异噻唑并吡啶-2-甲酰胺和它们作为药物的用途
【专利摘要】本发明涉及式I的取代的异噻唑并[5,4-b]吡啶-2-甲酰胺，其中R1、R2、R3、R10、R11和X是如权利要求所定义。式I化合物是转谷氨酰胺酶的抑制剂，尤其是转谷氨酰胺酶2(TGM2)的抑制剂，且适合于治疗各种疾病，例如退行性关节疾病，例如骨关节炎。本发明还涉及制备式I化合物的方法、它们作为药物的用途和含有它们的药物组合物。
【专利说明】异噻唑并吡啶-2-甲酰胺和它们作为药物的用途
[0001]本发明涉及式I的取代的异噻唑并[5，4-b]吡啶-2-甲酰胺，
[0002]
【权利要求】
1.式I化合物、其任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例混合物或其药用盐，
其中 X 选自=N-和=N (O)-; Rl、R2和R3彼此独立选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、硝基、氰基、(C1-C4)-烷基-OC (O) -、R4-N (R5) -C (O)-和 R6-N (R7) -S (O) 2_ ； R4选自氧、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基_ (C1-C4)-烷基-、苯基、苯基-(C1-C4)-烷基_、Hetl和Hetl-(C1-C4)-烷基_，其中Hetl任选被一个或多个相同或不同的取代基R8取代； R5、R6和R7彼此独立选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-； R8选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、氧代、(C1-C4)-烷基-O-和氰基； RlO选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)_烷基-和(C1-C4)-烷基-O- (C1-C4)-烷基-，条件是若X是=N (O)则RlO只能是氢； Rll选自任选被一个或多个相同或不同的取代基R12取代的(C1-C4)-烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R13取代的(C3-C7)-环烷基和任选被一个或多个相同或不同的取代基R14取代且其中Het2通过环碳原子键合的Het2 ； 或基团RlO和Rll与携带它们的氮原子一起形成4元至12元的单环或二环的饱和或部分不饱和的杂环，所述杂环除携带RlO和Rll的氮原子外还含有0、1或2个选自氮、氧和硫的其它环杂原子，所述杂环在环碳原子上任选被一个或多个相同或不同的取代基R30取代，且所述杂环在其它环氮原子上任选被一个或多个相同或不同的取代基R40取代； R12 选自(C3-C7)-环烷基、苯基、Het3、羟基、(C1-C4)-烷基 _0_、(C1-C4)-烷基-C (O) _0_、R15-N(R16)-和R17-C (O) -N(R18)-，其中苯基和Het3彼此独立任选被一个或多个相同或不同的取代基R19取代； R13选自羟基、(C「C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-C (O) -O-和氛基； R14 选自氣、(C1-C4)_ 烷基、羟基、(C1-C4)_ 烷基 _0-、(C1-C4)_ 烷基-C(O)-O-、HO- (C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O- (C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-C (O) -O- (C1-C4)-烧基-和(C1-C4)-烷基-C (O)-； R15、R16和R18彼此独立选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-； R17选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-、苯基和苯基-(C1-C4)-烷基-； R19 选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-C (O)-O-、氛基、R20-0-C(0)-和 R21-N(R22)-C(0)-； R20、R21和R22彼此独立选自氢和(C1-C4)-烷基；R30 选自氣、(C1-C4)-烷基、Het2、羟基、氧代、(C1-C4) ~ 烷基-O-、R31-N(R32)->(C1-C4)-烷基-C (O) -、R33-0-C (O)-和 R34-N (R35) -C (O)-，其中 Het2 任选被一个或多个相同或不同的取代基R36取代； R31、R32、R33、R34和R35彼此独立选自氢和(C1-C4)-烷基； R36选自氟、(C1-C4)-烷基、羟基和氧代； R40选自任选被一个或多个相同或不同的取代基R41取代的(C1-C4)-烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R42取代的(C3-C7)-环烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R43取代的苯基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R44取代的Hetl、任选被一个或多个相同或不同的取代基R45取代的(C1-C4)-烷基-C(O)-、任选被一个或多个相同或不同的取代基R46取代的(C3-C7)-环烷基-C (O) _、任选被一个或多个相同或不同的取代基R47取代的苯基-C(O)-、任选被一个或多个相同或不同的取代基R48取代且其中 Het3 通过环碳原子键合的 Het3-C (O) -、R49-N(R50) -C (O) -、(C1-C4)-烷基-S (O) 2_ 和R51-N(R52)-S (O)2-； R41 选自(C3-C7)-环烷基、羟基、(C1-C4)-烷基-O-、R60-N(R61)-、R62-0-C(0)_ 和R63-N(R64) -C(O)-; R42选自羟基和R65-N (R66)-； R43选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基-O-、氰基、R67-0-C(0)-和R68-N(R69)-C(0)-； R44 选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、氧代、(C1-C4)-烷基-0-、R70-N(R71)-、(C1-C4)-烷基-C (O) -N(R72) -、(C1-C4)-烷基-S (O) 2-N(R73)-和 Het4，其中 Het4 任选被一个或多个相同或不同的取代基R74取代； R45选自(C3-C7)-环烷基、氛基、羟基、(C1-C4)-烷基-O-、苯基-O-、苯基_ (C1-C4)-烧基-O-、氧代、R75-N(R76)_ 和 R77-C (O) _N(R78)_ ; R46选自羟基和R79-N (R80)-； R47 选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和 R81-N(R82)-C(0)-； R48选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、氧代和(C1-C4)-烷基H3-； R49和R51彼此独立选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-、苯基和苯基-(C1-C4)-烷基_ ; R50和R52彼此独立选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-； R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R76、R78、R79、R80、R81、R82、R83和R84彼此独立选自氢和(C1-C4)-烷基； R74选自氟和(C1-C4)-烷基； R75选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-、苯基和苯基_ (C1-C4)-烷基-; R77 选自(C1-C4)-烷基和 R83-N (R84) - (C1-C4)-烷基-； Hetl是单环的4元至7元的饱和、部分不饱和或芳族的杂环，所述杂环含有1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，且所述杂环通过环碳原子键合； Het2是单环的4元至7元的饱和的杂环，所述杂环含有I或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子； Het3是单环或二环的4元至12元的饱和、部分不饱和或芳族的杂环，所述杂环含有1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子； Het4是单环的4元至7元的饱和的杂环，所述杂环含有Het4通过其键合的环氮原子和O或I个选自氮、氧和硫的其它环杂原子； 其中所有苯基任选被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代:卤素、(C1-C4)-烷基、氰基、羟基和(C1-C4)-烷基-O-,除非另有说明； 其中所有环烷基独立于可存在于环烷基上的任何其它取代基而任选被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代； 其中所有烷基独立于可存在于烷基上的任何其它取代基而任选被一个或多个氟取代基取代； 条件是式I化合物不是3-氧代-3H-异噻唑并[5，4-b]吡啶-2-羧酸二乙基酰胺。
2.权利要求1的式I化合物、其任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例混合物或其药用盐，其中X是=N(0)-。
3.权利要求1和2中任一项的式I化合物、其任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例混合物或其药用盐，其中R1、R2和R3彼此独立选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基、硝基、氰基、(C「C4)-烷基 _0_C (O)-和 R4_N (R5) _C (O)-。
4.权利要求1至3中任一项的式I化合物、其任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例混合物或其药用盐，其中R1、R2和R3彼此独立选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基和氰基。
5.权利要求1至4中任一项的式I化合物、其任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例混合物或其药用盐，其中RlO选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基 _ 和(C1-C4)-烷基 _0_ (C1-C4)-烷基-0
6.权利要求1至5中任一项的式I化合物、其任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例混合物或其药用盐，其中 X 是=N (O)-； Rl、R2和R3彼此独立选自氢、卤素、(C「C4)-烷基和氰基； RlO选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基 _0_ (C1-C4)-烷基 _。
7.权利要求1的式I化合物、其任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例混合物或其药用盐，其中 X 选自=N-和=N (O)-; Rl、R2和R3彼此独立选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基、氰基、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-和R4-N(R5)-C(0)-； R4选自氧、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基_ (C1-C4)-烷基_ ; R5选自氢和(C1-C4)-烷基； RlO选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)_烷基-和(C1-C4)-烷基-O- (C1-C4)-烷基-，条件是若X是=N (O)则RlO只能是氢； Rll选自任选被一个或多个相同或不同的取代基R12取代的(C1-C4)-烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R13取代的(C3-C7)-环烷基和任选被一个或多个相同或不同的取代基R14取代且其中Het2通过环碳原子键合的Het2 ； 或基团RlO和Rll与携带它们的氮原子一起形成4元至10元的单环或二环的饱和或部分不饱和的杂环，所述杂环除携带RlO和Rll的氮原子外还包含O或I个选自氮、氧和硫的其它环杂原子，所述杂环在环碳原子上任选被一个或多个相同或不同的取代基R30取代，且所述杂环在其它环氮原子上任选被一个或多个相同或不同的取代基R40取代； R12 选自苯基、Het3、羟基、(C1-C4)-烷基-0-、R15_N(R16)-和 R17-C (O) _N(R18)_，其中苯基和Het3彼此独立任选被一个或多个相同或不同的取代基R19取代； R13选自羟基、(C1-C4)-烷基-O-和氰基； R14 选自(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基-C (O) -O-,HO- (C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-C (O) -O- (C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基-C (O)-； R15、R16和R18彼此独立选自氢和(C1-C4)-烷基； R17选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基_ (C1-C4)-烷基_ ; R19 选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-^S-C(O)-O-; R30 选自氣、(C1-C4)-烷基、Het2、羟基、氧代、(C1-C4) ~ 烷基-O-、R31-N(R32)->(C1-C4)-烷基-C (O) -、R33-0-C (O)-和 R34-N (R35) -C (O)-，其中 Het2 任选被一个或多个相同或不同的取代基R36取代； R31、R32、R33、R34和R35彼此独立选自氢和(C1-C4)-烷基； R36选自氟、(C1-C4)-烷基、羟基和氧代； R40选自任选被一个或多个相同或不同的取代基R41取代的(C1-C4)-烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R42取代的(C3-C7)-环烷基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R43取代的苯基、任选被一个或多个相同或不同的取代基R44取代的Hetl、任选被一个或多个相同或不同的取代基R45取代的(C1-C4)-烷基-C(O)-、任选被一个或多个相同或不同的取代基R46取代的(C3-C7)-环烷基-C (O) _、任选被一个或多个相同或不同的取代基R47取代的苯基-C(O)-、任选被一个或多个相同或不同的取代基R48取代且其中 Het3 通过环碳原子键合的 Het3-C (O) -、R49-N(R50) -C (O) -、(C1-C4)-烷基-S (O) 2_ 和R51-N(R52)-S (O)2-；
R41 选自(<:1-(:4)-烷基-0-、1?60-叭1?61)-、1?62-0-(:(0)-和 R63-N(R64) -C (O) -； R42 选自 R65-N(R66)-； R43 选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、氰基、R67-0-C(0)-和R68-N(R69)-C(0)-； R44选自卤素、(C1-C4)- 烷基、羟基、氧代、(C1-C4)-烷基-S (O)2-N (R73)-和Het4，其中Het4任选被一个或多个相同或不同的取代基R74取代； R45选自氛基、(C1-C4)-烷基-O-、苯基-O-、苯基_(C1-C4)-烷基-O-、氧代、R75-N(R76)-和 R77-C(O)-N(R78)-； R46 选自 R79-N(R80)-； R47 选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和 R81-N(R82)-C(0)-； R48选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基和氧代； R49和R51彼此独立选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-；R50和R52彼此独立选自氢和(C1-C4)-烷基； R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R73、R76、R78、R79、R80、R81、R82、R83和R84彼此独立选自氢和(C1-C4)-烷基； R74选自氟和(C1-C4)-烷基； R75选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-； R77 选自(C1-C4)-烷基和 R83-N (R84) - (C1-C4)-烷基-； Hetl是单环的4元至7元的饱和、部分不饱和或芳族的杂环，所述杂环含有1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，且所述杂环通过环碳原子键合； Het2是单环的4元至7元的饱和的杂环，所述杂环含有I或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子； Het3是单环或二环的4元至12元的饱和、部分不饱和或芳族的杂环，所述杂环含有1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子； Het4是单环的4元至7元的饱和的杂环，所述杂环含有Het4通过其键合的环氮原子和O或I个选自氮、氧和硫的其它环杂原子； 其中所有苯基任选被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代:卤素、(C1-C4)-烷基、氰基、羟基和(C1-C4)-烷基-O-,除非另有说明； 其中所有环烷基独立于可存在于环烷基上的任何其它取代基而任选被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代； 其中所有烷基独立于可存在于烷基上的任何其它取代基而任选被一个或多个氟取代基取代。
8.制备权利要求1至7中任一项的式I化合物的方法，所述方法包括使式II化合物与式III化合物反应，得到其中X是=N-(式Ia)的式I化合物，且为了制备其中X是=N(O)-(Slb)的式I化合物，将上述其中X是=N-(式Ia)的式I化合物氧化，其中式II和III化合物中的基团R1、R2、R3、R10和Rll如式I化合物中所定义，
9.权利要求1至7中任一项的式I化合物、其任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例混合物或其药用盐，其用作药物。
10.一种药物组合物，其含有权利要求1至7中任一项的式I化合物、其任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例混合物或其药用盐及药用载体。
11.权利要求1至7中任一项的式I化合物、其任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例混合物或其药用盐，其用作转谷氨酰胺酶的抑制剂或用于治疗退行性关节疾病、退行性椎间盘疾病、骨关节炎、神经变性疾病、癌症、乳糜泻、纤维化或肝硬化。
12.权利要求1至7中任一项的式I化合物、其任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例混合物或其药用盐，其用于制备药物，所述药物用于抑制转谷氨酰胺酶或用于治疗退行性关节疾病、退行性椎间盘疾病、骨关节炎、神经变性疾病、癌症、乳糜泻、纤维化或肝硬 化。
【文档编号】A61P19/00GK104136443SQ201280070206
【公开日】2014年11月5日 申请日期:2012年12月18日 优先权日:2011年12月20日
【发明者】H·齐拉特, T·利尤, M·洛伦茨 申请人:赛诺菲