用于治疗的抗肾上腺髓质素(ADM)抗体或抗ADM抗体片段或抗ADM非Ig骨架的制作方法

用于治疗的抗肾上腺髓质素(ADM)抗体或抗ADM抗体片段或抗ADM非Ig骨架的制作方法【专利摘要】本发明的主题是抗肾上腺髓质素抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗ADM非Ig骨架，其中所述抗体或所述片段或骨架分别是非中和抗体,抗体片段或非Ig骨架。本发明的主题是还有用于治疗慢性病或急性病的抗肾上腺髓质素抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗ADM非Ig骨架，其中所述抗体或片段或骨架是：使肾上腺髓质素在血清、血液、血浆中的t1/2半滞留时间增加至少10％、优选至少50％、更优选>50％、最优选100％的ADM稳定抗体或肾上腺髓质素稳定抗体片段或ADM稳定非Ig骨架，和/或其中所述抗ADM抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗ADM非Ig骨架封闭80％以下，优选50％以下的ADM生物活性。【专利说明】用于治疗的抗肾上腺髓质素（ADM)抗体或抗ADM抗体片段或抗ADM非lg骨架发明领域[0001]本发明的主题是抗肾上腺髓质素抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗ADM非Ig骨架，其中所述抗体或片段或骨架是非中和抗体。[0002]本发明的主题是抗肾上腺髓质素抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗ADM非Ig骨架，其中所述抗体或片段或骨架是[0003]?使肾上腺髓质素在血清、血液、血浆中的半衰期（t1/2半滞留时间）增加至少10%、优选至少50%、更优选>50%、最优选100%的ADM稳定抗体或ADM稳定抗体片段或ADM稳定非Ig骨架，和/或[0004]?其中所述ADM稳定抗体或肾上腺髓质素稳定抗体片段或ADM稳定非Ig骨架封闭80%以下，优选50%以下的ADM生物活性。[0005]上文所述的含义是分别封闭不超过80%或不超过50%的ADM生物活性，并且因此应当被理解为，通过各自的ADM结合剂（其为ADM稳定抗体或抗体片段或非Ig骨架）有限地封闭ADM生物活性或降低ADM生物活性。隐含地说，这意味着ADM生物活性是有剩余的。例如，假设封闭不超过80%的ADM生物活性，即存在约20%的残余ADM生物活性。假设封闭不超过50%的ADM生物活性，即存在约50%的残余ADM生物活性。[0006]本发明的主题是抗肾上腺髓质素抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗ADM非Ig骨架，其中所述抗体或片段或骨架结合人肾上腺髓质素的N端部分（aal-21)。[0007]在优选的实施方案中，本发明的主题是抗肾上腺髓质素抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗ADM非Ig骨架，其中所述抗体或片段或骨架结合人肾上腺髓质素的N末端(aal)。[0008]发明背景[0009]肤肾上腺髓质素（ADM)于1993年（Kitamura,K.，etal.，〃Adrenomedullin:ANovelHypotensivePeptideIsolatedFromHumanPheochromocytoma"，BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications，Vol.l92(2)，pp.553-560(1993))首次被描述为一种新的包含52个氨基酸的降压肽，其分离自人嗜铬细胞瘤，序列为SEQIDNo.:21。在同一年，还描述了编码包含185个氨基酸的前体肽的cDNA和该前体肽的全部氨基酸序列。前体肽（其在N-末端包含21个氨基酸的信号序列及其他序列）被称为"肾上腺髓质素前体原〃(pre-proADM)。在本说明书中，指定的所有氨基酸位置通常都涉及包含185个氨基酸的pre-prOADM。肽肾上腺髓质素（ADM)是包含52个氨基酸的肽（SEQIDN0:21)，其包含pre-proADM的氨基酸95至146,通过蛋白水解切割而形成。迄今为止，实质上在pre-proADM切割所形成的肽片段中仅有少数几个片段得到更为精确的表征，具体为生理活性的肽肾上腺髓质素（ADM)和"PAMP〃，其为包含20个氨基酸（22-41)的肽，其在pre-proADM的21个氨基酸的信号肽之后。1993年ADM的发现和表征引发了集中的科研活动，其结果在多篇综述文章中概述，在本说明书的背景下，具体参照致力于ADM的"肽类"出版物中出现的文章，尤其是（Editorial,Takahashi,K.，"Adrenomedullin:fromapheochromocytomatotheeyes"，Peptides，Vol.22,ρ·1691(2001))和（Eto，T·，"AreviewofthebiologicalpropertiesandclinicalimplicationsofAdrenomedullinandproAdrenomedul1inN-terminal20peptide(PAMP),hypotensiveandvasodilatingpeptides"，Peptides，Vol.22，pp.1693-1711(2001))。其他综述是（Hinson，etal·，"Adrenomedullin，aMultifunctionalRegulatoryPeptide"，EndocrineReviews,Vol.21(2),pp.138-167(2000))。在迄今为止的科学研究中，除其他方面以外，已经发现ADM可以视为多功能的调节肽。其以甘氨酸延伸的非活性形式释放至循环中（Kitamura，K.，etal.，〃Theintermediateformofglycine-extendedadrenomedullinisthemaj或circulatingmolecularforminhumanplasma^,Biochem.Biophys.Res.Commun.,Vol.244(2),pp.551-555(1998).仅摘要）。还有一种结合蛋白（Pio，R.，etal·，"ComplementFactorHisaSerum-bindingProteinf或adrenomedullin，andtheResultingComplexModulatestheBioactivitiesofBothPartners"，TheJournalofBiologicalChemistry,Vol.276(15)，pp.12292-12300(2001))，其对ADM是特异性的，并且可能同样调节ADM的效应。ADM以及PAMP的那些生理效应（其是迄今为止研究中的主要关注点）是影响血压的效应。[0010]因此，ADM是有效的血管舒张药，因此，将降压效应与ADM的C-端部分中的特定肽区段关联起来是可能的。此外，已经发现，上文提到的由pre-proADM形成的另一种生理活性肽PAMP同样表现出降压效应，即使其似乎具有不同于ADM的作用机制（除了上文提到的综述文章之外还参见（Eto，T.，〃Areviewofthebiologicalpropertiesandclinicalimplicationsofadrenomedullinandproadrenomedul1inN_terminal20peptide(PAMP),hypotensiveandvasodilatingpeptides"，Peptides，Vol.22,pp.1693-1711(2001))和（Hinson，etal.，"adrenomedullin，aMultifunctionalRegulatoryPeptide^,EndocrineReviews,Vol.21(2),pp.138-167(2000)),还有(Kuwasako,K.,etal.，''PurificationandcharacterizationofPAMP-12(PAMP-20)inporcineadrenalmedullaasamajorendogenousbiologicallyactivepeptide"，FEBSLett，Vol.414(l)，pp.105-110(1997).仅摘要）、（Kuwasaki，K.，etal·，"Increasedplasmaproadrenomedul1inN_terminal20peptideinpatientswithessentialhypertension"，Ann.Clin.Biochem·，Vol.36(Pt.5)，pp.622-628(1999).仅摘要）或(Tsuruda，Τ·，etal.，"Secretionofproadrenomedul1inN-terminal20peptidefromculturedneonatalratcardiaccells"，LifeSci·，Vol.69(2)，pp.239-245(2001).仅摘要）以及EP-A20622458)。此外已经发现，在多种病理状态下，循环以及其他生物液体中可以测量到的ADM的浓度显著高于健康对照个体中所存在的浓度。因此，充血性心力衰竭、心肌梗死、肾病、高血压病、糖尿病、急性期休克以及败血症和败血性休克患者中的ADM水平显著增加，尽管程度不同。PAMP浓度在所述病理状态的一些当中也增加，但是血菜水平相对于ADM较低（(Eto，T.，〃Areviewofthebiologicalpropertiesandclinicalimplicationsofadrenomedullinandproadrenomedul1inN_terminal20peptide(PAMP),hypotensiveandvasodilatingpeptides"，Peptides，Vol.22,pp.1693-1711(2001));1702页）。此外，已知在败血症中观察到不寻常的高浓度的ADM，并且在败血性休克中观察到最高的浓度（参见（Eto，T.，〃Areviewofthebiologicalpropertiesandclinicalimplicationsofadrenomedullinandproadrenomedul1inN-terminal20peptide(PAMP),hypotensiveandvasodilatingpeptides"，Peptides，Vol.22,pp.1693-1711(2001))、（Hirata，etal.，''IncreasedCirculatingadrenomedullin，aNovelVasodilatoryPeptide,inSepsis"，JournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism，Vol.81(4)，pp.1449-1453(1996))、（Ehlenz，K.，etal·，"Highlevelsofcirculatingadrenomedullininsevereillness:CorrelationwithC-reactiveproteinandevidenceagainsttheadrenalmedullaassiteoforigin"，ExpClinEndocrinolDiabetes，Vol.105,pp.156-162(1997))、(Tomoda,Y.,etal.，''Regulationofadrenomedullinsecretionfromculturedcells"，Peptides，Vol.22,pp.1783-1794(2001))、(Ueda,S.,etal.，"IncreasedPlasmaLevelsofadrenomedullininPatientswithSystemicInflammatoryResponseSyndrome^,Am.J.Respir.Crit.CareMed.，Vol.160,pp.132-136(1999))以及（Wang，P.，"adrenomedullinandcardiovascularresponsesinsepsis"，Peptides，Vol.22,pp.1835-1840(2001))。[0011]本领域内还已知用于诊断目的的、并且具体而言在败血症诊断、心脏诊断和癌症诊断范围内的鉴定生物液体中肾上腺髓质素免疫反应性的方法。根据本发明，肾上腺髓质素前体的中央区部分肽，其包含整个肾上腺髓质素前体原的氨基酸（45-92)，具体而言用免疫测定来测量，所述免疫测定利用至少一种特异性识别mid-proADM序列的标记抗体进行(W02004/090546)。[0012]W0-A12004/097423描述了针对肾上腺髓质素的抗体用于心血管病的诊断、预后和治疗的用途。通过阻断ADM受体来治疗疾病在本领域内也有描述，（例如W0-A12006/027147，PCT/EP2005/012844)，所述疾病可以是败血症、败血性休克、心血管疾病、感染、皮肤病、内分泌疾病、代谢疾病、胃肠道疾病、癌症、炎症、血液学疾病、呼吸道疾病、肌肉骨骼疾病、神经疾病、泌尿系统疾病。[0013]据报道，对于早期败血症，ADM改善心脏功能以及肝脏、脾脏、肾脏和小肠中的血液供应。ADM中和抗体在早期败血症中中和以前提到的效应（Wang,P.，"Adrenomedullinandcardiovascularresponsesinsepsis"，Peptides,Vol.22,pp.1835-1840(2001)〇[0014]在晚期败血症中，即败血症的低动力阶段，ADM构成与败血性休克中患者的死亡率密切相关的风险因子（Schiitzetal·，"CirculatingPrecurs或levelsofendothelin-landadrenomedullin,twoendothelium-derived,counteractingsubstances,insepsis",Endothelium,14:345-351，（2007))。危重患者（例如在败血症的极晚期）的诊断和治疗方法，以及具有血管收缩活性的内皮素和内皮素激动剂在制备用于治疗危重患者的药物中的用途描述于W0-A12007/062676中。W0-A12007/062676中还描述了使用肾上腺髓质素拮抗剂代替内皮素和/或内皮素激动剂或将其联合，所述肾上腺髓质素拮抗剂即例如通过阻断其相关的受体来阻止或减弱肾上腺髓质素的血管舒张活性的分子，或者阻止肾上腺髓质素与其受体结合的物质（例如，特异性的结合剂，如结合肾上腺髓质素并阻断其受体结合位点的抗体，"免疫学中和"）。这样使用或联合使用，包括随后或之前的单独使用，在某些情况下已被描述为适于例如提高治疗成功率，或者避免不良的生理应力或副作用。因此，据报道，中和ADM的抗体可用于治疗处于晚期败血症的败血症。[0015]本领域内描述给予ADM和ADM结合蛋白1来治疗败血症和败血性休克。据推测，用ADM和ADM结合蛋白1治疗败血症动物阻止了向晚期败血症的转变。应当注意，在活的生物体中，ADM结合蛋白（补体因子Η)以高浓度存在于所述生物体的循环中(Pioetal.:Identification,characterization,andphysiologicalactionsoffactorHasanAdrenomedullinbindingProteinpresentinHumanPlasma；MicroscopyRes.andTechnique，55:23-27(2002)和Martinezetal.；MappingoftheAdrenomedullin-BindingdomainsinHumanComplementfactorH；HypertensResVol.26,Suppl(2003)，S56-59)。[0016]根据本发明，ADM结合蛋白1还可以被称为ADM结合蛋白1(补体因子H)。[0017]因而，给予ADM在早期疾病例如像败血症中可能是有利的，但是在晚期败血症中可能是有害的。对立面可能就是给予抗ADM抗体的情况。此外，当施加ADM或抗ADM抗体时，剂量可能是关键。[0018]对于其他疾病，在一定程度上封闭ADM可能是有利的。然而，如果ADM被完全中和也可能是有害的，因为一定量的ADM可能是一些生理功能所必需的。在很多报道中均强调，给予ADM在某些疾病中可能是有利的。与此相反，在其他报道中，当在某些疾病状态中给予时，ADM被报道为会威胁生命。现有技术的不足可以用本发明提供的抗ADM抗体或抗ADM抗体片段或抗ADM非Ig骨架克服。[0019]发明概述[0020]本发明的主题是用作药物的抗肾上腺髓质素抗体或结合肾上腺髓质素的抗ADM抗体片段或结合肾上腺髓质素的抗ADM非Ig骨架，其中所述抗体或所述片段或所述骨架是非中和抗体或片段或骨架.[0021]在整篇说明书中，本发明的"抗体"或"抗体片段"或"非Ig骨架"能够结合ADM，因此针对ADM，并因此可被称为"抗ADM抗体"、"抗ADM抗体片段"或"抗ADM非Ig骨架"。[0022]在本发明的另一个实施方案中，本发明提供的抗ADM抗体、抗ADM抗体片段或抗ADM非Ig骨架能够结合循环的ADM，因此是针对循环ADM的。[0023]在具体的实施方案中，所述抗ADM抗体、抗ADM抗体片段或抗ADM非Ig骨架是非中和抗体、片段或非Ig骨架。中和抗ADM抗体、抗ADM抗体片段或抗ADM非Ig骨架封闭接近100%、至少90%以上、优选至少95%以上的ADM生物活性。[0024]相比之下，非中和抗ADM抗体或抗ADM抗体片段或抗ADM非Ig骨架封闭100%以下的ADM生物活性，优选95%以下、优选90%以下、更优选80%以下、且更优选50%(基线值）以下。这意味着与非中和抗ADM抗体或抗ADM抗体片段或抗ADM非Ig骨架结合的ADM的残余生物活性为0%以上、优选5%以上、优选10%以上、更优选20%以上、更优选50%以上。其含义是分别封闭不超过80%或不超过50%的ADM生物活性，并且因此应当被理解为，通过各自的ADM结合剂（其为抗ADM抗体或抗ADM抗体片段或抗ADM非Ig骨架）有限的封闭ADM生物活性。[0025]应当理解，所述有限地封闭ADM生物活性甚至在所述抗体、抗体片段或非Ig骨架的浓度过量（即所述抗体、片段或骨架相对于ADM过量）时也发生。所述有限的封闭是ADM结合剂自身的固有性质。这表示，所述抗体抗体、片段或骨架分别具有80%或50%的最大抑制。在优选的实施方案中，所述抗ADM抗体、抗ADM抗体片段或抗ADM非Ig骨架封闭至少5%的ADM生物活性。这意味着-隐含地说-存在约95%的残余ADM生物活性。[0026]本发明的主题是用于治疗慢性病或急性病的肾上腺髓质素抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其中所述抗体或片段是[0027]?使肾上腺髓质素在血清、血液、血浆中的t1/2半滞留时间增加至少10%、优选至少50%、更优选>50%、最优选100%的ADM稳定抗体或肾上腺髓质素抗体片段，和/或[0028]?其中所述抗体或所述肾上腺髓质素抗体片段封闭80%以下，优选50%以下的ADM生物活性。[0029]本发明的主题是用于治疗慢性病或急性病的肾上腺髓质素抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其中所述抗体或片段结合人肾上腺髓质素的N-端部分（aal-21)。[0030]在优选的实施方案中，本发明的主题是用于治疗慢性病或急性病的肾上腺髓质素抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其中所述抗体或片段结合人肾上腺髓质素的N-末端。[0031]在这种背景下，出于简化的目的，统称为"非中和"抗ADM抗体、抗体片段或非Ig骨架（其例如封闭80%以下的ADM生物活性）的具有"非中和抗ADM活性"的抗体或抗体片段或非Ig骨架的分子被定义为[0032]?结合ADM的一种或多种分子，在添加至真核细胞系培养物之后，通过平行添加的合成的人ADM肽的作用降低所述细胞系所产生的cAMP的量，所述细胞系表达由CRLR(降钙素受体样受体）和RAMP3(受体活性修饰蛋白3)组成的功能性人重组ADM受体，其中所述添加的合成的人ADM以这样的量添加：在不存在待分析的非中和抗体的情况下，导致cAMP合成的半最大刺激，其中所述分子结合ADM导致cAMP降低的程度不超过80%，甚至当待分析的能与ADM结合的所述非中和分子以所述量（用待分析的非中和抗体能得到的获得cAMP的最大降低所需的）10倍以上的量添加时也如此。[0033]相同的定义适用于其他范围：95^^90^^50%等。[0034]生物活性被定义为这样的作用：一种物质在其相互作用后在体内或体外（例如，在测定中）呈现为活的生物体或组织或器官或功能单元。就ADM生物活性而言，这可以是ADM在人重组肾上腺髓质素受体cAMP功能测定中的作用。因此，根据本发明，生物活性通过肾上腺髓质素受体cAMP功能测定来定义。为了在这样的测定中测定ADM生物活性，可以进行以下步骤：[0035]?在所述人重组肾上腺髓质素受体cAMP功能测定中用ADM进行剂量反应曲线。[0036]?可以计算半最大cAMP刺激的ADM浓度。[0037]?在恒定的半最大cAMP刺激时，分别通过ADM稳定抗体或肾上腺髓质素稳定抗体片段或肾上腺髓质素稳定非Ig骨架进行ADM浓度剂量反应曲线（高达100μg/ml的终浓度）。[0038]所述ADM生物测定中50%的最大抑制表示，所述抗ADM抗体或所述抗肾上腺髓质素抗体片段或所述抗肾上腺髓质素非Ig骨架分别封闭基线值50%的生物活性。所述ADM生物测定中80%的最大抑制表示，所述抗ADM抗体或所述抗肾上腺髓质素抗体片段或所述抗肾上腺髓质素非Ig骨架分别封闭80%的ADM生物活性。其含义是封闭不超过80%的ADM生物活性。这意味着仍存在约20%的残余ADM生物活性。[0039]然而，通过本说明书以及在上述背景下，结合本文公开的抗ADM抗体、抗ADM抗体片段和抗ADM非Ig骨架而言，表述"封闭ADM的生物活性"应当被理解为仅降低ADM的生物活性，优选最大时将循环的ADM生物活性从100%降低至20%的剩余ADM生物活性，优选将ADM生物活性从100%降低至50%的剩余ADM生物活性，但是在任何情况下，仍有可以如上所述测定的ADM生物活性。[0040]可以根据实施例2在人重组肾上腺髓质素受体cAMP功能测定（肾上腺髓质素生物测定）中测定ADM生物活性。[0041]抗肾上腺髓质素（ADM)抗体是能特异性结合ADM的抗体，抗肾上腺髓质素抗体片段是ADM抗体的片段，其中所述片段能特异性结合ADM。抗ADM非Ig骨架是能特异性结合ADM的非Ig骨架。特异性结合ADM也允许结合其他抗原。这意味着，该特异性不排除该抗体可以与激发该抗体的多肽之外的多肽交叉反应。这也适合本发明的抗ADM抗体片段或抗ADM非Ig骨架的特异性。[0042]出人意料的是，已经证明，非中和抗ADM抗体或非中和抗ADM抗体片段或非中和抗ADM非Ig骨架提供显著超越中和抗ADM抗体或中和抗ADM抗体片段或中和抗ADM非Ig骨架的治疗优势。[0043]在一具体的实施方案中，优选使用本发明的抗ADM抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗ADM非Ig骨架，其中所述抗肾上腺髓质素抗体或所述抗肾上腺髓质素抗体片段或抗ADM非Ig骨架是使肾上腺髓质素在血清、血液、血浆中的半衰期（半滞留时间）增加至少10%、优选至少50%、更优选>50%、最优选>100%的ADM稳定抗体或肾上腺髓质素稳定抗体片段或肾上腺髓质素稳定非Ig骨架。[0044]可以分别在不存在和存在ADM稳定抗体或肾上腺髓质素稳定抗体片段或肾上腺髓质素稳定非Ig骨架的条件下，使用定量ADM的免疫测定在人血浆中测定ADM的半衰期(半滞留时间）。[0045]可以进行以下步骤：[0046]?可以分别在不存在和存在ADM稳定抗体或肾上腺髓质素稳定抗体片段或肾上腺髓质素稳定非Ig骨架的情况下，将ADM稀释于人柠檬酸血浆中，并且可以于24°C下孵育。[0047]?在选择的时间点（例如24小时以内）采集等分式样，并且可以于-20°C冷冻来终止所述等分式样中ADM的降解。[0048]?如果所选的测定不受稳定抗体影响，则直接通过hADM免疫测定来测定ADM的量。可选择地，可以用变性剂（像HC1)处理等分式样，在样品澄清（例如，通过离心）之后，使pH处于中性并通过ADM免疫测定来定量ADM。可选择地，非免疫测定技术（例如rpHPLC)可用于ADM定量。[0049]?对于分别在不存在和存在ADM稳定抗体或肾上腺髓质素稳定抗体片段或肾上腺髓质素稳定非Ig骨架条件下孵育的ADM，计算ADM的半衰期。[0050]?与不存在ADM稳定抗体或肾上腺髓质素稳定抗体片段或肾上腺髓质素稳定非Ig骨架条件下孵育的ADM相比，计算稳定ADM的半衰期增加。[0051]ADM半衰期增加两倍为半衰期100%增加。[0052]半衰期（半滞留时间）被定义为指定的化学品或药物的浓度在指定的液体或血液中降低至其基线浓度的一半所用的时间。[0053]可以用于测定肾上腺髓质素在血清、血液、血浆中的半衰期（半滞留时间）的测定在实施例3中描述。[0054]本发明的抗体是蛋白，包括实质上由免疫球蛋白基因编码的能特异性结合抗原的一种或多种多肽。公认的免疫球蛋白基因包括κ、λ、a(IgA)、γ(IgGl，IgG2,IgG3,IgG4)、δ(IgD)、ε(IgE)和μ(IgM)恒定区基因以及无数的免疫球蛋白可变区基因。全长免疫球蛋白轻链长度通常为约25Kd或214个氨基酸。全长免疫球蛋白重链的长度通常为约50Kd或446个氨基酸。轻链由位于NH2-端的可变区基因（长度约110个氨基酸）和位于COOH-端的κ或λ恒定区基因编码。重链同样由可变区基因（长度约116个氨基酸）和其他恒定区基因之一编码。[0055]抗体的基本结构单元通常是由两对相同的免疫球蛋白链组成的四聚体，每一对都具有一条轻链和一条重链。在每对中，轻链和重链可变区结合抗原，而恒定区介导效应或功能。免疫球蛋白还以多种其他形式存在，包括例如，Fv、Fab和F(ab'）2以及双功能杂合抗体和单链抗体（例如，Lanzavecchiaetal.，Eur.J.Immunol.l7:105，1987;Hustonetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,85:5879-5883,1988；Birdetal.,Science242:423-426,1988；Hoodetal.,Immunology,Benjamin,N.Y.,2nded·,1984;HunkapillerandHood,Nature323:15-16,1986)。免疫球蛋白轻链或重链可变区包括由三个高变区中断的框架区，所述高变区也称为互补决定区（CDR's)(参见SequencesofProteinsofImmunologicalInterest,E.Rabatetal.,U.S.DepartmentofHealthandHumanServices,1983)。如上文所指出的，⑶R主要负责结合抗原的表位。免疫复合物是抗体如单克隆抗体、嵌合抗体人源化抗体或人抗体或功能性抗体片段特异性结合抗原。[0056]嵌合抗体是这样的抗体：通过基因工程从属于不同物种的免疫球蛋白可变区和恒定区基因构建其轻链和重链基因。例如，可以将来自小鼠单克隆抗体基因的可变节段连接至人恒定节段如κ和Y3。在一个实例中，治疗性嵌合抗体因而是由来自小鼠抗体的可变结构域或抗原结合结构域和来自人抗体的恒定或效应结构域组成的杂合蛋白，尽管可以使用其他哺乳动物物种或通过分子技术产生可变区。制备嵌合抗体的方法是本领域内公知的，例如参见美国专利第5,807,715号。〃人源化〃免疫球蛋白是包括人框架区和非人(诸如小鼠、大鼠或合成的）免疫球蛋白的一个或多个CDR的免疫球蛋白。提供CDR的非人免疫球蛋白称为"供体"，提供框架的人免疫球蛋白称为"受体"。在一个实施方案中，人源化免疫球蛋白中的所有CDR都来自供体免疫球蛋白。不需要存在恒定区，但是如果存在，它们必须与人免疫球蛋白恒定区基本一致，即至少约85-90%，诸如约95%-致或更加一致。因此，人源化免疫球蛋白的所有部分，可能除了CDR，都与天然人免疫球蛋白序列的对应部分基本一致。"人源化抗体"是包含人源化轻链和人源化重链免疫球蛋白的抗体。人源化抗体能与提供CDR的供体抗体结合相同的抗原。人源化免疫球蛋白或抗体的受体框架可以具有有限数量的来自供体框架的氨基酸的取代。人源化或其他单克隆抗体可以具有其他保守的氨基酸取代，其对抗原结合或其他免疫球蛋白功能基本上没有影响。示例性的保守取代是这样的取代，如gly,ala;val,ile,leu;asp,glu;asn，gin;ser，thr;lys，arg;以及phe，tyr。人源化免疫球蛋白可以通过基因工程的手段来构建（参见，例如美国专利第5,585,089号）。人抗体是这样的抗体：其中轻链和重链基因来自人。人抗体可以利用本领域内已知的方法产生。人抗体可以通过使分泌目的抗体的人B细胞永生化来产生。永生化可以例如通过EBV感染或通过将人B细胞与骨髓瘤或杂交瘤细胞融合以产生三源杂交瘤细胞来实现。人抗体还可以通过噬菌体展示方法产生（参见例如，Doweretal.，PCT公开第W091/17271号；McCaffertyetal·，PCT公开第W092/001047号；以及Winter,PCT公开第W092/20791号），或从人组合单克隆抗体文库选择（参见Morphosys网站）。人抗体还可以利用携带人免疫球蛋白基因的转基因动物来制备（例如，参见Lonbergetal.，PCT公开第W093/12227号；以及Kucherlapati,PCT公开第W091/10741号）。[0057]因此，抗ADM抗体可以具有本领域内已知的形式。实例为人抗体、单克隆抗体、人源化抗体、嵌合抗体、CDR移植抗体。在优选的实施方案中，本发明的抗体是重组产生的抗体例如IgG(典型的全长免疫球蛋白），或至少含有重链和/或轻链的F-可变结构域的抗体片段例如化学偶联的抗体（片段抗原结合），其包括但不限于Fab-片段包括Fab微型抗体；单链Fab抗体；具有表位标签的单价Fab抗体如Fab-V5Sx2;与CH3结构域二聚化的二价Fab(微型抗体）；二价Fab或多价Fab，例如通过异源结构域的辅助多聚形成的，例如通过dHLX结构域的二聚化，例如Fab-dHLX-FSx2;F(ab'）2_片段；scFv-片段；多聚的多价或/和多特异性scFv-片段；二价和/或双特异双体；ΒΙΤ?::(双特异T-细胞衔接器(bispecificT-cellengager));三功能抗体；多价抗体，例如来自不同于G的类别；单域抗体，例如来源于骆驼科动物或鱼免疫球蛋白等的纳米抗体。[0058]除了抗ADM抗体之外，其他生物聚合物骨架在本领域内已知结合靶分子并且用于产生高祀标特异性的生物聚合物。实例为适体、镜像异构体（spiegelmer)、抗转运蛋白(anticalin)和芋螺毒素。为了示例抗体形式，请参见图la、lb和lc。[0059]在优选的实施方案中，抗ADM抗体形式选自Fv片段、scFv片段、Fab片段、scFab片段、F(ab)2片段和scFv-Fc融合蛋白。在另一优选的实施方案中，抗体形式选自scFab片段、Fab片段、scFv片段及以上的生物利用率得到优化的缀合物，例如PEG化的片段。最优选的形式之一为scFab形式。[0060]非Ig骨架可以是蛋白骨架并且可以用作抗体模拟物，因为它们能够结合配体或抗原。非Ig骨架可以选自基于四连接素的非Ig骨架（例如US2010/0028995中所描述的）、纤连蛋白骨架（例如EP1266025中所描述的）、基于脂质运载蛋白的骨架（例如W02011/154420中所描述的）、泛素骨架（例如W02011/073214中所描述的）、转移骨架（例如US2004/0023334中所描述的）、蛋白A骨架（例如EP2231860中所描述的）、基于锚蛋白重复的骨架（例如W02010/060748中所描述的）、微蛋白（优选形成胱氨酸结的微蛋白）骨架（例如EP2314308中所描述的）、基于FynSH3结构域的骨架（例如W02011/023685中所描述的）、基于EGFR-A结构域的骨架（例如W02005/040229中所描述的）和基于Kunitz结构域的骨架（例如EP1941867中所描述的）。[0061]在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的抗体可以如下产生：[0062]在第0天和第14天用100μgADM-肽-BSA-缀合物（在100μ1弗氏完全佐剂中乳化）并且在第21天和第28天用50μgADM-肽-BSA-缀合物（在100μ1弗氏不完全佐剂中）免疫Balb/c小鼠。在进行融合实验前的三天，动物接受溶解于100μ1盐水中的50μg缀合物，以一次腹膜内注射和一次静脉内注射给予。[0063]在37°C下用lml50%聚乙二醇使来自免疫小鼠的脾细胞和骨髓瘤细胞系SP2/0的细胞融合30s。洗涤后，将细胞接种在96孔细胞培养板中。通过在HAT培养基[补充了20%胎牛血清和HAT补充物的RPMI1640培养基]中培养来选择杂交克隆。两周后，用HT培养基替换HAT培养基持续三代，然后恢复至正常的细胞培养基。[0064]在融合后三周，主要筛查细胞培养上清液的抗原特异性IgG抗体。将测试为阳性的微培养物转移至24孔板用于增殖。在重新测试后，使用有限稀释技术使选择的培养物克隆和亚克隆，并确定亚型（还参见Lane，R.D.(1985).Ashort-durationpolyethyleneglycolfusiontechniqueforincreasingproductionofmonoclonalantibody-secretinghybridomas.J.Immunol.Meth.81:223-228；Ziegler,B.etal.(1996)Glutamatedecarboxylase(GAD)isnotdetectableonthesurfaceofratisletcellsexaminedbycytofluorometryandcomplement-dependentantibody-mediatedcytotoxicityofmonoclonalGADantibodies,Horm.Metab.Res.28:11-15)〇[0065]可以按以下方案通过噬菌体展示方式产生抗体：[0066]人天然抗体基因文库HAL7/8用于针对肾上腺髓质素肽的重组单链F-可变结构域(scFv)的分离。用淘选策略（panningstrategy)筛选抗体基因文库，包括使用这样的肽：其含有通过两个不同的间隔区连接至肾上腺髓质素肽序列的生物素标签。利用非特异性结合的抗原和链霉亲和素结合的抗原的混合淘选循环来使非特异性结合物的背景最低。将从第三轮淘选洗脱的噬菌体用于表达单克隆scFv的大肠杆菌菌株的生成。来自这些克隆菌株培养物的上清液直接用于抗原ELISA检测。（还参见Hust，M.，Meyer,T.，Voedisch，B.，RUlker,T.,Thie,Η.,El-Ghezal,A.,Kirsch,Μ.I.,Schiitte,M.,Helmsing,S.,Meier,D.,Schirrmann，T.，Diibe1，S.，201LAhumanscFvantibodygenerationpipelineforproteomeresearch.JournalofBiotechnologyl52,159-170；Schutte,M.,Thullier,P.,Pelat,T.,Wezler,X.,Rosenstock,P.,Hinz,D.,Kirsch,Μ.I.,Hasenberg,M.,Frank,R.,Schirrmann,T.,Gunzer,M.,Hust,M.,Diibel,S.,2009.IdentificationofaputativeCrfsplicevariantandgenerationofrecombinantantibodiesforthespecificdetectionofAspergillusfumigatus.PLoS0ne4,e6625)〇[0067]鼠抗体的人源化可以根据以下方案进行：[0068]对于鼠源抗体的人源化，分析抗体序列中框架区（FR)和互补决定区（CDR)与抗原的结构相互作用。基于结构建模，选择人源的合适的FR，并将鼠CDR序列移植入人FR中。可以在⑶R或FR的氨基酸序列中引入变异以恢复结构相互作用，这种结构相互作用通过FR序列的物种转换而被破坏。这种结构相互作用的恢复可以利用噬菌体展示文库通过随机方法实现，或者通过分子建模指导的指定方法来实现（AlmagroJC，FranssonJ·，2008-Humanizationofantibodies.FrontBiosci.2008Janl;13:1619-33.)〇[0069]在优选的实施方案中，ADM抗体形式选自Fv片段、scFv片段、Fab片段、scFab片段、F(ab)2片段和scFv-Fc融合蛋白。在另一优选的实施方案中，抗体形式选自scFab片段、Fab片段、scFv片段及以上的生物利用率得到优化的缀合物，例如PEG化的片段。最优选的形式之一为scFab形式。[0070]在另一优选的实施方案中，抗ADM抗体、抗ADM抗体片段或抗ADM非Ig骨架是全长抗体、抗体片段或非Ig骨架。[0071]在优选的实施方案中，抗肾上腺髓质素抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗肾上腺髓质素非Ig骨架针对ADM中所含的长度为至少5个氨基酸的表位并能够与其结合。[0072]在具体的实施方案中，抗肾上腺髓质素抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗肾上腺髓质素非Ig骨架针对ADM中所含的长度为至少4个氨基酸的表位并能够与其结合。[0073]在本发明的一具体的实施方案中，抗肾上腺髓质素（ADM)抗体或结合肾上腺髓质素的抗ADM抗体片段或结合肾上腺髓质素的抗ADM非Ig骨架被作为药物提供，其中所述抗体或片段或骨架不是ADM结合蛋白1(补体因子H)。[0074]在本发明的一具体的实施方案中，抗肾上腺髓质素（ADM)抗体或结合肾上腺髓质素的抗ADM抗体片段或结合肾上腺髓质素的抗ADM非Ig骨架被作为药物提供，其中所述抗体或抗体片段或非Ig骨架结合成熟人ADM的aal-42序列内的优选至少4个或至少5个氨基酸的区域：[0075]SEQIDNo.:24[0076]YRQSMNNFQGLRSFGCRFGTCTVQKLAHQIYQFTDKDKDNVA。[0077]在本发明的一具体的实施方案中，抗肾上腺髓质素（ADM)抗体或结合肾上腺髓质素的抗ADM抗体片段或结合肾上腺髓质素的抗ADM非Ig骨架被作为药物提供，其中所述抗体或片段或骨架结合成熟人ADM的aal-21序列内的优选至少4个或至少5个氨基酸的区域：[0078]SEQIDNo.:23[0079]YRQSMNNFQGLRSFGCRFGTC.[0080]因此，在本发明的具体的实施方案中，所述抗ADM抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗ADM非Ig骨架结合ADM的位于肾上腺髓质素N-端部分（aal-21)的区域（参见图2)。[0081]在另一优选的实施方案中，所述抗抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗ADM非Ig骨架识别并结合肾上腺髓质素的N-末端（aal)。N-末端意味着氨基酸1，即SEQIDNo.21或23的"Y"；是抗体结合所必须的。所述抗ADM抗体或抗ADM抗体片段或抗ADM非Ig骨架既不结合N-端延长的肾上腺髓质素也不结合N-端修饰的肾上腺髓质素以及N-端降解的肾上腺髓质素。[0082]使用本发明的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段也是优选的，其中所述抗体或肾上腺髓质素抗体片段是使肾上腺髓质素在血清、血液、血浆中的t1/2半滞留时间增加至少10%、优选至少50%、更优选>50%、最优选100%的ADM稳定抗体或ADM稳定肾上腺髓质素抗体片段。可用于测定肾上腺髓质素在血清、血液、血浆中的半滞留时间的分析描述于实施例3中。[0083]使用本发明的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段也是优选的，其中所述抗体或所述肾上腺髓质素稳定抗体片段封闭80%以下，优选50%以下的ADM生物活性。[0084]在优选的实施方案中，调节抗体或调节肾上腺髓质素抗体片段用于败血症的治疗中。调节抗体或肾上腺髓质素抗体片段增加早期败血症中的ADM生物活性，但降低晚期败血症中ADM的破坏作用。"调节"抗体或调节肾上腺髓质素抗体片段是这样的抗体或肾上腺髓质素抗体片段：使肾上腺髓质素在血清、血液、血浆中的t1/2半滞留时间增加至少10%、优选至少50%、更优选>50%、最优选100%且封闭80%以下，优选50%以下的ADM生物活性。[0085]在本发明的另一具体的实施方案中，本文提供的抗ADM抗体或抗ADM抗体片段或抗ADM非Ig骨架不结合ADM的C-端部分，即ADM的aa43-52[0086]PRSKISPQGY-NH2[0087](SEQIDNO:25).[0088]在具体的实施方案中，本发明的调节抗ADM抗体或调节抗肾上腺髓质素抗体片段或调节抗肾上腺髓质素非Ig骨架用于治疗个体以预防或治疗疾病或病症，例如用于预防或治疗个体的慢性病或急性病或急性病症。[0089]这样的调节抗ADM抗体或调节抗肾上腺髓质素抗体片段或调节抗肾上腺髓质素非Ig骨架尤其可用于治疗败血症。调节抗ADM抗体或调节抗肾上腺髓质素抗体片段或调节抗肾上腺髓质素非Ig骨架增加早期败血症中的ADM生物活性但降低晚期败血症中ADM的作用。[0090]"调节"抗体或调节肾上腺髓质素抗体片段或调节肾上腺髓质素非Ig骨架是这样的抗体或抗体片段或非Ig骨架：其使肾上腺髓质素在血清、血液、血浆中的半衰期（t1/2半滞留时间）增加至少10%、优选至少50%、更优选>50%、最优选>100%，并且封闭80%以下，优选50%以下的ADM生物活性，其中ADM生物活性被封闭至少5%。这些与半衰期和生物活性封闭有关的数值应当被理解为与为确定这些数值的上分析相关。应当理解，所述调节抗体或调节肾上腺髓质素抗体片段或调节肾上腺髓质素非Ig骨架是结合ADM的抗体或抗体片段或非Ig骨架。[0091]应当强调，封闭ADM生物活性意思是，封闭不超过80%，因而有20%的残余ADM生物活性。同样适用于封闭不超过50%的ADM生物活性，因而残余50%的ADM生物活性。[0092]本发明的主题是抗肾上腺髓质素抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗ADM非Ig骨架，其中所述抗体或片段或骨架是[0093]*ADM稳定抗体或肾上腺髓质素稳定抗体片段或ADM稳定非Ig骨架，其使肾上腺髓质素在血清、血液、血浆中的t1/2半滞留时间增加至少10%、优选至少50%、更优选>50%、最优选100%，和/或[0094]?其中所述抗肾上腺髓质素抗体或所述抗肾上腺髓质素抗体片段或所述抗ADM非Ig骨架封闭80%以下，优选50%以下的ADM生物活性。[0095]上文所述的含义是分别封闭不超过80%或不超过50%的ADM生物活性，并且因此应当被理解为，通过各自的ADM结合剂（其为ADM稳定抗体或抗体片段或非Ig骨架）有限的封闭ADM生物活性。[0096]这样的调节抗体或调节肾上腺髓质素抗体片段或调节肾上腺髓质素非Ig骨架提供这样的优势：促进定量给药。部分封闭或部分降低肾上腺髓质素生物活性以及增加体内半衰期（增加肾上腺髓质素生物活性）的组合，导致有利地简化抗肾上腺髓质素抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗肾上腺髓质素非Ig骨架的定量给予。在内源肾上腺髓质素过量的情况下（最大刺激、晚期败血症、休克、衰弱期），降低活性的作用是所述抗体或片段或骨架的主要影响，这限制了肾上腺髓质素的（负）作用。在低或正常的内源肾上腺髓质素浓度的情况下，抗肾上腺髓质素抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗ADM非Ig骨架的生物效应是降低（通过部分封闭）增加（通过增加肾上腺髓质素半衰期）的组合。如果半衰期效应比封闭效应强，则内源肾上腺髓质素的净生物活性是在早期败血症（低肾上腺髓质素、高动力期）中有利地增加。因此，非中和和调节抗肾上腺髓质素抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗肾上腺髓质素非Ig骨架像ADM生物活性缓冲剂一样起作用，以便使ADM生物活性维持在某生理范围内。[0097]因此，抗体/片段/骨架在例如败血症中的定量给予可以选自过量的浓度，因为就调节作用而言，两个败血症阶段（早期和晚期）都从过量抗ADM抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗ADM非Ig骨架治疗中受益。过量意味着：抗肾上腺髓质素抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗ADM非Ig骨架浓度高于例如败血症晚期（休克）过程的肾上腺髓质素。这意味着，就调节抗体或调节抗体片段或调节非Ig骨架而言，败血症中的定量给予可以如下：[0098]败血性休克中肾上腺髓质素的浓度是226+/-66fmol/ml(Nishioetal.，"Increasedplasmaconcentrationsofadrenomedul1incorrelatewithrelaxationofvasculartoneinpatientswithsepticshock.〃，CritCareMed.1997,25(6):953-7)，等摩尔浓度的抗体或片段或骨架是42.5μg/l血液，（基于61血液体积/80kg体重）3.2μg/kg体重。过量意味着是败血性休克肾上腺髓质素浓度的至少二倍（平均）、至少>3μg抗肾上腺髓质素抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗ADM非Ig骨架/kg体重、优选至少6.4μg抗肾上腺髓质素抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗ADM非Ig骨架/kg体重。优选>10μg/kg、更优选>20μg/kg、最优选>100μg抗肾上腺髓质素抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗DM非Ig骨架/kg体重。[0099]这也可以应用于败血性休克之外的其他重度和急性病症。[0100]此外，在本发明的一个实施方案中，抗肾上腺髓质素（ADM)抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗ADM非Ig骨架是单一特异性的。单一特异性抗肾上腺髓质素（ADM)抗体或单一特异性抗肾上腺髓质素抗体片段或单一特异性抗ADM非Ig骨架表示，所述抗体或抗体片段或非Ig骨架结合一个特异性区域，其包括靶ADM内的优选至少4个或至少5个氨基酸。单一特异性抗肾上腺髓质素（ADM)抗体或单一特异性抗肾上腺髓质素抗体片段或单一特异性抗ADM非Ig骨架是具有对同一表位的亲和力的抗肾上腺髓质素（ADM)抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗ADM非Ig骨架。在另一具体的实施方案中，结合ADM的抗ADM抗体或抗体片段是单一特异性抗体。单一特异性表示，所述抗体或抗体片段结合一个特异性区域，其包括靶ADM内的优选至少4个或至少5个氨基酸。单一特异性抗体或片段是具有对同一表位的亲和力的抗体或片段。单克隆抗体是单一特异性的，但是单一特异性抗体还可以由从同一生殖细胞产生它们之外的方法产生。[0101]在本发明的具体的实施方案中，抗体是单克隆抗体或其片段。子啊本发明的一个实施方案中，抗ADM抗体或抗ADM抗体片段是人抗体或人源化抗体或从其产生的抗体。在一具体的实施方案中，一个或多个（鼠）CDR's被移植入人抗体或抗体片段中。[0102]在一方面，本发明的主题是结合ADM的人CDR移植抗体或其抗体片段，其中所述人CDR移植抗体或其抗体片段包含抗体重链（H链），其包括：[0103]SEQIDN0:1[0104]GYTFSRYff[0105]SEQIDNO:2[0106]ILPGSGST[0107]和/或[0108]SEQIDNO:3[0109]TEGYEYDGFDY[0110]和/或还包含抗体轻链（L链），其包括：[0111]SEQIDNO:4[0112]QSIVYSNGNTY[0113]SEQIDNO:5[0114]RVS[0115]和/或[0116]SEQIDNO:6[0117]FQGSHIPYT。[0118]在本发明的一具体实施方案中，本发明的主题是结合ADM的人单克隆抗体或其抗体片段，其中重链包含选自以下的至少一个CDR:[0119]SEQIDN0:1[0120]GYTFSRYff[0121]SEQIDNO:2[0122]ILPGSGST[0123]SEQIDNO:3[0124]TEGYEYDGFDY[0125]并且其中轻链包含选自以下的至少一个⑶R:[0126]SEQIDNo:4[0127]QSIVYSNGNTY[0128]SEQIDNO:5[0129]RVS[0130]SEQIDNO:6[0131]FQGSHIPYT。[0132]在本发明的一更具体的实施方案中，本发明的主题是是结合ADM的人单克隆抗体或其抗体片段，其中重链包含以下序列[0133]SEQIDN0:1[0134]GYTFSRYff[0135]SEQIDNO:2[0136]ILPGSGST[0137]SEQIDNO:3[0138]TEGYEYDGFDY[0139]并且其中轻链包含以下序列[0140]SEQIDNO:4[0141]QSIVYSNGNTY[0142]SEQIDNO:5[0143]RVS[0144]SEQIDNO:6[0145]FQGSHIPYT。[0146]在一非常具体的实施方案中，ADM抗体具有选自以下的序列：SEQIDN07、8、9、10、11、12、13和14。[0147]本发明的抗ADM抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗ADM非Ig骨架展现出对人ADM的亲和力，使得亲和常数大于10_7M，优选10_8M，优选的亲和力大于10_9M，最优选高于10，。本领域技术人员了解，通过施加更高剂量的化合物可以视为能补偿较低的亲和力，并且该措施不会超出本发明的范围。亲和常数可以根据实施例1中所述的方法测定。[0148]本发明的抗体或片段可以与其它试剂组合使用，例如与所谓的ADM结合蛋白组合使用，用于其中所述的用途。[0149]应当强调，术语"ADM结合蛋白"包括ADM结合蛋白1(补体因子H)，但是其并不表现为本发明的非中和和/或调节抗ADM抗体、抗体片段或非Ig骨架。[0150]在优选的实施方案中，抗ADM抗体或抗ADM抗体片段或抗ADM非Ig骨架用于在患者的慢性病或急性病或急性病症中降低死亡风险。[0151]本发明的慢性病或急性病或急性病症可以是选自重度感染的疾病或病症,例如脑膜炎、全身炎症反应综合征（SIRS)、败血症；其它疾病如糖尿病、癌症、急性和慢性血管疾病如心力衰竭、心肌梗死、卒中、动脉粥样硬化；休克如败血性休克和器官功能障碍如肾功能障碍、肝功能障碍、烧伤、手术、外伤、中毒、化疗损伤。特别有用的是，本发明的抗体或片段或骨架用于降低败血症和败血性休克即晚期败血症中的死亡风险。[0152]在一实施方案中，抗ADM抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗ADM非Ig骨架根据本发明用于患者的慢性病或急性病或急性病症的治疗或预防，其中所述患者是ICU患者。在另一实施方案中，抗ADM抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗ADM非Ig骨架根据本发明用于患者的慢性病或急性病的治疗或预防，其中所述患者危重。危重意味着患者患有可能死亡或即将死亡的疾病或处于可能死亡或即将死亡的状态。[0153]本发明的抗体、抗体片段和非Ig骨架可用于治疗个体以预防或治疗疾病或病症，例如用于预防或治疗个体的慢性病或急性病或急性病症。这样的疾病可以选自重度感染，如脑膜炎、全身炎症反应综合征（SIRS)、败血症；其它疾病如糖尿病、癌症、急性和慢性血管疾病如心力衰竭、心肌梗死、卒中、动脉粥样硬化；休克如败血性休克和器官功能障碍如肾功能障碍、肝功能障碍、烧伤、手术、外伤。特别有用的是，本发明的抗体或片段或骨架用于降低败血症和败血性休克即晚期败血症中的死亡风险。[0154]以下将定义SIRS、败血症、重度败血症、败血性休克的临床标准。[0155]1)特征为以下症状的至少两种的全身炎症反应综合征（SIRS)[0156]?患者表现出低血压（平均动脉压<65mmHg)[0157]?血清乳酸水平升高，>4mmol/L[0158]?血糖>7.7mmol/L(无糖尿病的情况下）[0159]?中央静脉压不在8-12mmHg的范围内[0160]?排尿量〈0·5mLXkgiXhr1[0161]?中央静脉（上腔静脉）氧饱和度〈70%或混合静脉〈65%[0162]?心率>90下/分钟[0163]?温度〈36?或>38?[0164]?呼吸率>20/分钟[0165]?白细胞计数〈4X109/L或>12X109/L(白血球）；>10%不成熟中[0166]性粒细胞[0167]2)败血症[0168]具有1)中提到的至少两种症状之后，新感染的其它临床嫌疑是：[0169]?咳嗽/痰/胸痛[0170]?腹痛/肿胀/腹泻[0171]?血行感染[0172]?心内膜炎[0173]?排尿困难[0174]?头痛伴有颈强直[0175]?蜂窝组织炎/受伤/关节感染[0176]?任何感染的阳性微生物[0177]3)重度败血症[0178]倘若患者表现为败血症，任何器官功能障碍的其它临床嫌疑是：[0179]?收缩压〈90/平均；<65mmHG[0180]?乳酸>2mmol/L[0181]?胆红素>34μmol/L[0182]·2h排尿量〈0·5mL/kg/h[0183]?肌酸酐>177μmol/L[0184]?血小板〈100X109/L[0185]·Spopgo1%除非给02[0186]4)败血性休克[0187]表现出3)中提到的终末器官功能障碍中的至少一种迹象。如果有对治疗没有响应的顽固性低血压，并且单独给予静脉注射液不足以使患者血压保持降低降压，还需要给予本发明的抗ADM抗体或抗ADM抗体片段或抗ADM非Ig骨架，则表明为败血性休克。[0188]在本发明的一实施方案中，患者患有SIRS、重度感染、败血症、休克如败血性休克。所述重度感染表示例如脑膜炎、全身炎症反应综合征（SIRS)、败血症、重度败血症和休克如败血性休克。于此，重度败血症特征在于所述患者表现为败血症，并且存在任何器官功能障碍的其它临床嫌疑，其为：[0189]?收缩压〈90/平均；<65mmHG[0190]?乳酸>2mmol/L[0191]?胆红素>34μmol/L[0192]·2h排尿量〈0·5mL/kg/h[0193]?肌酸酐>177μmol/L[0194]?血小板〈100X109/L[0195]·Spopgo1%除非给02[0196]在另一个具体的实施方案中，所述急性病或急性病症不是败血症、重度败血症或不是SIRS或不是休克或败血性休克.[0197]在另一实施方案中，所述急性病或急性病症不是败血症。[0198]本发明的抗体或片段或骨架可以与其它试剂组合使用，例如与所谓的ADM结合蛋白组合使用，用于其中所述的用途。ADM结合蛋白也天然存在于所述患者的循环中。[0199]应当强调，术语"ADM结合蛋白"包括ADM结合蛋白1(补体因子H)，但是其并不表现为本发明的非中和和/或调节抗ADM抗体、抗体片段或非Ig骨架。[0200]本发明的主题还有根据本发明用于治疗或预防患者的慢性病或急性病或急性病症的抗ADM抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗ADM非Ig骨架，其中所述抗体或片段或骨架与其它活性成分组合使用。[0201]本发明的主题还有与另一种（例如用作主要药物的）活性药物组合使用的抗肾上腺髓质素（ADM)抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗ADM非Ig骨架，其中所述组合用于稳定所述患者的循环，尤其是所述患者的全身循环，用于治疗或预防患者的慢性病或急性病或急性病症。[0202]主要药物表示针对所述疾病或病症的主要病因起作用的药物。在感染的情况下，所述主要药物可以是抗生素。[0203]在前述组合的具体实施方案中，所述组合与血管加压药如儿茶酚胺组合使用，其中所述组合用于治疗或预防患者的慢性病或急性病或急性病症。[0204]在本发明的一实施方案中，所述患有慢性病或急性病或慢性病症的患者特征为，患者需要被给予血管加压药，例如给予儿茶酚胺。[0205]因而，在一具体的实施方案中，本发明的主题是与ADM结合蛋白和/或其它活性成分组合使用，以治疗或预防需要血管加压药治疗例如儿茶酚胺治疗的患者的抗肾上腺髓质素（ADM)抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗ADM非Ig骨架。[0206]在上述组合的具体实施方案中，所述组合与静脉给予的液体组合使用，其中所述组合用于稳定循环，尤其是全身循环、用于治疗或预防患者的慢性病或急性病或急性病症。[0207]在本发明的一实施方案中，所述患有慢性病或急性病或急性病症、需要稳定循环的患者特征为，患者需要得到静脉注射液。[0208]因而，在一具体的实施方案中，本发明的主题是与ADM结合蛋白和/或其它活性成分组合，用于治疗或预防需要静脉注射液的患者的抗肾上腺髓质素（ADM)抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗ADM非Ig骨架。从患者的角度来说，这是需要静脉注射液来调节全身体液平衡。[0209]应当强调，术语ADM结合蛋白还指ADM结合蛋白1(补体因子H)，但是其并非为本发明的非中和和/或调节抗ADM抗体、抗ADM抗体片段或抗ADM非Ig骨架。[0210]根据本发明，ADM结合蛋白1还可以被称为ADM结合蛋白1(补体因子H)。[0211]所述抗ADM抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗ADM非Ig骨架或其与ADM结合蛋白和/或其它活性成分的组合可以与血管加压药如儿茶酚胺和/或静脉给予的液体组合使用，以稳定循环，尤其是稳定全身循环、用于患者的慢性病或急性病或急性病症。[0212]本发明的主题还有与TNF-α-抗体组合使用的抗ADM抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗ADM非-Ig。用于治疗患者的TNF-α-抗体是商购的。[0213]在优选的实施方案中，抗ADM抗体或抗ADM抗体片段或抗ADM非Ig骨架用于降低患者的所述慢性病或急性病中的死亡风险，其中所述疾病选自败血症、糖尿病、癌症、急性和慢性血管疾病如心力衰竭、休克如败血性休克和器官功能障碍如肾功能障碍。特别有用的是，本发明的抗体或片段或骨架用于降低败血症和败血性休克即晚期败血症中的死亡风险。[0214]本发明的抗体、抗体片段、骨架和组合可用于治疗或预防患者的以下慢性病或急性病：[0215]?用于预防器官功能障碍或器官衰竭，尤其是肾功能障碍或肾衰竭，和/或[0216]?用于稳定循环，例如用于降低所述患者的血管加压药需求，例如儿茶酚胺的需求，和/或[0217]?用于调节所述患者的体液平衡。[0218]?用于降低所述患者的死亡风险。[0219]在一实施方案中，抗ADM抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗ADM非Ig骨架根据本发明用于治疗或预防患者的慢性病或急性病，其中所述患者是I⑶患者。在另一实施方案中，抗ADM抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗ADM非Ig骨架根据本发明用于治疗或预防患者的慢性病或急性病或急性病症，其中所述患者危重。危重意味着患者患有可能死亡或即将死亡的疾病或处于可能死亡或即将死亡的状态。[0220]本发明的主题还有根据本发明用于治疗或预防患者的慢性病或急性病或急性病症的抗ADM抗体或抗肾上腺髓质素抗体片段或抗ADM非Ig骨架，其中所述抗体或片段或骨架与ADM结合蛋白组合使用。[0221]本发明的主题还有包含本发明的抗ADM抗体或抗ADM抗体片段或抗ADM非Ig骨架的药物制剂。[0222]本发明的主题还有本发明的药物制剂，其中所述药物制剂是溶液，优选即用型溶液。[0223]所述药物制剂可以经肌肉内给予。所述药物制剂可以经血管内给予。所述药物制剂可以经输注给予。[0224]在另一实施方案中，本发明的主题还有本发明的药物制剂，其中所述药物制剂处于干燥的状态，以便在使用前复原。[0225]在另一实施方案中，本发明的主题还有本发明的药物制剂，其中所述药物制剂处于冷冻干燥的状态。[0226]在本发明的另一个实施方案中，本发明的药物制剂可以经肌肉内、经血管给予，或者优选通过输注给予患者全身。[0227]因此，在本发明的另一实施方案中，本发明的药物制剂可以给予患者全身。[0228]本发明范围内的其他实施方案在下文示出：[0229]1.肾上腺髓质素ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其用于治疗患者的慢性病或急性病、用于调节体液平衡。[0230]2.根据权利要求1所述的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其中抗体形式选自Fv片段、scFv片段、Fab片段、scFab片段、（Fab)2片段和scFv-Fc融合蛋白。[0231]3.根据权利要求1或2所述的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其中所述抗体或片段结合肾上腺髓质素的N-端部分（aal-21)。[0232]4.根据权利要求1至3中任一项所述的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其中所述抗体或片段能识别并结合肾上腺髓质素的N-末端（aal)。[0233]5.根据权利要求1至4中任一项所述的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其中所述抗体或片段是这样的ADM稳定抗体或ADM稳定抗体片段：使肾上腺髓质素在血清、血液、血浆中的t1/2半滞留时间增加至少10%、优选至少50%、更优选>50%、最优选>100%。[0234]6.根据权利要求1至5中任一项所述的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其中所述抗体或片段封闭80%以下，优选50%以下的ADM生物活性。[0235]7.根据权利要求1至6中任一项所述的用于治疗患者的慢性病或急性病的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其中所述疾病选自败血症、糖尿病、癌症、心力衰竭、休克和肾功能障碍。[0236]8.根据权利要求1至7中任一项所述的用于治疗患者的慢性病或急性病的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其中所述患者是ICU患者。[0237]9.根据权利要求1至7中任一项所述的用于治疗患者的慢性病或急性病的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其中所述抗体或片段是这样的调节抗体或片段：使肾上腺髓质素在血清、血液、血浆中的t1/2半滞留时间增加至少10%、优选至少50%、更优选>50%、最优选>100%，并封闭80%以下，优选50%以下的ADM生物活性。[0238]10.药物制剂，其包含权利要求1至9中任一项所述的抗体或片段。[0239]11.根据权利要求10所述的药物制剂，其中所述药物制剂是溶液，优选即用型溶液。[0240]12.根据权利要求10所述的药物制剂，其中所述药物制剂处于冷冻干燥的状态。[0241]13.根据权利要求10至11中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂经肌肉内给予。[0242]14.根据权利要求10至11中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂经血管内给予。[0243]15.根据权利要求14所述的药物制剂，其中所述药物制剂经输注给予。[0244]本发明范围内的其他实施方案在下文示出：：[0245]1.肾上腺髓质素ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，其用于治疗患者的慢性病或急性病、用于调节体液平衡。[0246]2.根据权利要求1所述的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，其中所述ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架是非中和ADM抗体或非中和肾上腺髓质素抗体片段或非中和ADM非Ig骨架。[0247]3.根据权利要求1或2所述的用于治疗慢性病或急性病或急性病症的肾上腺髓质素ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，其用于预防或减轻所述患者的水肿。[0248]4.根据权利要求1至3中任一项所述的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，其中抗体形式选自Fv片段、scFv片段、Fab片段、scFab片段、（Fab)2片段和scFv-Fc融合蛋白。[0249]5.根据权利要求1至4中任一项所述的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，其中所述抗体或片段或骨架结合肾上腺髓质素的N-端部分（aal-21)。[0250]6.根据权利要求1至5中任一项所述的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，其中所述抗体或片段骨架能识别能识别并结合肾上腺髓质素的N-端部分(aal)。[0251]7.根据权利要求1至6中任一项所述的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，其中所述抗体或片段或骨架是这样的ADM稳定抗体或ADM稳定抗体片段或ADM稳定非Ig骨架：使肾上腺髓质素在血清、血液、血浆中的半衰期（t1/2半滞留时间）增加至少10%、优选至少50%、更优选>50%、最优选>100%。[0252]8.根据权利要求1至7中任一项所述的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，其中所述抗体或片段封闭80%以下，优选50%以下的ADM生物活性。[0253]9.根据权利要求1至8中任一项所述的用于治疗患者的慢性病或急性病的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，其中所述疾病选自SIRS、败血症、糖尿病、癌症、心力衰竭、休克和肾功能障碍。[0254]10.根据权利要求1至9中任一项所述的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其中所述抗体或片段是结合ADM的人单克隆抗体或片段或其抗体片段，其中重链包含以下序列：[0255]SEQIDN0:1[0256]GYTFSRYff[0257]SEQIDNO:2[0258]ILPGSGST[0259]SEQIDNO:3[0260]TEGYEYDGFDY[0261]并且其中轻链包含以下序列：[0262]SEQIDNO:4[0263]QSIVYSNGNTY[0264]SEQIDNO:5[0265]RVS[0266]SEQIDNO:6[0267]FQGSHIPYT。[0268]11.根据权利要求10所述的结合ADM的人单克隆抗体或片段或其抗体片段，其中所述抗体或片段包含选自以下的序列：[0269]SEQIDN0:7(AM-VH_C)[0270]QVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSRYWIEWVKQRPGHGLEWIGEILPGSGSTNYNEKFKGKATITADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH[0271]SEQIDN0:8(AM_VH1)[0272]QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSRYWISWVRQAPGQGLEWMGRILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH[0273]SEQIDN0:9(AM-VH2_E40)[0274]QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSRYWIEWVRQAPGQGLEWMGRILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH[0275]SEQIDN0:10(AM-VH3-T26-E55)[0276]QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKATGYTFSRYWISWVRQAPGQGLEWMGEILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH[0277]SEQIDN0:11(AM-VH4-T26-E40-E55)[0278]QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKATGYTFSRYWIEWVRQAPGQGLEWMGEILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH[0279]SEQIDN0:12(AM-VL_C)[0280]DVLLSQTPLSLPVSLGDQATISCRSSQSIVYSNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYRVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHIPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC[0281]SEQIDNO:13(AM-VL1)[0282]DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSIVYSNGNTYLNWFQQRPGQSPRRLIYRVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHIPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC[0283]SEQIDN0:14(AM-VL2_E40)[0284]DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSIVYSNGNTYLEWFQQRPGQSPRRLIYRVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHIPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQffKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC〇[0285]12.根据权利要求1至9中任一项所述的用于治疗患者的慢性病或急性病的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，其中所述患者是ICU患者。[0286]13.根据权利要求1至12中任一项所述的用于治疗患者的慢性病或急性病的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，其中所述抗体或片段或骨架是这样的调节抗体或片段或骨架：使肾上腺髓质素在血清、血液、血浆中的半衰期（t1/2半滞留时间）增加至少10%、优选至少50%、更优选>50%、最优选>100%，并封闭80%以下，优选50%以下的ADM生物活性。[0287]14.根据权利要求1至13中任一项所述的用于治疗患者的慢性病或急性病的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，其与儿茶酚胺和/或静脉给予的液体组合使用。[0288]15.根据权利要求1至13中任一项所述的用于治疗患者的慢性病或急性病的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，或根据权利要求12所述的组合，其与ADM结合蛋白和/或其它活性成分组合使用。[0289]16.药物制剂，其包含权利要求1至15中任一项所述的抗体或片段或骨架。[0290]17.根据权利要求16所述的药物制剂，其中所述药物制剂是溶液，优选即用型溶液。[0291]18.根据权利要求16所述的药物制剂，其中所述药物制剂处于冷冻干燥的状态。[0292]19.根据权利要求16至17中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂经肌肉内给予.[0293]20.根据权利要求16至17中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂经血管内给予。[0294]21.根据权利要求20所述的药物制剂，其中所述药物制剂经输注给予。[0295]本发明范围内的其他实施方案在下文示出：：[0296]1.肾上腺髓质素（ADM)抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其用于治疗患者的慢性病或急性病、用于稳定循环。[0297]2.根据权利要求1所述的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其中所述抗体或片段降低所述患者的儿茶酚胺需求。[0298]3.根据权利要求1或2所述的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其中抗体形式选自Fv片段、scFv片段、Fab片段、scFab片段、（Fab)2片段和scFv-Fc融合蛋白。[0299]4.根据权利要求1至3中任一项所述的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其中所述抗体或片段结合肾上腺髓质素的N-端部分（aal-21)。[0300]5.根据权利要求1至4中任一项所述的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其中所述抗体或片段能识别并结合肾上腺髓质素的N-端部分（aal)。[0301]6.根据权利要求1至5中任一项所述的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其中所述抗体或片段是这样的ADM稳定抗体：使肾上腺髓质素在血清、血液、血浆中的t1/2半滞留时间增加至少10%、优选至少50%、更优选>50%、最优选>100%。。[0302]7.根据权利要求1至6中任一项所述的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其中所述抗体或片段封闭80%以下，优选50%以下的ADM生物活性。[0303]8.根据权利要求1至7中任一项所述的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其中所述抗体或片段是这样的调节ADM抗体或调节肾上腺髓质素抗体片段：使肾上腺髓质素在血清、血液、血楽中的t1/2半滞留时间增加至少10%、优选至少50%、更优选>50%、最优选>100%，并封闭80%以下，优选50%以下的ADM生物活性。[0304]9.根据权利要求1至8中任一项所述的用于治疗患者的慢性病或急性病的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其中所述疾病选自败血症、糖尿病、癌症、急性和慢性血管疾病如心力衰竭、休克如败血性休克和器官功能障碍如肾功能障碍。[0305]10.药物制剂，其包含根据权利要求1至9中任一项所述的抗体。[0306]11.根据权利要求10所述的药物制剂，其中所述药物制剂是溶液，优选即用型溶液。[0307]12.根据权利要求10所述的药物制剂，其中所述药物制剂处于冷冻干燥的状态。[0308]13.根据权利要求10至11中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂经肌肉内给予。[0309]14.根据权利要求10至11中任一项所述的药物制剂，，其中所述药物制剂经血管内给予。[0310]15.根据权利要求14所述的药物制剂，其中所述药物制剂经输注给予。[0311]本发明范围内的其他实施方案在下文示出：：[0312]1.肾上腺髓质素（ADM)抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，其用于治疗患者的慢性病或急性病症、用于稳定循环。[0313]2.根据权利要求1所述的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，其中所述抗体或片段或骨架降低所述患者的血管加压药需求，例如儿茶酚胺需求。[0314]3.根据权利要求1或2所述的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，其中所述ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架是非中和ADM抗体或非中和肾上腺髓质素抗体片段或非中和ADM非Ig骨架。[0315]4.根据权利要求1至3中任一项所述的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其中抗体形式选自Fv片段、scFv片段、Fab片段、scFab片段、（Fab)2片段和scFv-Fc融合蛋白。[0316]5.根据权利要求1至4中任一项所述的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，其中所述抗体或片段或骨架结合肾上腺髓质素的N-端部分（aal-21).[0317]6.根据权利要求1至5中任一项所述的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，其中所述抗体或片段或骨架能识别并结合肾上腺髓质素的N-端部分（aal)。[0318]7.根据权利要求1至6中任一项所述的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，其中所述抗体或片段或骨架是这样的ADM稳定抗体或片段或骨架：使肾上腺髓质素在血清、血液、血浆中的半衰期（t1/2半滞留时间）增加至少10%、优选至少50%、更优选>50%、最优选>100%。[0319]8.根据权利要求1至7中任一项所述的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，其中所述抗体或片段或骨架封闭80%以下，优选50%以下的ADM生物活性。[0320]9.根据权利要求1至8中任一项所述的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，其中所述抗体或片段或骨架是这样的调节ADM抗体或调节肾上腺髓质素抗体片段或骨架：使肾上腺髓质素在血清、血液、血浆中的半衰期（t1/2半滞留时间）增加至少10%、优选至少50%、更优选>50%、最优选>100%，并封闭80%以下，优选50%以下的ADM生物活性。[0321]10.根据权利要求1至9中任一项所述的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其中所述抗体或片段是结合ADM的人单克隆抗体或片段或其抗体片段，其中重链包含以下序列：[0322]SEQIDN0:1[0323]GYTFSRYff[0324]SEQIDNO:2[0325]ILPGSGST[0326]SEQIDNO:3[0327]TEGYEYDGFDY[0328]并且其中轻链包含以下序列[0329]SEQIDNO:4[0330]QSIVYSNGNTY[0331]SEQIDNO:5[0332]RVS[0333]SEQIDNO:6[0334]FQGSHIPYT。[0335]11.根据权利要求10所述的结合ADM的人单克隆抗体或片段或其抗体片段，其中所述抗体或片段包含选自以下的序列：[0336]SEQIDN0:7(AM-VH_C)[0337]QVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSRYWIEWVKQRPGHGLEWIGEILPGSGSTNYNEKFKGKATITADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH[0338]SEQIDN0:8(AM_VH1)[0339]QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSRYWISWVRQAPGQGLEWMGRILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH[0340]SEQIDN0:9(AM-VH2_E40)[0341]QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSRYWIEWVRQAPGQGLEWMGRILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH[0342]SEQIDN0:10(AM-VH3-T26-E55)[0343]QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKATGYTFSRYWISWVRQAPGQGLEWMGEILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH[0344]SEQIDN0:11(AM-VH4-T26-E40-E55)[0345]QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKATGYTFSRYWIEWVRQAPGQGLEWMGEILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH[0346]SEQIDN0:12(AM-VL_C)[0347]DVLLSQTPLSLPVSLGDQATISCRSSQSIVYSNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYRVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHIPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC[0348]SEQIDNO:13(AM-VL1)[0349]DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSIVYSNGNTYLNWFQQRPGQSPRRLIYRVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHIPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC[0350]SEQIDN0:14(AM-VL2-E40)[0351]DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSIVYSNGNTYLEWFQQRPGQSPRRLIYRVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHIPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQffKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC〇[0352]12.根据权利要求1至11中任一项所述的用于治疗患者的慢性病或急性病的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，其中所述疾病选自SIRS、败血症、糖尿病、癌症、急性和慢性血管疾病如心力衰竭、休克如败血性休克和器官功能障碍如肾功能障碍。[0353]13.根据权利要求1至12中任一项所述的用于治疗患者的慢性病或急性病的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，其与儿茶酚胺和/或静脉给予的液体组合使用。[0354]14.根据权利要求1至13中任一项所述的治疗患者的慢性病或急性病的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，或根据权利要求13所述的组合，其与ADM结合蛋白和/或其它活性成分组合使用。[0355]15.药物制剂，其包含权利要求1至14中任一项所述的抗体或片段或非Ig骨架[0356]16.根据权利要求15所述的药物制剂，其中所述药物制剂是溶液，优选即用型溶液。[0357]17.根据权利要求15所述的药物制剂，其中所述药物制剂处于冷冻干燥的状态。[0358]18.根据权利要求15至16中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂经肌肉内给予。[0359]19.根据权利要求14至16中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂经血管内给予。[0360]20.根据权利要求16所述的药物制剂，其中所述药物制剂经输注给予。[0361]本发明范围内的其他实施方案在下文示出：：[0362]1.用于治疗慢性病或急性病的肾上腺髓质素抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其中所述抗体或所述片段是这样的ADM稳定抗体或片段：使肾上腺髓质素在血清、血液、血浆中的t1/2半滞留时间增加至少10%、优选至少50%、更优选>50%、最优选>100%，和/或其中所述抗体封闭80%以下，优选50%以下的ADM生物活性。[0363]2.用于治疗慢性病或急性病的肾上腺髓质素抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其中所述抗体或所述片段是这样的调节ADM抗体或片段：使肾上腺髓质素在血清、血液、血浆中的t1/2半滞留时间增加至少10%、优选至少50%、更优选>50%、最优选>100%，并封闭80%以下，优选50%以下的ADM生物活性。[0364]3.根据权利要求1或2所述的用于治疗慢性病或急性病的肾上腺髓质素抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其中所述抗体或片段结合肾上腺髓质素的N-端部分（aal-21)。[0365]4.用于治疗慢性病或急性病的肾上腺髓质素抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其中根据权利要求3所述抗体或所述片段结合肾上腺髓质素的N-末端。[0366]5.根据权利要求1至4中任一项所述的用于治疗慢性病或急性病的肾上腺髓质素抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其中所述抗体或所述片段是这样的ADM稳定抗体或片段：使肾上腺髓质素在血清、血液、血浆中的t1/2半滞留时间增加至少10%、优选至少50%、更优选>50%、最优选100%。[0367]6.根据权利要求1至5中任一项所述的用于治疗慢性病或急性病的肾上腺髓质素抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其中所述抗体或所述片段封闭80%以下，优选50%以下的ADM生物活性。[0368]7.根据权利要求1至6中任一项所述的用于治疗慢性病或急性病的肾上腺髓质素抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其中所述所述疾病选自SIRS、败血症、败血性休克、糖尿病、癌症、心力衰竭、休克、器官衰竭、肾功能障碍、急性体液失衡和低血压。[0369]8.根据权利要求1至7中任一项所述的用于治疗慢性病或急性病的肾上腺髓质素抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其中所述疾病是败血性休克或败血症。[0370]9.根据权利要求1至8中任一项所述的用于治疗慢性病或急性病的肾上腺髓质素抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其中所述抗体或片段调节所述患者的体液平衡。[0371]10.根据权利要求1至9中任一项所述的用于治疗慢性病或急性病的肾上腺髓质素抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其中所述抗体或片用于预防器官功能障碍或器官衰竭。[0372]11.根据权利要求10所述的用于治疗慢性病或急性病的肾上腺髓质素抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其中所述抗体或片段用于预防肾功能障碍或肾衰竭。[0373]12.根据权利要求1至11中任一项所述的用于治疗慢性病或急性病的肾上腺髓质素（ADM)抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其中所述抗体或片段用于稳定循环。[0374]13.根据权利要求12所述的用于治疗患者的慢性病或急性病的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其中所述抗体或片段降低所述患者的儿茶酚胺需求。[0375]14.根据权利要求1至13中任一项所述的用于治疗患者的慢性病或急性病的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其用于降低所述缓和的死亡风险。[0376]15.根据权利要求1至14中任一项所述的用于治疗患者的慢性病或急性病的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其中所述抗体或片段可以以至少3μg/Kg体重的剂量给予。[0377]16.药物组合物，其包含权利要求1至15中任一项所述的抗体或片段。[0378]本发明范围内的其他实施方案在下文示出：：[0379]1.肾上腺髓质素抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，其中所述抗体或所述片段或骨架是非中和抗体。[0380]2.肾上腺髓质素抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，其中所述抗体或所述片段或骨架是这样的ADM稳定抗体或片段或骨架：使肾上腺髓质素在血清、血液、血浆中的半衰期（t1/2半滞留时间）增加至少10%、优选至少50%、更优选>50%、最优选100%，和/或其中所述抗体或片段或骨架封闭80%以下，优选50%以下的ADM生物活性。[0381]3.肾上腺髓质素抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，其中所述抗体或所述片段是这样的调节ADM抗体或片段或骨架：使肾上腺髓质素在血清、血液、血浆中的半衰期（t1/2半滞留时间）增加至少10%、优选至少50%、更优选>50%、最优选100%，并封闭80%以下，优选50%以下的ADM生物活性。[0382]4.根据权利要求1或2所述的肾上腺髓质素抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，其中所述抗体或片段或骨架结合上腺髓质素的N-端部分（aal-21)。[0383]5.肾上腺髓质素抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，其中根据权利要求3所述抗体或所述片段或骨架结合肾上腺髓质素的N-末端。[0384]6.根据权利要求1至4中任一项所述的肾上腺髓质素抗体或肾上腺髓质素抗体片段ADM非Ig骨架，其中所述抗体或所述片段或所述骨架是这样的ADM稳定抗体或片段：使肾上腺髓质素在血清、血液、血浆中的t1/2半滞留时间增加至少10%、优选至少50%、更优选>50%、最优选100%。[0385]7.根据权利要求1至6中任一项所述的肾上腺髓质素抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，其用作活性药物物质。[0386]8.根据权利要求1至7中任一项所述的用于治疗慢性病或急性病或急性病症的肾上腺髓质素抗体或肾上腺髓质素抗体片段ADM非Ig骨架，其中所述疾病或病症选自重度感染如脑膜炎、全身炎症反应综合征（SIRS)、败血症；其它疾病如糖尿病、癌症、急性和慢性血管疾病如心力衰竭、心肌梗死、卒中、动脉粥样硬化；休克如败血性休克何器官功能障碍如肾功能障碍、肝功能障碍、烧伤、手术、外伤。[0387]9.根据权利要求1至8中任一项所述的用于治疗慢性病或急性病或急性病症的肾上腺髓质素抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，其中所述疾病是败血性休克或败血症。[0388]10.根据权利要求1至9中任一项所述的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其中所述抗体或片段是结合ADM的人单克隆抗体或片段或其抗体片段，其中包含以下序列之[0389]SEQIDN0:1[0390]GYTFSRYff[0391]SEQIDNO:2[0392]ILPGSGST[0393]SEQIDNO:3[0394]TEGYEYDGFDY[0395]和/或其中轻链包含以下序列之一：[0396]SEQIDNO:4[0397]QSIVYSNGNTY[0398]SEQIDNO:5[0399]RVS[0400]SEQIDNO:6[0401]FQGSHIPYT。[0402]11.根据权利要求10所述的结合ADM的人单克隆抗体或片段或其抗体片段，其中所述抗体或片段包含选自以下的序列：[0403]SEQIDN0:7(AM-VH_C)[0404]QVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSRYWIEWVKQRPGHGLEWIGEILPGSGSTNYNEKFKGKATITADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH[0405]SEQIDN0:8(AM_VH1)[0406]QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSRYWISWVRQAPGQGLEWMGRILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH[0407]SEQIDN0:9(AM-VH2-E40)[0408]QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSRYWIEWVRQAPGQGLEWMGRILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH[0409]SEQIDN0:10(AM-VH3-T26-E55)[0410]QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKATGYTFSRYWISWVRQAPGQGLEWMGEILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH[0411]SEQIDN0:11(AM-VH4-T26-E40-E55)[0412]QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKATGYTFSRYWIEWVRQAPGQGLEWMGEILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH[0413]SEQIDNO:12(AM-VL-C)[0414]DVLLSQTPLSLPVSLGDQATISCRSSQSIVYSNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYRVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHIPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC[0415]SEQIDNO:13(AM-VL1)[0416]DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSIVYSNGNTYLNWFQQRPGQSPRRLIYRVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHIPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC[0417]SEQIDN0:14(AM-VL2-E40)[0418]DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSIVYSNGNTYLEWFQQRPGQSPRRLIYRVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHIPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQffKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC〇[0419]12.根据权利要求1至11中任一项所述的肾上腺髓质素抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，其用于调节患有慢性病或急性病或急性病症的患者的体液平衡。[0420]13.根据权利要求1至11中任一项所述的肾上腺髓质素抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，其用于预防或减轻患有慢性病或急性病或急性病症的患者的器官功能障碍或器官衰竭。[0421]14.根据权利要求10所述的肾上腺髓质素抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，其中所述器官是肾或肝。[0422]15.根据权利要求1至14中任一项所述的肾上腺髓质素（ADM)抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，其用于稳定患有慢性病或急性病或急性病症的患者的循环。[0423]16.根据权利要求15所述的用于治疗患者的慢性病或急性病的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，其中所述抗体或片段减低所述患者的儿茶酚胺需求。[0424]17.根据权利要求1至16中任一项所述的肾上腺髓质素抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，其与血管加压药如儿茶酚胺组合使用。[0425]18.根据权利要求1至17中任一项所述的肾上腺髓质素抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，其与静脉注射液给予组合使用。[0426]19.根据权利要求1至18中任一项所述的肾上腺髓质素抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，其与TNF-α-抗体组合使用。[0427]20.根据权利要求1至19中任一项所述的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段或非-Ig-骨架，其用于治疗有需要的患者，其中所述抗体或片段可以以至少3μg/Kg体重的剂量给予。[0428]21.药物组合物，其包含权利要求1至20中任一项所述的抗体或片段或骨架。[0429]22.根据权利要求1至20中任一项所述的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段或非-ig-骨架，其用于治疗慢性病或急性病或慢性病症。[0430]23.根据权利要求22所述的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段或非-Ig-骨架，其中所述疾病是败血症。[0431]本发明范围内的其他实施方案在下文示出：：[0432]1.肾上腺髓质素ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其用于治疗患者的重度慢性病或急性病、用于降低所述患者的死亡风险。[0433]2.根据权利要求1所述的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其中抗体形式选自Fv片段、scFv片段、Fab片段、scFab片段、（Fab)2片段和scFv-Fc融合蛋白。[0434]3.根据权利要求1或2所述的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其中所述抗体或片段结合肾上腺髓质素的N-端部分（aal-21)。[0435]4.根据权利要求1至3中任一项所述的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其中所述抗体或片段能识别并结合肾上腺髓质素的N-端部分（aal)。[0436]5.根据权利要求1至4中任一项所述的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其中所述抗体或片段是这样的ADM稳定抗体或片段：使肾上腺髓质素在血清、血液、血浆中的t1/2半滞留时间增加至少10%、优选至少50%、更优选>50%、最优选>100%。[0437]6.根据权利要求1至5中任一项所述的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其中所述抗体或片段封闭80%以下，优选50%以下的ADM生物活性。[0438]7.根据权利要求1至6中任一项所述的用于治疗患者的慢性病或急性病的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其中所述急性选自败血症、糖尿病、癌症、心力衰竭、休克和肾功能障碍。[0439]8.根据权利要求1至7中任一项所述的用于治疗患者的慢性病或急性病的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其中所述患者是ICU患者.[0440]9.根据权利要求1至8中任一项所述的用于治疗患者的慢性病或急性病的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其中通过预防不利事件降低所述死亡风险，其中所述不利事件选自SIRS、败血症、败血性休克、器官衰竭、肾衰竭、体液失衡和低血压。[0441]10.根据权利要求1至8中任一项所述的用于治疗患者的慢性病或急性病的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其中所述抗体或片段与ADM结合蛋白组合使用。[0442]11.药物制剂，其包含权利要求1至10中任一项所述的抗体或片段。[0443]12.根据权利要求11所述的药物制剂，其中所述药物制剂是溶液，优选即用型溶液。[0444]13.根据权利要求11所述的药物制剂，其中所述药物制剂处于冷冻干燥的状态。[0445]14.根据权利要求11至12中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂经肌肉内给予。[0446]15.根据权利要求11至12中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂经血管内给予。[0447]16.根据权利要求15所述的药物制剂，其中所述药物制剂经输注给予。[0448]本发明范围内的其他实施方案在下文示出：：[0449]1.肾上腺髓质素（ADM)抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，其用于治疗患者的重度慢性病或急性病或急性病症、用于降低所述患者的死亡风险，其中所述抗体或片段或骨架是非中和ADM抗体或非中和肾上腺髓质素抗体片段或非中和ADM非Ig骨架。[0450]2.根据权利要求1所述的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其中抗体形式选自Fv片段、scFv片段、Fab片段、scFab片段、（Fab)2片段和scFv-Fc融合蛋白。[0451]3.根据权利要求1或2所述的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，其中所述抗体或片段或骨架结合肾上腺髓质素的N-端部分（aal-21)。[0452]4.根据权利要求1至3中任一项所述的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，其中所述抗体或片段或骨架能识别并结合肾上腺髓质素的N-端部分（aal)。[0453]5.根据权利要求1至4中任一项所述的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，其中所述抗体或片段或骨架是这样的ADM稳定抗体或片段或骨架：使肾上腺髓质素在血清、血液、血浆中的半衰期（t1/2半滞留时间）增加至少10%、优选至少50%、更优选>50%、最优选>100%，并封闭80%以下，优选50%以下的ADM生物活性。[0454]6.根据权利要求1至5中任一项所述的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，其中所述抗体或片段或骨架封闭80%以下，优选50%以下的ADM生物活性。[0455]7.根据权利要求1至6中任一项所述的用于治疗患者的慢性病或急性病的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，其中所述疾病选自重度感染如脑膜炎、全身炎症反应综合征（SIRS)、败血症；其它疾病如糖尿病、癌症、急性和慢性血管疾病如心力衰竭、心肌梗死、卒中、动脉粥样硬化；休克如败血性休克和器官功能障碍如肾功能障碍、肝功能障碍；烧伤、手术、外伤。[0456]8.根据权利要求1至7中任一项所述的用于治疗患者的慢性病或急性病的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，其中所述疾病选自SIRS、重度感染、败血症、休克如败血性休克。[0457]9.根据权利要求1至8中任一项所述的用于治疗患者的慢性病或急性病的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，其中所述患者是ICU患者。[0458]根据权利要求1至9中任一项所述的用于治疗患者的慢性病或急性病或急性病症的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，其中通过预防不利事件降低所述死亡风险，其中所述不利事件选自SIRS、败血症、休克如败血性休克、急性和慢性血管疾病如急性心力衰竭、心肌梗死、卒中、器官衰竭如肾衰竭、肝衰竭、体液失衡和低血压。[0459]10.根据权利要求1至9中任一项所述的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其中所述抗体或片段是结合ADM的人单克隆抗体或片段或其抗体片段，其中重链包含以下序列：[0460]SEQIDN0:1[0461]GYTFSRYff[0462]SEQIDNO:2[0463]ILPGSGST[0464]SEQIDNO:3[0465]TEGYEYDGFDY[0466]并且其中轻链包含以下序列：[0467]SEQIDNO:4[0468]QSIVYSNGNTY[0469]SEQIDNO:5[0470]RVS[0471]SEQIDNO:6[0472]FQGSHIPYT。[0473]12.根据权利要求10所述的结合ADM的人单克隆抗体抗体或片段或其抗体片段，其中所述抗体或片段包含选自以下的序列：[0474]SEQIDN0:7(AM-VH_C)[0475]QVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSRYWIEWVKQRPGHGLEWIGEILPGSGSTNYNEKFKGKATITADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH[0476]SEQIDN0:8(AM_VH1)[0477]QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSRYWISWVRQAPGQGLEWMGRILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH[0478]SEQIDN0:9(AM-VH2_E40)[0479]QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSRYWIEWVRQAPGQGLEWMGRILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH[0480]SEQIDN0:10(AM-VH3-T26-E55)[0481]QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKATGYTFSRYWISWVRQAPGQGLEWMGEILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH[0482]SEQIDN0:11(AM-VH4-T26-E40-E55)[0483]QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKATGYTFSRYWIEWVRQAPGQGLEWMGEILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH[0484]SEQIDNO:12(AM-VL-C)[0485]DVLLSQTPLSLPVSLGDQATISCRSSQSIVYSNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYRVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHIPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC[0486]SEQIDNO:13(AM-VL1)[0487]DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSIVYSNGNTYLNWFQQRPGQSPRRLIYRVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHIPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC[0488]SEQIDN0:14(AM-VL2_E40)[0489]DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSIVYSNGNTYLEWFQQRPGQSPRRLIYRVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHIPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQffKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC〇[0490]13.根据权利要求1至12中任一项所述的用于治疗患者的慢性病或急性病的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，其与血管加压药如儿茶酚胺和/或静脉给予的液体组合使用。[0491]14.根据权利要求1至13中任一项所述的用于治疗患者的慢性病或急性病的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架或根据权利要求10所述的组合，其与ADM结合蛋白和/或其它活性成分组合使用[0492]15.药物制剂，其包含权利要求1至14中任一项所述的抗体或片段或骨架。[0493]16.根据权利要求15所述的药物制剂，其中所述药物制剂是溶液，优选即用型溶液。[0494]17.根据权利要求15所述的药物制剂，其中所述药物制剂处于冷冻干燥的状态。[0495]18.根据权利要求15至16中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂经肌肉内给予。[0496]19.根据权利要求15至16中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂经血管内给予。[0497]20.根据权利要求19所述的药物制剂，其中所述药物制剂经输注给予。[0498]21.ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段或AM非Ig骨架，其中所述抗体或片段或骨架结合肾上腺髓质素的N-端部分（aal-21)，优选人ADM内的肾上腺髓质素的N-端部分(aal_21)。[0499]22.根据权利要求2所述的抗体或片段或骨架，其中所述抗体或片段或骨架能识别并结合结合肾上腺髓质素的N-末端（aal)。[0500]本发明范围内的其他实施方案在下文示出：：[0501]1.肾上腺髓质素（ADM)抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其用于治疗患者的慢性病或急性病、用于预防器官功能障碍或器官衰竭。[0502]2.根据权利要求1所述的用于治疗慢性病或急性病的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其中所述器官是肾。[0503]3.根据权利要求1所述的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其中抗体形式选自Fv片段、scFv片段、Fab片段、scFab片段、（Fab)2片段和scFv-Fc融合蛋白。[0504]4.根据权利要求1至3中任一项所述的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其中所述抗体或片段结合肾上腺髓质素的N-端部分（aal-21)。[0505]5.根据权利要求1至4中任一项所述的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其中所述抗体或片段能识别并结合肾上腺髓质素的N-端部分（aal)。[0506]6.根据权利要求1至5中任一项所述的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其中所述抗体或所述片段是这样的ADM稳定抗体或片段：使肾上腺髓质素在血清、血液、血浆中的t1/2半滞留时间增加至少10%、优选至少50%、更优选>50%、最优选>100%。[0507]7.根据权利要求1至6中任一项所述的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其中所述抗体封闭80%以下，优选50%以下的ADM生物活性。[0508]8.根据权利要求1至7中任一项所述的用于治疗患者的慢性病或急性病的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其中所述疾病选自败血症、糖尿病、癌症、心力衰竭和休克。[0509]9.根据权利要求1至8中任一项所述的用于治疗患者的慢性病或急性病的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其中所述患者是ICU患者。[0510]10.根据权利要求1至9中任一项所述的用于治疗患者的慢性病或急性病的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其中所述抗体或片段是这样的调节抗体或片段：使肾上腺髓质素在血清、血液、血浆中的t1/2半滞留时间增加至少10%、优选至少50%、更优选>50%、最优选>100%，并封闭80%以下，优选50%以下的ADM生物活性。[0511]11.药物制剂，其包含根据权利要求1至10中任一项所述的抗体或片段。[0512]12.根据权利要求11所述的药物制剂，其中所述药物制剂是溶液，优选即用型溶液。[0513]13.根据权利要求11所述的药物制剂，其中所述药物制剂处于冷冻干燥的状态。[0514]14.根据权利要求11至12中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂经肌肉内给予。[0515]15.根据权利要求11至12中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂经血管内给予。[0516]16.根据权利要求15所述的药物制剂，其中所述药物制剂经输注给予。[0517]本发明范围内的其他实施方案在下文示出：：[0518]1.肾上腺髓质素（ADM)抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，其用于治疗患者的慢性病或急性病或急性病症、用于在所述患者中预防或减轻器官功能障碍或预防器官衰竭。[0519]2.根据权利要求1所述的用于治疗慢性病或急性病或急性病症的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，其中所述器官是肾或肝。[0520]3.根据权利要求1或2所述的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，其中所述ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架是非中和ADM抗体或非中和肾上腺髓质素抗体片段或非中和ADM非Ig骨架。[0521]4.根据权利要求1至3中任一项所述的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，其中抗体形式选自Fv片段、scFv片段、Fab片段、scFab片段、（Fab)2片段和scFv-Fc融合蛋白。[0522]5.根据权利要求1至4中任一项所述的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，其中所述抗体或片段或骨架结合肾上腺髓质素的N-端部分（aal-21)。[0523]6.根据权利要求1至5中任一项所述的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，其中所述抗体或片段或骨架能识别并结合肾上腺髓质素的N-端部分（aal)。[0524]7.根据权利要求1至6中任一项所述的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，其中所述抗体或所述片段或骨架是这样的ADM稳定抗体或片段或骨架：使肾上腺髓质素在血清、血液、血浆中的t1/2半滞留时间增加至少10%、优选至少50%、更优选>50%、最优选>100%。[0525]8.根据权利要求1至7中任一项所述的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，其中所述抗体或片段或骨架封闭80%以下，优选50%以下的ADM生物活性。[0526]9.根据权利要求1至8中任一项所述的用于治疗患者的慢性病或急性病或急性病症的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，其中所述疾病选自败血症、糖尿病、癌症、心力衰竭和休克。[0527]10.根据权利要求1至9中任一项所述的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段，其中所述抗体或片段是结合ADM的人单克隆抗体或片段或其抗体片段，其中重链包含以下序列：[0528]SEQIDN0:1[0529]GYTFSRYff[0530]SEQIDNO:2[0531]ILPGSGST[0532]SEQIDNO:3[0533]TEGYEYDGFDY[0534]并且其中轻链包含以下序列：[0535]SEQIDNO:4[0536]QSIVYSNGNTY[0537]SEQIDNO:5[0538]RVS[0539]SEQIDNO:6[0540]FQGSHIPYT。[0541]11.根据权利要求10所述的结合ADM的人单克隆抗体或片段或其抗体片段，其中所述抗体或片段包含选自以下的序列：[0542]SEQIDN0:7(AM-VH_C)[0543]QVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSRYWIEWVKQRPGHGLEWIGEILPGSGSTNYNEKFKGKATITADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH[0544]SEQIDN0:8(AM_VH1)[0545]QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSRYWISWVRQAPGQGLEWMGRILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH[0546]SEQIDN0:9(AM-VH2_E40)[0547]QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSRYWIEWVRQAPGQGLEWMGRILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH[0548]SEQIDN0:10(AM-VH3-T26-E55)[0549]QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKATGYTFSRYWISWVRQAPGQGLEWMGEILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH[0550]SEQIDN0:11(AM-VH4-T26-E40-E55)[0551]QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKATGYTFSRYWIEWVRQAPGQGLEWMGEILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHH[0552]SEQIDN0:12(AM-VL_C)[0553]DVLLSQTPLSLPVSLGDQATISCRSSQSIVYSNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYRVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHIPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC[0554]SEQIDNO:13(AM-VL1)[0555]DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSIVYSNGNTYLNWFQQRPGQSPRRLIYRVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHIPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC[0556]SEQIDN0:14(AM-VL2-E40)[0557]DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSIVYSNGNTYLEWFQQRPGQSPRRLIYRVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHIPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQffKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC〇[0558]12.根据权利要求1至11中任一项所述的用于治疗患者的慢性病或急性病的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，其中所述抗体或片段或骨架是这样的调节抗体或片段或骨架：使肾上腺髓质素在血清、血液、血浆中的半衰期（t1/2半滞留时间）增加至少10%、优选至少50%、更优选>50%、最优选>100%，并封闭80%以下，优选50%以下的ADM生物活性。[0559]13.根据权利要求1至12中任一项所述的用于治疗患者的慢性病或急性病或急性病症的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段或ADM非Ig骨架，其与血管加压药如儿茶酚胺和/或静脉给予的液体组合使用。[0560]14.根据权利要求1至13中任一项所述的用于治疗患者的慢性病或急性病或急性病症的ADM抗体或肾上腺髓质素抗体片段或AD非Ig骨架，或根据权利要求13所述的组合，其与ADM结合蛋白和/或其它活性成分组合使用。[0561]15.药物制剂，其包含权利要求1至13中任一项所述的抗体或片段。[0562]16.根据权利要求14所述的药物制剂，其中所述药物制剂是溶液，优选即用型溶液。[0563]17.根据权利要求14所述的药物制剂，其中所述药物制剂处于冷冻干燥的状态。[0564]18.根据权利要求14至15中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂经肌肉内给予。[0565]19.根据权利要求14至15中任一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂经血管内给予。[0566]20.根据权利要求18所述的药物制剂，其中所述药物制剂经输注给予。实施例[0567]应当强调，根据本发明，实施例部分中的抗体、抗体片段和非Ig骨架结合ADM，因而应当被认为是抗ADM抗体/抗体片段/非Ig骨架。[0568]实施例1[0569]抗体的产生及其亲和常数的测定[0570]产生了几种人抗体和鼠抗体，并测定其亲和常数（参见表1和2)。[0571]用于免疫的肽/缀合物：[0572]合成了用于免疫的肽，参见表1(JPTTechnologies,Berlin,Germany)，用一个额外的N-端半胱氨酸（如果在所选的ADM序列中没有半胱氨酸的话）残基将该肽缀合至牛血清白蛋白（BSA)。通过使用Sulfolinkl禹合凝胶（Perbi〇-science，Bonn，Germany)将肽连接至BSA。耦合方案根据Perbio手册进行。[0573]按照以下方法产生鼠抗体：[0574]在第0天和第14天用100μg肽-BSA-缀合物（在100μ1弗氏完全佐剂中乳化）以及在第21天和第28天时用50μg肽-BSA-缀合物（在100μ1弗氏不完全佐剂中）免疫Balb/c小鼠。在进行融合实验前的三天，动物接受溶解于100μ1盐水中的50μg缀合物，以一次腹膜内注射和一次静脉内注射给予。[0575]在37°C下用lml50%聚乙二醇使来自免疫小鼠的脾细胞和骨髓瘤细胞系SP2/0的细胞融合30s。洗涤后，将细胞接种在96孔细胞培养板中。通过在HAT培养基[补充了20%胎牛血清和HAT补充物的RPMI1640培养基]中培养来选择杂交克隆。两周后，用HT培养基替换HAT培养基持续三代，然后恢复至正常的细胞培养基。[0576]在融合后三周，主要筛查细胞培养上清液的抗原特异性IgG抗体。将测试为阳性的微培养物转移至24孔板用于增殖。在重新测试后，使用有限稀释技术使选择的培养物克隆和亚克隆，并确定亚型（还参见Lane,R.D."Ashort-durationpolyethyleneglycolfusiontechniquef或increasingproductionofmonoclonalantibody-secretinghybridomas"，J.Immunol.Meth.81:223-228;(1985)，Ziegler,B.etal."Glutamatedecarboxylase(GAD)isnotdetectableonthesurfaceofratisletcellsexaminedbycytofluorometryandcomplement-dependentantibody-mediatedcytotoxicityofmonoclonalGADantibody"，Horm.Metab·Res.28:11-15，（1996))。[0577]小鼠单克隆抗体产生：[0578]通过标准抗体产生方法来产生抗体（Marxetal,MonoclonalAntibodyProduction,ATLA25,121，1997,），并通过蛋白A纯化。基于SDS凝胶电泳分析，抗体纯度>95%。[0579]人抗体[0580]根据以下方案通过噬菌体展示方法产生人抗体。[0581]人天然抗体基因文库HAL7/8用于针对肾上腺髓质素肽的重组单链F-可变结构域（scFv)的分离。用淘选策略筛选抗体基因文库，包括使用这样的肽：其含有通过两个不同的间隔区连接至肾上腺髓质素肽序列的生物素标签。利用非特异性结合的抗原和链霉亲和素结合的抗原的混合淘选循环来使非特异性结合物的背景最低。将从第三轮淘选洗脱的噬菌体用于表达单克隆scFv的大肠杆菌菌株的生成。来自这些克隆菌株培养物的上清液直接用于抗原ELISA检测（还参见Hust,M.，Meyer,T.，Voedisch,B.，Riilker,T.，Thie,H.,El-Ghezal,A.,Kirsch,Μ.I.,Schiitte,M.,Helmsing,S.,Meier,D.,Schirrmann,T.,Diibel,S.,2011.AhumanscFvantibodygenerationpipelineforproteomeresearch.JournalofBiotechnologyl52,159-170；Schiitte,M.,Thullier,P.,Pelat,T.,ffezler,X.,Rosenstock,P.,Hinz,D.,Kirsch,Μ.I.,Hasenberg,M.,Frank,R.,Schirrmann,T.,Gunzer,M.,Hust,M.,Diibel,S.,2009.IdentificationofaputativeCrfsplicevariantandgenerationofrecombinantantibodiesforthespecificdetectionofAspergillusfumigatus.PLoS0ne4,e6625)〇[0582]基于对抗原为阳性ELISA信号并对于链霉亲和素包被的微量低定板为阴性来选择阳性克隆。为了进一步表征，将scFv开放阅读框克隆入表达质粒p0PE107(Hustetal.，J.Biotechn.2011)中，通过固定的金属离子亲和层析从培养物上清液捕获，并通过尺寸排阻层析来纯化。[0583]亲和常数[0584]为了测定抗体对肾上腺髓质素的亲和力，利用Biacore2000系统（GEHealthcareEuropeGmbH,Freiburg,Germany)通过无标记的表面等离子体共振测定肾上腺髓质素与固定抗体的动力学。利用以高密度共价偶联至CM5感应器表面的抗小鼠Fc抗体，根据生产商的指示进行抗体的可逆固定（小鼠抗体捕获试剂盒；GEHealthcare)。（Lorenzetal.,"FunctionalAntibodiesTargetingIsaAofStaphylococcusaureusAugmentHostImmuneResponseandOpenNewPerspectivesforAntibacterialTherapy，'；AntimicrobAgentsChemother.2011年1月；55(1):165-173.)[0585]分别针对人和鼠ADM的以下所述的ADM区域激发单克隆抗体。下表表示了其他实验中所用的获得抗体的选择。选择基于以下靶区域：[0586]表1:[0587]【权利要求】1.用作药物的抗肾上腺髓质素抗体或结合肾上腺髓质素的抗ADM抗体片段或结合肾上腺髓质素的抗ADM非Ig骨架，其中所述抗体或所述片段或所述骨架是非中和抗体或片段或骨架。2.根据权利要求1所述的用作药物的抗肾上腺髓质素抗体或结合肾上腺髓质素的抗ADM抗体片段或结合肾上腺髓质素的抗ADM非Ig骨架，其中所述抗体或片段或骨架是单一特异性的。3.根据权利要求1或2所述的用作药物的抗肾上腺髓质素抗体或结合肾上腺髓质素的抗ADM抗体片段或结合肾上腺髓质素的抗ADM非Ig骨架，其中所述抗体或片段或骨架展现出至少10_7M的对ADM的亲和力。4.根据权利要求1至3中任一项所述的用作药物的抗肾上腺髓质素抗体或结合肾上腺髓质素的抗ADM抗体片段或结合肾上腺髓质素的抗ADM非Ig骨架，其中所述抗体或片段或骨架不是ADM结合蛋白1(补体因子H)。5.根据权利要求1至4中任一项所述的用作药物的抗肾上腺髓质素抗体或结合肾上腺髓质素的抗ADM抗体片段或结合肾上腺髓质素的抗ADM非Ig骨架，其中所述抗体或抗体片段或非Ig骨架结合成熟人ADM的aal-42序列内的优选至少4个或至少5个氨基酸的区域，所述成熟人ADM的aal-42序列为：YRQSMNNFQGLRSFGCRFGTCTVQKLAHQIYQFTDKDKDNVASEQIDNo.24。6.根据权利要求1至5中任一项所述的用作药物的抗肾上腺髓质素抗体或结合肾上腺髓质素的抗ADM抗体片段或结合肾上腺髓质素的抗ADM非Ig骨架，其中所述抗体或片段或骨架结合成熟人ADM的N-端部分（aal-21)，即：YRQSMNNFQGLRSFGCRFGTCSEQIDNo.23。7.根据权利要求1至6中任一项所述的用作药物的抗肾上腺髓质素抗体或结合肾上腺髓质素的抗ADM抗体片段或结合肾上腺髓质素的抗ADM非Ig骨架，其中权利要求1至6中任一项的所述抗体或所述片段或所述骨架结合含有肾上腺髓质素N-末端（aal)的表位。8.根据权利要求1至7中任一项所述的用作药物的抗肾上腺髓质素抗体或结合肾上腺髓质素的抗ADM抗体片段或结合肾上腺髓质素的抗ADM非Ig骨架，其中所述抗体或所述片段或所述骨架结合肾上腺髓质素的N-端部分（aal-21)，并且其中所述抗体或片段或骨架既不结合N-端延长的或N-端修饰的肾上腺髓质素，也不结合N-端降解的肾上腺髓质素。9.根据权利要求1至8中任一项所述的用作药物的抗肾上腺髓质素抗体或结合肾上腺髓质素的抗ADM抗体片段或结合肾上腺髓质素的抗ADM非Ig骨架，其特征在于所述抗体、抗体片段或非Ig骨架不结合ADM的C-端部分，其为ADM的aa43-52:PRSKISPQGY-NH2(SEQIDN0:25)。10.根据权利要求1至9中任一项所述的用作药物的抗肾上腺髓质素抗体或结合肾上腺髓质素的抗ADM抗体片段或结合肾上腺髓质素的抗ADM非Ig骨架，其中所述抗体或所述片段或所述骨架是这样的ADM稳定抗体或片段或骨架：其使肾上腺髓质素在血清、血液、血浆中的半衰期（t1/2半滞留时间）增加至少10%，或至少50%，或>50%，或100%，和/或其中所述抗体或片段或骨架封闭不超过80%，或不超过50%的循环ADM生物活性。11.根据权利要求1至10中任一项所述的用作药物的抗肾上腺髓质素抗体或结合肾上腺髓质素的抗ADM抗体片段或结合肾上腺髓质素的抗ADM非Ig骨架，其中所述抗体或所述片段或所述骨架是这样的调节抗ADM抗体或片段或骨架：其使肾上腺髓质素在血清、血液、血浆中的半衰期（t1/2半滞留时间）增加至少10%，或至少50%，或>50%，或100%，并封闭不超过80%，或不超过50%的ADM生物活性。12.根据权利要求1至11中任一项所述的用作药物的抗肾上腺髓质素抗体或结合肾上腺髓质素的抗ADM抗体片段，其中所述抗体或片段是结合ADM的单一特异性抗体或单一特异性抗体片段，或其结合ADM的抗体片段，其中重链包含以下序列：SEQIDΝΟ:1GYTFSRYffSEQIDNO:2ILPGSGSTSEQIDNO:3TEGYEYDGFDY并且其中轻链包含以下序列：SEQIDNO:4QSIVYSNGNTYSEQIDNO:5RVSSEQIDNO:6FQGSHIPYT。13.根据权利要求12所述的用作药物的抗肾上腺髓质素抗体或结合肾上腺髓质素的抗ADM抗体片段，其中所述抗体或片段是结合ADM的单一特异性抗体或片段，或其抗体片段，其中所述抗体或片段包含以下序列：SEQIDN0:7(AM-VH-C)QVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSRYWIEWVKQRPGHGLEWIGEILPGSGSTNYNEKFKGKATITADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHHSEQIDN0:8(AM-VH1)QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSRYWISWVRQAPGQGLEWMGRILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHHSEQIDN0:9(AM-VH2-E40)QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSRYWIEWVRQAPGQGLEWMGRILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHHSEQIDN0:10(AM-VH3-T26-E55)QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKATGYTFSRYWISWVRQAPGQGLEWMGEILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHHSEQIDN0:11(AM-VH4-T26-E40-E55)QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKATGYTFSRYffIEWVRQAPGQGLEWMGEILPGSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTEGYEYDGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKHHHHHHSEQIDN0:12(AM-VL-C)DVLLSQTPLSLPVSL⑶QATISCRSSQSIVYSNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYRVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHIPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECSEQIDN0:13(AM-VL1)DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSIVYSNGNTYLNWFQQRPGQSPRRLIYRVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHIPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECSEQIDN0:14(AM-VL2-E40)DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSIVYSNGNTYLEWFQQRPGQSPRRLIYRVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHIPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQffKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC〇14.根据权利要求1至13中任一项所述的抗肾上腺髓质素抗体或结合肾上腺髓质素的抗ADM抗体片段或结合肾上腺髓质素的抗ADM非Ig骨架，其与血管加压药如儿茶酚胺一起用作药物。15.根据权利要求1至13中任一项所述的抗肾上腺髓质素抗体或结合肾上腺髓质素的抗ADM抗体片段或结合肾上腺髓质素的抗ADM非Ig骨架，其与静脉注射液一起用作药物。16.根据权利要求1至13中任一项所述的抗肾上腺髓质素抗体或结合肾上腺髓质素的抗ADM抗体片段或结合肾上腺髓质素的抗ADM非Ig骨架，其与TNF-α-抗体一起用作药物。17.根据权利要求1至13中任一项所述的抗肾上腺髓质素抗体或结合肾上腺髓质素的抗ADM抗体片段或结合肾上腺髓质素的抗ADM非Ig骨架，其与抗生素一起用作药物。18.药物组合物，其包含权利要求1至17中任一项所述的抗肾上腺髓质素抗体或结合肾上腺髓质素的抗ADM抗体片段或结合肾上腺髓质素的抗ADM非Ig骨架。19.抗肾上腺髓质素抗体或结合肾上腺髓质素的抗ADM抗体片段或结合肾上腺髓质素的抗ADM非Ig骨架，其中所述抗体或所述片段或所述骨架结合肾上腺髓质素的N-端部分(aal-21)，并且其中所述抗体或片段或骨架既不结合N-端延长的或N-端修饰的肾上腺髓质素，也不结合N-端降解的肾上腺髓质素。20.根据权利要求19所述的抗肾上腺髓质素抗体或结合肾上腺髓质素的抗ADM抗体片段或结合肾上腺髓质素的抗ADM非Ig骨架，其中所述抗体或所述片段或所述骨架结合肾上腺髓质素的N-末端（aal)。21.药物组合物，其包含权利要求19或20所述的抗肾上腺髓质素抗体或结合肾上腺髓质素的抗ADM抗体片段或结合肾上腺髓质素的抗ADM非Ig骨架。【文档编号】A61P13/12GK104144948SQ201280066575【公开日】2014年11月12日申请日期:2012年11月16日优先权日:2011年11月16日【发明者】安德里亚斯·伯格曼申请人:艾德里诺医药公司