根据权利要求37所述的用于应用的组合物，其中，所述植物和/或蔬菜萃取物选自如下萃取物或者浓缩物，例如，从酵母、啤酒花(啤酒酿造副产物)、大麦、大豆、豆浆、燕麦、熏衣草、甘草、姜、人参、姜黄、苹果、海带、藻类、芦荟(库拉索芦荟)叶、仙人掌、茶、甘菊和桦木中获得的的冻干物、蒸发物、馏出物。
52.根据权利要求37所述的用于应用的组合物，其中，所述脂肪酸和/或脂肪酸酯选自亚油酸、亚麻酸和/或其酯。
53.根据前述权利要求中任意一项所述的用于应用的组合物，进一步包括甲硝哒唑、磺胺醋酰、磺胺醋酰钠、硫、四环素、强力霉素、氯林肯霉素、氯林肯霉素磷酸盐、红霉素、二甲胺四环素，和其结合中的一个或者多个。
54.根据前述权利要求中任意一项所述的用于应用的组合物，进一步包括壬二酸，咖啡因、可可碱、茶碱、黄嘌呤、甘油、维生素A，维生素BI，维生素B2，维生素B3，维生素B5，维生素B6，维生素B7，维生素B9，维生素B12，维生素C、维生素D、维生素E、维生素K，肌酸，肉碱，和必需脂肪酸，包括，亚油酸和亚麻酸、锌盐、铜盐或者其任意结合。
55.根据权利要求54所述的用于应用的组合物，其中，所述锌盐选自由硫酸锌、氯化锌、氨基乙酸锌、葡糖酸锌、组氨酸锌、L-2-吡咯烷酮-5-羧酸锌(锌PCA)、亚油酸锌盐、亚麻酸锌盐、壬二酸锌盐、锌肽、氧化锌和其结合所组成的组中。
56.根据权利要求54所述的用于应用的组合物，其中，所述铜盐选自硫酸铜；氯化铜；氨基乙酸铜；葡糖酸铜；铜-组氨酸；铜L-2-吡咯烷酮-5-羧酸盐(PCA铜)；亚油酸铜盐；亚麻酸铜盐；壬二酸铜盐；铜肽及其结合。
57.根据前述任意一项权利要求所述的用于应用的组合物，其中，所述患有皮肤疾病或者紊乱的患者在皮肤中和皮肤表面上具有与正常水平相比提高水平的金环蛇抗菌肽。
58.根据前述任意一项权利要求所述的用于应用的组合物，其中，所述患有皮肤疾病或者紊乱的患者在皮肤中和皮肤表面上具有与正常水平相比提高水平的防御素。
59.根据前述权利要求中任意一项所述的用于应用的组合物，其中，所述组合物对病人给药，其中给药数量、给药剂量、给药频率和适合于对患有皮肤疾病或者异常的病人进行治疗的持续时间应该足够降低与皮肤异常或者疾病有关的一种或者一种以上症状。
60.根据权利要求59所述的用于应用的组合物，其中，所述在皮肤表面上的给药剂量是每平方厘米皮肤使用O. 2到2毫克。
61.根据权利要求59或者60所述的用于应用的组合物，其中，给药频率是每日给药一次、每日给药两次、每日给药三次、每周一次或者每周两次。
62.根据权利要求59-61中任意一项所述的用于应用的组合物，其中，所述治疗的持续时间是至少一到两个星期。
63.根据权利要求59-62中所述的用于应用的组合物，其中，与红斑痤疮有关的症状包括变红的倾向，或者容易脸红；面部蜘蛛状血管数量增加(毛细血管扩张)；慢性皮肤发红或者红疹；粉刺样皮疹，例如，脓疱状病变、丘疹状病变；或者其结合；面部灼伤或者刺痛的感觉；红鼻头和球状鼻；和/或其任意结合。
64.根据权利要求59-62中任意一项所述的用于应用的组合物，其中，所述与粉刺有关的症状包括粉刺病变或者出疹、囊肿、脓疱、黑头粉刺和栗粒疹、皮疹痂、皮疹周围发炎和发红，以及与这些病变和疹有关的皮肤伤痕。
65.根据权利要求59-62中任意一项所述的用于应用的组合物，其中，所述与特异反应性皮炎有关的症状包括发痒、干燥或者似皮革皮肤表面、皮肤发红或者发炎、皮疹、具有渗出物和痂的水泡、和瘢痕皮肤。
66.根据权利要求59-62中任意一项所述的用于应用的组合物，其中，所述与牛皮癣有关的症状选自皮肤刺痛、发红和头皮鳞状斑。
67.根据权利要求66所述的用于应用的组合物，其中，所述鳞状斑是粉红色的；干燥的并用银色的、鳞状皮肤(垢状物)覆盖；竖起并变厚，或其结合。
68.用于治疗与皮肤抗微生物肽形成、病变或者两者有关的皮肤疾病或者异常的组合物，其中所述组合物从以下步骤制备 a) 一种第一相，所述第一相包含大约60. 30% (按重量计算)水、大约0.1%乙二胺四醋酸钠、大约O. 25% (按重量计算)黄原胶、大约I. 25% (按重量计算)丙烯酰基二甲基牛磺酸铵/山嵛醇聚醚-25异丁烯酸交联聚合物、和大约I. 5% (按重量计算)羟丙基淀粉磷酸盐；b) —种第二相，所述第二相包含大约14% (按重量计算)的水、大约I. 5% (按重量计算)的咖啡因；大约O. 1% (按重量计算)的右旋糖酐硫酸钠、大约1% (按重量计算)的锌PCA、大约15% (按重量计算)的甘油)、和大约1% (按重量计算)的苯氧乙醇；c) 一种第三相，所述第三相包含大约1% (按重量计算)的羟丙基淀粉磷酸盐；和d) —种第四相，所述第四相包含大约3%辛酰聚甲基硅氧烧，其中，所有相的总重量是100% (按重量计算)。
69.用于治疗与皮肤抗微生物肽形成、病变或者两者有关的皮肤疾病或者异常的组合物，其中所述组合物从以下步骤制备a) —种第一相，所述第一相包含大约60. 30% (按重量计算)水、大约O. I %乙二胺四醋酸钠、大约O. 25% (按重量计算)黄原胶、大约I. 25%(按重量计算)丙烯酰基二甲基牛磺酸铵/山嵛醇聚醚-25异丁烯酸交联聚合物、和大约1.5% (按重量计算)羟丙基淀粉磷酸盐；b) —种第二相，所述第二相包含大约13.85%(按重量计算)的水、大约I. 5% (按重量计算)的咖啡因；大约O. 25% (按重量计算)的右旋糖酐硫酸钠、大约1% (按重量计算)的锌PCA、大约15% (按重量计算)的甘油)、和大约1% (按重量计算)的苯氧乙醇；c) 一种第三相，所述第三相包含大约1% (按重量计算)的羟丙基淀粉磷酸盐；和d) —种第四相，所述第四相包含大约3%辛酰聚甲基硅氧烷，其中，所有相的总重量是100% (按重量计算)。
70.用于治疗与皮肤抗微生物肽形成、病变或者两者有关的皮肤疾病或者异常的组合物，其中所述组合物从以下步骤制备a) —种第一相，所述第一相包括大约60. 04% (按重量计算)水、大约0.1%乙二胺四醋酸钠、大约O. 25% (按重量计算)黄原胶、大约I % (按重量计算)羟丙基淀粉磷酸盐，和大约1% (按重量计算)羟乙基丙烯酸盐/乙酰基二甲基牛磺酸钠和异十六烧和多山醇酯60 ；b) 一种第二相,所述第二相包括大约15% (按重量计算)的水、大约I. 5% (按重量计算)的咖啡因；大约O. 5% (按重量计算)右旋糖酐硫酸钠、大约1% (按重量计算)的锌PCA、大约0.2% (按重量计算)氯苯甘油醚、大约15%(按重量计算)甘油)，和大约0.5% (按重量计算)的苯氧乙醇；c) 一种第三相，所述第三相包括大约I. 5% (按重量计算)的羟丙基淀粉盐酸盐和大约O. 41% (按重量计算)的羟乙基丙烯酸盐/乙酰基二甲基牛磺酸钠共聚物和异十六烷和多山醇酯-60 ;和d) —种第四相，所述第四相包括大约2%辛酰聚甲基聚矽氧烷，其中，所有相的总重量是100% (按重量计算)。
71.一种药物制剂，这种药物制剂包括权利要求68-70中任意一项所述的组合物和至少一个药学上可接受的载体。
72.一种化妆品制剂，这种化妆品制剂包括权利要求68-70中任意一项所述的组合物和至少一个化妆品可接受的载体。
73.—种试剂盒，在一种或者一种以上容器中包括权利要求71所述的药物制剂。
74.—种试剂盒，在一种或者一种以上容器中包括权利要求72所述的化妆品制剂。
75.根据权利要求73所述的试剂盒进一步包括说明书，说明这些药物制剂在治疗与皮肤抗微生物肽形成、病变或者二者相关的皮肤疾病或者异常中的应用。
76.根据权利要求74所述的试剂盒进一步包括说明书，说明这些化妆品制剂在治疗与皮肤抗微生物肽形成、病变或者二者相关的皮肤疾病或者异常中的应用。
77.—种单位剂量形式，包括药学上或者化妆品有效量的权利要求68-70中任意一项所述的组合物。
全文摘要
本发明提供了包括一种或者一种以上抗微生物肽螯合化合物的组合物以及这种组合物用于对皮肤进行局部应用治疗皮肤疾病和异常的方法，所述皮肤疾病和异常例如人类的红斑痤疮。
文档编号A61K31/685GK102985091SQ201180022095
公开日2013年3月20日 申请日期2011年3月2日 优先权日2010年3月3日
发明者F·德莱赫 申请人:新科蒂斯公司