专利名称：茶双氯香酰胺和茶双溴香酰胺等在制备具有预防和治疗癌症等疾病的产品中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及医疗技术领域，具体涉及茶双氯香酰胺(DTClC)和茶双溴香酰胺(DTBrC)及其中间体化合物6，8-二氯-3-羧酸香豆素(DCLC)和6，8-二溴-3-羧酸香豆素(DBrC)在制备预防和治疗肿瘤、炎症和心脑血管病及免疫缺陷等疾病抑制剂中的应用。
背景技术：
人肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、宫颈癌和慢性白血病、淋巴瘤以及黑色素瘤等恶性肿瘤的 非正常生长、侵袭和转移是导致每年数以万记患者死亡的重要原因，其发病也保持一定的水平，已经成为严重危害人类健康的重大疾病。由于临床化疗和放疗的毒副作用，限制了对其有效的防治。茶氨酸(又名谷氨酰乙胺)为茶叶中一种表明其品质优劣的特征性氨基酸，由于是无毒副作用的食品成分，使其成为无限制用量的食品添加剂，香豆素也证明在每日7克食用无毒副作用，使其得以广泛用于食品工业，研究表明:茶氨酸能够增高抗癌药物在肿瘤中的浓度而协同增效治疗人卵巢癌(Sadzuki etal.，Toxicol Lett.123 =159-67,2001)。我们先前的实验证明茶氨酸有抑制肝癌和肺癌的作用(Liu, et al., Cytotechnology59:211-217,2009 ；Zhang et al.Biosci BiotechnolBiochem.2002,66(4):711_6.)。本发明将茶氨酸通过化学方法形成了新的化合物茶双氯香酰胺(DTClC)和茶双溴香酰胺(DTBrC)及其中间体化合物6，8-二氯-3-羧酸香豆素(DCLC)和6，8-二溴-3-羧酸香豆素(DBrC)，其抗肿瘤活性超过抗癌药物和茶氨酸。组蛋白转甲基酶EZH2抑制剂和蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂如SAHA(suberoylanilide hydroxamic acid), valproic acid,和 sodium butyrate 等已经在美国进行了 I期或II期血液和实体肿瘤临床试验，EZH2和HDAC在多种人的癌症包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌、白血病、胰腺癌、宫颈癌、肠癌和肝癌等恶性肿瘤中过度表达，美国对其作用抗癌药物靶点进行了大量的研究，这些EZH2抑制剂和HDAC抑制剂被广泛应用于各种肿瘤疾病的治疗中，被认为是应用前景较好的潜在的新型抗癌药物(Yamaguchi et al.，Cancer Sc1.，10:355_62，2010 ;Denis，et al.，Clin Exp Metastasis25:183-189，2008 ；Kelly et al.,Nat Clin Pract 0ncol2:150_157，2005 ；Martinez-1glesias et al.,ClinTransl Oncol.10:395_8，2008) 核蛋白因子NF-K B被认为是促进多种肿瘤和炎症及心脑血管、免疫缺陷病等疾病的蛋白因子，正成为防治这类疾病的重要药物靶点(Ishii et al., J Clin BiochemNutr.50:91-105,2012)。高水平的受体VEGFR、EGFR和c_Met、非正常高表达的肿瘤信号传导相关的蛋白因子K-Ras,H-Ras, Akt, Cyclin Dl, β -catenin和Bcl_2与多种肿瘤发生和恶化发展相关,而上调肿瘤抑制蛋白p53,p21,E-cadherin, Caspase3,Bax和胞衆细胞色素C水平显示了对多种癌细胞生长、侵袭和(或)转移的抑制作用(Cengel, et al.，Neoplasia9 =341-8,2007 ；Huang et al., Biochem Pharmacol.77:794_803,2009 ；Prasad et al., Oncology.73:112-7，2007)，因此，这些癌症相关因子成为潜在的防治癌症的重要药物靶点，能够有效地影响这些蛋白因子表达水平和活性的化合物具有广泛防治癌症的应用前景。本发明提供的茶双氯香酰胺(DTClC)和茶双溴香酰胺(DTBrC)及其中间体化合物6，8-二氯-3-羧酸香豆素(DCLC)和6，8-二溴-3-羧酸香豆素(DBrC)具有显著的影响上述一系列蛋白因子的水平和活性，在制备预防和治疗肿瘤、炎症、心脑血管疾病和免疫缺陷病等疾病抑制剂的应用中有广阔的前景。
发明内容
1、本发明的目的是提供茶双氯香酰胺(DTClC)和茶双溴香酰胺(DTBrC)及其中间体化合物6，8-二氯-3-羧酸香豆素(DCLC)和6，8-二溴-3-羧酸香豆素(DBrC)在制备预防和治疗肿瘤和炎症及心脑血管等疾病抑制剂中的应用。2、本发明提供茶双氯香酰胺(DTClC)和茶双溴香酰胺(DTBrC)及其中间体化合物6，8-二氯-3-羧酸香豆素(DCLC)和6，8-二溴-3-羧酸香豆素(DBrC)在制备组蛋白转甲基酶EZH2抑制剂中的应用。3、本发明提供茶双氯香酰胺(DTClC)和茶双溴香酰胺(DTBrC)及其中间体化合物6，8-二氯-3-羧酸香豆素(DCLC)和6，8-二溴-3-羧酸香豆素(DBrC)在制备组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂中的应用。4、本发明提供茶双氯香酰胺(DTClC)和茶双溴香酰胺(DTBrC)及其中间体化合物6，8-二氯-3-羧酸香豆素(DCLC)和6，8-二溴-3-羧酸香豆素(DBrC)在制备促肿瘤、炎症和心脑血管病及免疫缺 陷等疾病相关的因子NF-κ B抑制剂中的应用。5、本发明提供茶双氯香酰胺(DTClC)和茶双溴香酰胺(DTBrC)及其中间体化合物6，8-二氯-3-羧酸香豆素(DCLC)和6，8-二溴-3-羧酸香豆素(DBrC)在制备肿瘤、炎症和心脑血管病及免疫缺陷等疾病相关的因子VEGFR，EGFR，c-Met, K-Ras, H-Ras, Akt, CyclinDl, β -catenin, Bcl-2/Bax 抑制剂和上调 p53, p21, E-cadherin, Caspase3,胞衆与线粒体细胞色素C之比激活剂中的应用。6、本发明提供的的技术方案如下:用于治疗肿瘤的化合物，其名称为茶双氯香酰胺(DTC1C)，全称为(R)-乙酯-2-(6，8- 二氯-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺基_5_(乙氨基)_5_氧代戊酸酯；茶双溴香酰胺(DTBrC)，全称为(R)-乙酯-2- (6,8- 二溴-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺基)-5-(乙氨基)-5-氧代戊酸酯；其中间体化合物，6，8- 二氯香豆素3-羧酸(DCLC)；中间体化合物6，8-二溴香豆素3-羧酸(DBrC);茶氨酸乙酯(TE);它们的化学结构式如下:
权利要求
1.茶双氯香酰胺(DTClC)和茶双溴香酰胺(DTBrC)及其中间体化合物6，8_二氯-3-羧酸香豆素(DClC)和6，8-二溴-3-羧酸香豆素(DBrC)和茶氨酸乙酯(TE)在制备预防和治疗人肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、宫颈癌和白血病、淋巴瘤以及黑色素瘤等肿瘤的药物中的应用。
2.茶双氯香酰胺(DTClC)和茶双溴香酰胺(DTBrC)及其中间体化合物6，8_二氯-3-羧酸香豆素(DClC)和6，8-二溴-3-羧酸香豆素(DBrC)和茶氨酸乙酯(TE)在制备组蛋白转甲基酶EZH2抑制剂中的应用。
3.茶双氯香酰胺(DTClC)和茶双溴香酰胺(DTBrC)及其中间体化合物6，8_二氯-3-羧酸香豆素(DClC)和6，8-二溴-3-羧酸香豆素(DBrC)和茶氨酸乙酯(TE)在制备组蛋白脱乙酰酶抑制剂中的应用。
4.茶双氯香酰胺(DTClC)和茶双溴香酰胺(DTBrC)及其中间体化合物6，8_二氯-3-羧酸香豆素(DClC)和6，8-二溴-3-羧酸香豆素(DBrC)和茶氨酸乙酯(TE)在制备促肿瘤、炎症和心脑血管病及免疫缺陷病等疾病相关的因子NF-κ B抑制剂中的应用。
5.茶双氯香酰胺(DTClC)和茶双溴香酰胺(DTBrC)及其中间体化合物6，8_二氯-3-羧酸香豆素(DClC)和6，8_ 二溴-3-羧酸香豆素(DBrC)和茶氨酸乙酯(TE)在制备下调促肿瘤、炎症和心脑血管病及免疫缺陷病等疾病相关的因子VEGFR，EGFR，c-Met, K-Ras,H-Ras, Akt, Cyclin Dl, β -catenin 和 Bcl-2/Bax 等蛋白水平和上调 p53,p21,E-cadherin,Caspase3及胞浆细胞色素C蛋白水平中的应用。
全文摘要
本发明涉及医疗技术领域。茶双氯香酰胺和茶双溴香酰胺为新合成的化合物，能抑制人肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、宫颈癌、淋巴瘤和白血病以及黑色素瘤等癌细胞的生长和侵袭，在体内能显著抑制肿瘤的生长和转移，其抑制效果超过抗癌药物；作用机制涉及到下调抑制肿瘤生长、侵袭和转移密切相关的受体、信号传导调控蛋白和激酶水平及核因子与DNA结合，同时，上调抑癌蛋白和细胞周期抑制蛋白等因子；茶双氯香酰胺和茶双溴香酰胺能直接抑制组蛋白去乙酰酶和组蛋白转甲基酶EZH2的活性以及炎症因子NF-κB与DNA的结合，茶双氯香酰胺和茶双溴香酰胺活性超过临床抗癌药物。本发明提供了茶双氯香酰胺和茶双溴香酰胺及其中间体化合物在预防和治疗肿瘤、炎症、心脑血管和免疫缺陷等疾病中的新用途。
文档编号A61K31/223GK103110621SQ20131003023
公开日2013年5月22日 申请日期2013年1月28日 优先权日2013年1月28日
发明者张国营, 张颖 申请人:烟台大学