专利名称：细格菌素类化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗fxr介导疾病药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种细格菌素类化合物及其药学上可接受的盐的医药用途。
背景技术：
类法尼醇X受体(Farnesoid X receptor, FXR, NR1H4)属于核受体超家族NRl的一员，由NR1H4基因编码。胆固醇代谢的最终产物胆汁酸是FXR的天然配体。胆汁酸在肝内合成，以胆汁的形式进入肠内并在肠内促进食物脂肪和脂溶性维生素的吸收。大部分胆汁酸回到肝内完成肝肠循环。胆汁酸具有多种生理功能，不仅在脂肪和脂溶性维生素的吸收、转运和分配中发挥重要的作用，生理条件下的胆汁酸可以作为配体激活FXR，可通过调节FXR的功能,从而调节胆汁酸和胆固醇的代谢。[Rizzo G. , et al.，Curr Drug TargetsImmune Endocr. Metabol. Disord. 5(3):289-303，2005]。
FXR在十二指肠、空肠、回肠、结肠和肝脏中均有表达。FXR的主要靶基因包括调节胆固醇向胆汁酸转化的限速酶胆固醇7 α轻化酶(cholesteral7 a -hydroxylase, CYP7A1)，以及在肝细胞内控制胆汁酸浓度的转运蛋白NTCP(sodium taurocholate contransportpeptide)和胆汁酸微管运输相关蛋白BSEP(bile salt export Pump)、磷脂转移蛋白(phospholipidt ransfer protein, PLTP)、载脂蛋白 C2 II (apoC II )和小异源二聚体伴侣受体(small heterodimer partner, SHP)等。此外，FXR还激活与肝内胆汁酸循环相关的回肠胆汁酸结合蛋白IBABP (ileum bile acid binding protein), FXR通过和这些基因启动子上的FXR反应元件结合，从而调控这些基因的表达。所以，受FXR调节剂影响的优先疾病(或症状)是预防和治疗高LDL胆固醇水平，高甘油三酯水平、异常脂肪血症、代谢综合症等° [Rizzo G. , et al. , Curr Drug Targets Immune Endocr. Metabol.Disord. 5(3) :289-303, 2005;Yu J, et al. J Biol Chem, 277:31441-31447, 2002;Jean-Franc oisLandrier, et al. FEBS Letters 553:299-303, 2003] 肝脏的重要功能之一是胆汁分泌，当胆酸代谢，转运和排泄障碍时引起胆汁淤积.而胆汁淤积会导致肝损伤，如胆汁性肝硬化和硬化性胆管炎。FXR通过作用于在胆汁酸代谢、胆固醇逆转运中起重要作用的靶基因，从而调节胆汁酸的合成和转运并防止肝细胞内胆汁酸过度堆积。[Makishima M. , et al.，Science284:1362-1365，1999]。研究报道FXR激动剂在胆汁淤积型肝病的啮齿动物模型中起到了保护肝脏的作用。[Iiu Y.，etal. , J. Clin.1nvest. 112:1679-1687，2003;Fiorucci S. et al. , J. Pharmacol. Exp. Ther. 313:604-612，2005;Pellicciari R.，et al.，J. Med. Chem. 45:3569-3572，2002]另外，研究表明，在饲喂鼠促结石形成的饮食时，FXR激动剂GW4064可以预防胆汁中胆固醇晶体的形成。而FXR敲除小鼠中，该激动剂失去了这种效应[Moschetta A.，etal.，Nat. Med. 10:1352-1358，2004]。肝星形细胞在器官，包括肝脏的纤维变性过程期间胞外基质沉积中起作用。FXR在肝星型细胞也有表达，其激动剂6-乙基鹅去氧胆酸处理肝星型细胞能导致纤维变性标记如a-平滑肌肌动蛋白和al胶原蛋白表达的降低，从而具有预防肝纤维变性的发展，并促进溶解的作用。[Fiorucci S. , et al. , Gastroenterologyl27:1497-1512, 2006; Fiorucci
S., et al. , J. Pharmacol. Exp. Ther. 314:584-595，2005]。研究还表明FXR激动剂能够在啮齿动物糖尿病和胰岛素抵抗模型中改善脂和葡萄糖内环境稳定和胰岛素敏感性。Chen和他的同事的研究结果证明，在给小鼠高脂肪饮食时，FXR激动剂GW4064降低体重和身体脂肪量、降低血清中葡萄糖、胰岛素、甘油三脂和总胆固醇的水平[diabetes 55，A200, 2006]。GW4064降低糖尿病小鼠的血清胰岛素浓度，改善了糖耐受量，并提高了胰岛素敏感性[Gariou B. , et al. , J. Boil.Chem. 281:11039-11049，2006].其他的研究也报道了 GW4064显著地改善糖尿病鼠的高血糖和高血脂症[Zheng Y. , et al. , Proc. Nat. Acad. Sc1. , U. S. A. 103:1006-1011, 2006],另外，研究已证明FXR激动剂可以通过抑制如肿瘤坏死因子TNFa等多种炎症因子的产生，从而抑制炎症的发生和发展。[Gadaleta R. M. , et al.，Gut. 60 (4) : 463-72，2011]。Xu等人的研究证明FXR激动 剂可以通过诱导细胞因子信号通路抑制因子S0CS3基因的表达，抑制肝炎的发生和发展[Xu Z.Z.’et al. , CellularSignalling 24:1658-1664,2012]。细格菌素(Altenusin)是一种微生物次生代谢产物[NakanishiS, BiosciBiotechnol Biochem. 59 (7) :1333-1335, 1995;Uchida R, et al. , JAntibiot, 52: 572-574，1999]，该化合物已先后被报道具有抑制锥虫硫酮还原酶 trypanothionereductase[Betania Barros Cota,et al. ,FEMS MicrobiolLett, 285:177-182，2008]、抑制肌球蛋白轻链激酶 MLCK[Nakanishi S，et al.，Biosc1.Biotech. Biochem. 59(7) : 1333-1335，1995]、抑制鞘磷脂酶抑制活性[Uchida R, etal.，JAntibiot, 52:572-574，1999]、抗菌[Julia Kjer,et al. , J Nat Prod,72:2053 -2057, 2009;Xu XL, Chemistry of Natural Compounds, 47 (6):893-895，2012]、抑制 HIV整合酶[Singh SB, J Ind Microbiol Biotechnol. 30 (12) : 721-31，2003]、自由基清除[WangQX et al. , Fitoterapia, 83:209 - 214, 2012]以及细胞毒活性[Amal H. Aly, etal.，J. Nat. Prod. 71:972 - 980，2008]等生理活性，所以在抗寄生虫如锥虫和利什曼原虫、抗菌、抗HIV、作为血管扩张剂、抗癌等方面具有一定的应用潜能。细该化合物的制备方法和作为活性氧除去剂已申请了日本专利[JP1304890A]和[JP2003494A]。
发明内容
本发明的目的就是要提供一种细格菌素类化合物及其药学上可接受的盐的新的医药用途。本发明人经研究发现，结构如式(1)，其中RpHR4如编号i或iv所示
权利要求
1.一种结构如式(I)，其中RpRyRpR4如编号1、i1、iii或iv所示
2.根据权利要求1所述细格菌素类化合物及其药学上可接受的盐在制备预防、治疗肥胖药物中的应用。
3.根据权利要求1所述细格菌素类化合物及其药学上可接受的盐在制备预防、治疗糖尿病药物中的应用。
4.根据权利要求1所述细格菌素类化合物及其药学上可接受的盐在制备预防、治疗代谢综合征药物中的应用。
5.根据权利要求1所述细格菌素类化合物及其药学上可接受的盐在制备预防、治疗胆汁郁积性肝病药物中的应用。
6.根据权利要求1所述细格菌素类化合物及其药学上可接受的盐在制备预防、治疗器官纤维变性药物中的应用。
7.根据权利要求1所述细格菌素类化合物及其药学上可接受的盐在制备预防、治疗非酒精性肝硬化药物中的应用。
8.根据权利要求1所述细格菌素类化合物及其药学上可接受的盐在制备预防、治疗胆固醇性胆结石药物中的应用。
9.根据权利要求1所述细格菌素类化合物及其药学上可接受的盐在制备抗炎药物中的应用。
10.一种药物组合物，其特征在于以结构如式(I)，其中RpRyRyR4如编号i或iv所示
全文摘要
本发明涉及化合物的医药用途，具体地说是细格菌素类化合物及其药学上可接受的盐的医药用途。其结构如式(1)所示。本发明提供了该化合物及其药学上可接受的盐在制备预防或治疗FXR介导的相关疾病药物中的应用。尤其是在制备治疗肥胖、糖尿病、代谢综合征、胆汁郁积性肝病、器官纤维变性、非酒精性肝硬化、胆固醇性胆结石、炎症等疾病的药物中的应用。它为临床用药提供了更多的选择。
文档编号A61P3/00GK103054843SQ20121048298
公开日2013年4月24日 申请日期2012年11月23日 优先权日2012年11月23日
发明者郑智慧, 段宝玲, 路新华, 林洁, 石英, 郑海洲, 可爱兵, 李业英, 朱京童, 崔晓兰, 任晓, 栗若兰, 徐岩, 张雪莲, 范玉玲, 丁彦博, 蔡超静, 穆云龙, 霍培元, 赵峰, 马瑛, 曹霖, 单越琦, 沈文斌, 穆栋 申请人:华北制药集团新药研究开发有限责任公司