环孢菌素a形式2及其制备方法
【专利摘要】本文公开了制备环孢菌素A形式2的方法。
【专利说明】环孢菌素A形式2及其制备方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2011年11月15日提交的美国临时专利申请号61/559，830的优先权，所述申请的全部内容特此以引用的方式并入。
[0003]背景
[0004]本文公开了一种用于制备环孢菌素A的新晶体形式的方法。
[0005]环孢菌素A
[0006]环孢菌素A(CsA)是具有以下化学结构的环肽:
[0007]
【权利要求】
1.一种用于制备环孢菌素A形式2的方法，所述方法包括以下步骤: a)制备环孢菌素A在包含水和选自由乙腈、1，4-二噁烷和乙醇组成的组的成分的溶剂中的悬浮液； b)第一加热-冷却循环，其包括将所述悬浮液加热至约5°C与约50°C之间的温度，之后将所述悬浮液冷却至约1°C至约35°C的温度； c)第二加热-冷却循环，其包括将所述悬浮液加热至约5°C与约50°C之间的温度，之后将所述悬浮液冷却至约1°C至约35°C的温度；以及 d)第三加热-冷却循环，其包括将所述悬浮液加热至约5°C与约50°C之间的温度，之后将所述悬浮液冷却至约1°C至约35°C的温度。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述溶剂包含水和乙腈。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述溶剂中的水的摩尔分数在约0.8与约1.0之间。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述溶剂中的水的摩尔分数为约0.87。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述溶剂包含水和1，4-二噁烷。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述溶剂中的水的摩尔分数在约0.8与约1.0之间。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述溶剂中的水的摩尔分数为约0.90。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述溶剂包含水和乙醇。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述溶剂中的水的摩尔分数在约0.8与约1.0之间。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述溶剂中的水的摩尔分数为约0.89。
11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述第一、第二或第三加热-冷却循环包括以每分钟约0.05°C至约2°C的速率将所述悬浮液加热至约5°C与约50°C之间的温度，之后以每分钟约0.01°C至约I°C的速率将所述悬浮液冷却至约1°C至约35°C的温度。
12.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述加热-冷却循环中的至少两个包括以每分钟约0.05°C至约2°C的速率将所述悬浮液加热至约5°C与约50°C之间的温度，之后以每分钟约0.01°C至约I°C的速率将所述悬浮液冷却至约1°C至约35°C的温度。
13.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述第一、第二和第三加热-冷却循环包括以每分钟约0.05°C至约2°C的速率将所述悬浮液加热至介于约5°C与约70°C之间的温度，之后以每分钟约0.05°C至约2°C的速率将所述悬浮液冷却至约1°C至约35°C的温度。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述第一、第二和第三加热-冷却循环包括以每分钟约0.1°C的速率将所述悬浮液加热至约5°C与约50°C之间的温度，之后以每分钟约1°C的速率将所述悬浮液冷却至约5°C的温度。
15.一种用于制备环孢菌素A形式2的方法，所述方法包括以下步骤: a)制备环孢菌素A在溶剂中的悬浮液； b)加热所述悬浮液； c)将环孢菌素A形式2添加至所述悬浮液； d)搅拌所述悬浮液；以及 c)将环孢菌素A形式2与所述悬浮液分离。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述加热所述悬浮液的步骤包括在约40°C与70°C之间的温度下加热所述悬浮液。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述加热所述悬浮液的步骤包括在约60°C与65°C之间的温度下加热所述悬浮液。
18.如权利要求15至17中任一项所述的方法，其中所述搅拌所述悬浮液的步骤包括在约20°C与70°C之间的温度下搅拌所述悬浮液。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述搅拌所述悬浮液的步骤包括在约60°C与65°C之间的温度下搅拌所述悬浮液。
20.如权利要求15至19中任一项所述的方法，其中所述搅拌所述悬浮液的步骤包括将所述悬浮液搅拌约24与约72小时之间的时间。
21.如权利要求15至19中任一项所述的方法，其中所述搅拌所述悬浮液的步骤包括将所述悬浮液搅拌约22与约23小时之间的时间。
22.环孢菌素A形式2，其通过权利要求1至21中任一项所述的方法制备。
23.一种治疗选自干眼病、睑缘炎、睑板腺疾病、角膜敏感度受损、过敏性结膜炎、特应性角结膜炎、春季角结膜炎和翼状胬肉的眼部病状的方法，所述方法包括向患者施用通过权利要求22所述的方 法获得的所述环孢菌素A形式2的步骤。
【文档编号】A61K38/13GK104039813SQ201280066581
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2012年11月14日 优先权日:2011年11月15日
【发明者】吴科, S·W·史密斯 申请人:阿勒根公司