专利名称：磺酰胺ns3抑制剂的维生素e制剂的制作方法
磺酰胺NS3抑制剂的维生素E制剂本发明涉及具有针对与HCV有关的病症的活性的新的制剂、新的组合产品、新的治疗方法和它们在治疗中的应用。慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染是一种严重的全球性健康负担，估计全世界有1.7亿被感染的人，并且每年另外有3-4百万人被感染(参见例如World Health OrganizationFact Sheet N0.164.2000年10月)。尽管25%的新感染是有症状的，但是60-80%的患者将发展为慢性肝病，在他们当中估计20%将进展为肝硬化，具有1-4%的发展为肝细胞癌的年风险(参见例如 World Health Organization Guide on Hepatitis C.2002 ；Pawlotsky, J-M.(2006)丙型肝炎的治疗:从经验医学到根治(Therapy of HepatitisC:From Empiricism to Eradication).Hepatology43:S207-S220)。总之，在发达国家中，HCV对全部肝癌病例的50-76%和所有肝移植的三分之二负有责任(参见例如World HealthOrganization Guide on Viral Cancers.2006)。并且最终,5-7% 的感染患者将死于 HCV 感染的后果(参见例如 World Health Organization Guide on Hepatitis C.2002)。HCV感染的当前标准疗法是聚乙二醇化干扰素α (IFN-α)与利巴韦林联用。然而，最多仅50%带有I基因型病毒的患者可以用该基于干扰素的疗法成功治疗。此外，干扰素和利巴韦林都能引起明显的副作用，从流行性感冒样症状(发烧和疲乏)、血液学并发症(白细胞减少、血小板减少)、神经精神问题(抑郁、失眠、易激惹)、体重减轻和用干扰素治疗的自身免疫功能障碍(甲状腺功能减退、糖尿病)至用利巴韦林治疗的显著溶血性贫血。因此，仍然十分需要更有效和更好耐受的药物。NS3是一种大约70kDa蛋白质，其具有两个不同的结构域:180个氨基酸(AA)的N-端丝氨酸蛋白酶结构域和C-端解链酶/NTPase结构域(AA181至631)。由于在蛋白质序列、整个三维结构和催化机制方面的相似性，NS3蛋白酶被认为是糜蛋白酶家族的成员。HCV NS3丝氨酸蛋白酶负责多蛋白在NS3/NS4A、NS4A/NS4B、NS4B/NS5A和NS5A/NS5B接点的蛋白酶解(参见例如Bartenschlager, R., L-等人(1993)J.Virol.67:3835-38 44 ；Grakoui, A.等人(1993) J.Virol.67:2832-2843 ；Tomei, L.等人(1993) J.Virol.67:4017-4026)。NS4A 是一种 54AA 的大约 6kDa 蛋白质，其为 NS3 的丝氨酸蛋白酶活性的辅因子(参见例如Failla，C.等人(1994) J.Virol.68:3753-3760 ；Tanji, Y.等人(1995) J.Virol.69:1575-1581)。NS3/NS4A丝氨酸蛋白酶对NS3/NS4A接点的自动裂解(autocleavage)在分子内发生(即，顺式)，而其他裂解部位在分子间处理(即，反式)。已经证明HCV NS3蛋白酶对病毒复制是至关重要的，因此其为抗病毒化学疗法的一个有吸引力的靶点。仍然需要用于HCV感染以及与HCV有关的病症的新的治疗和疗法。还需要可用于治疗或预防或改善HCV的一种或多种症状的化合物以及需要用于治疗或预防或改善HCV的一种或多种症状的方法。此外，需要能够调节HCV-丝氨酸蛋白酶特别是HCV NS3/NS4a丝氨酸蛋白酶的活性的新化合物，并使用所述化合物治疗、预防或改善HCV感染。已证明本文公开的化合物是NS3-4A丝氨酸蛋白酶的有效的抑制剂且其就此可用于治疗与HCV有关的病症。
本发明人已发现本文公开的化合物可以有利地与维生素E组合施用用于治疗与HCV有关的病症。当与维生素E —起配制时，改善了所述化合物的溶解度，且当与维生素E组合时，改善了所述化合物的药物动力学(PK)性质。具体而言，所述化合物与维生素E的配制物使得所述化合物在体内的吸收和生物利用度产生有益的增加。在一方面，本发明提供了药物组合物，其包含:a)维生素E ;和b)式⑴化合物
权利要求
1.药物组合物，其包含: a)维生素E;和 b)式(I)化合物
2.配制为混悬剂、微乳剂或固体分散体的依据权利要求1的药物组合物。
3.依据权利要求2的药物组合物，其中所述混悬剂是纳米混悬剂。
4.依据权利要求1至3中任意一项的药物组合物，其包含约I至约15重量％的维生素E0
5.用于治疗法依据权利要求1至4中任意一项的药物组合物。
6.组分包 ，其包含: a)维生素EdP b)如权利要求1所定义的式(I)化合物。
7.依据权利要求6的组分包，其作为在治疗法中同时、分别或相继应用的组合制剂。
8.依据权利要求1至4的药物组合物或依据权利要求6的组分包在制备用于治疗法中的药物中的应用。
9.用于治疗法中的如权利要求1所定义的式(I)化合物，其中所述化合物与维生素E组合施用。
10.用于治疗法中的维生素E，其中维生素E与如权利要求1所定义的式(I)化合物组合施用。
11.如权利要求5所要求的药物组合物，如权利要求7所要求的组分包，如权利要求8所要求的应用，如权利要求9所要求的化合物或如权利要求10所要求的维生素E，其中所述治疗法是对与HCV有关的病症的治疗。
12.如权利要求1所定义的式(I)化合物在制备用于治疗与HCV有关的病症的药物中的应用，其中所述化合物与维生素E组合施用。
13.维生素E在制备用于治疗与HCV有关的病症的药物中的应用，其中维生素E与如权利要求I所定义的式(I)化合物组合施用。
14.权利要求11所要求的药物组合物、组分包、应用、化合物或维生素E和权利要求12和13所要求的应用，其中与HCV有关的病症选自HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非霍奇金淋巴瘤、肝纤维化和固有细胞内免疫应答受抑。
15.治疗与HCV有关的病症的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的依据权利要求I至4中任意一项的药物组合物，由此治疗与HCV有关的病症。
16.权利要求15的方法，其中与HCV有关的病症选自HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非霍奇金淋巴瘤、肝纤维化和固有细胞内免疫应答受抑。
17.权利要求1至16中任意一项所要求的药物组合物、组分包、应用、式(I)化合物、维生素E或治疗方法，其中式(I)化合物具有式(II)的结构:
18.权利要求1至17中任意一项所要求的药物组合物、组分包、应用、式(I)化合物、维生素E或治疗方法，其中式(I)化合物具有式(III)的结构:
19.权利要求1至18中任意一项所要求的药物组合物、组分包、应用、式(I)化合物、维生素E或治疗方法，其中式(I)化合物具有式(IV)的结构
20.权利要求1至19中任意一项所要求的药物组合物、组分包、应用、式(I)化合物、维生素E或治疗方法，其中式(I)化合物具有式(V)的结构:
21.权利要求1至20中任意一项所要求的药物组合物、组分包、应用、式(I)化合物、维生素E或治疗方法，其中J是下式的二价基团:
22.权利要求1至21中任意一项所要求的药物组合物、组分包、应用、式(I)化合物、维生素E或治疗方法，其中R4和R5独立地选自叔丁基、环己基、1-甲基-环己基、四氢吡喃-4-基和1-甲基-四氢吡喃-4-基。
23.权利要求1至22中任意一项所要求的药物组合物、组分包、应用、式(I)化合物、维生素E或治疗方法，其中R1和R2独立地选自氢、C1-C6烷基和C3-C7环烷基Ctl-C2烷基，或 R1和R2与它们所连接的N —起形成含有0、1或2个独立地选自N、O或S的另外的环杂原子的饱和、不饱和或芳族的杂环，且所述杂环总共含有4-7个环原子，所述杂环含有O、1、2或3个独立地选自以下的取代基:C「C4烷基、卤代C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、羟基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、氨基、单-和二 -C^4烷基氨基、氨基C1-C4烷基、C1-C4烷酰基氨基C1-C4烷基。
24.权利要求1至23中任意一项所要求的药物组合物、组分包、应用、式(I)化合物、维生素E或治疗方法，其中R1和R2独立地选自C1-C4烷基、被一个或多个氟原子取代的C1-C3烧基、C3-C6环烧基和环丙基甲基；或者 Rp R2和与它们所连接的氮原子形成吡咯烷基环、哌啶基环或吗啉基环。
25.权利要求1至24中任意一项所要求的药物组合物、组分包、应用、式(I)化合物、维生素E或治疗方法，其中R是C1-C6烷基、C2-C4烯基或C3-C6环烷基Ctl-C2烷基； R’是氢或C1-C4烷基；或 R和R’与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环，其被O或I个选自下列基团的基团所取代=C1-C4烷基、C2-C4烯基、亚甲基和C3-C6环烷基Ctl-C2烷基。
26.权利要求18至25中任意一项所要求的药物组合物、组分包、应用、式(I)化合物、维生素E或治疗方法，其中Rlla选自C1-C4烷基和全氘代C1-C4烷基。
27.权利要求18至26中任意一项所要求的药物组合物、组分包、应用、式(I)化合物、维生素E或治疗方法，其中Rlla选自乙基、乙基-d5、异丙基和异丙基_d7。
28.前述权利要求中任意一项所要求的药物组合物、组分包、应用、式(I)化合物、维生素E或治疗方法，其中维生素E不是生育三烯酚。
29.前述权利要求中任意一项所要求的药物组合物、组分包、应用、式(I)化合物、维生素E或治疗方法,其中维生素E不是d-α -生育酹。
30.权利要求28所要求的药物组合物、组分包、应用、式(I)化合物、维生素E或治疗方法，其中维生素E是a生育酚或其衍生物。
31.权利要求1至27所要求的药物组合物、组分包、应用、式(I)化合物、维生素E或治疗方法，其中维生素E是生育酚衍生物或生育三烯酚衍生物。
32.权利要求30或权利要求31所要求的药物组合物、组分包、应用、式(I)化合物、维生素E或治疗方法，其中衍生物是聚烷氧基化的酯衍生物。
33.权利要求32所要求的药物组合物、组分包、应用、式(I)化合物、维生素E或治疗方法，其中聚烷氧基化的酯衍生物是聚烷氧基化的琥珀酸酯衍生物。
34.权利要求32或权利要求33所要求的药物组合物、组分包、应用、式(I)化合物、维生素E或治疗方法，其中聚烷氧基是聚乙二醇基团。
35.权利要求32至34中任意一项所要求的药物组合物、组分包、应用、式(I)化合物、维生素E或治疗方法，其中聚烷氧基具有约200至约8000的分子量。
36.权利要求35所要求的药物组合物、组分包、应用、式(I)化合物、维生素E或治疗方法，其中聚烷氧基具有约1000的分子量。
37.前述权利要求中任意一项所要求的药物组合物、组分包、应用、式(I)化合物、维生素E或治疗方法，其中维生素E是α生育酚衍生物。
38.前述权利要求中任意一项所要求的药物组合物、组分包、应用、式(I)化合物、维生素E或治疗方法，其中维生素E是α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。
39.权利要求1至38中任意一项所要求的药物组合物、组分包、应用、式(I)化合物、维生素或治疗方法，其中式⑴化合物是(5R，8S)-7-[(2S)-2-{[(2S)-2-环己基-2_({[(2S)-1-异丙基哌唳-2-基]羰基}氨基)乙酰基]氨基}-3，3-二甲基丁酰基]-N- {(IR, 2R) -2-乙基-1-[(吡咯烷-1-基磺酰基)氨基甲酰基]环丙基} -10，10- 二甲基-7-氮杂二螺[3.0.4.1]癸烷-8-甲酰胺或其可药用盐。
全文摘要
本发明涉及具有针对与HCV有关的病症的活性的化合物的新的制剂、新的组合产品、新的治疗方法和它们在治疗中的应用。
文档编号A61P31/22GK103179966SQ201180048681
公开日2013年6月26日 申请日期2011年10月7日 优先权日2010年10月8日
发明者S·D·贾拉德, A·A·高希, J·P·拉卡什曼, L·尚, R·维帕贡塔 申请人:诺瓦提斯公司