专利名称：考布他丁a-4雾化剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种考布他丁 A-4雾化剂及其制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术：
考布他丁 A-4 (combretastatin A_4，CA4)是从植物中提取的抗肿瘤化合物(Lin et al，Mol.Pharmacol.，1988，34⑵，200)，对甲状腺癌、卵巢癌、肺癌有效，同时对眼部疾病具有很好的疗效(Pinney et al, Anticancer agents from natural products,Boca Raton:CRC，2005，23)。由于考布他丁 A_4水溶性极差，很难制成针剂，而且口服无效，为此将考布他 丁 A-4与PCl3或POCl3或磷酸酯或亚磷酸酯反应，经过2步至5步合成考布他丁 A-4磷酸酯的盐(CA4P)，产率在20%至80%之间(吴范宏等，中国专利申请，CN101885738A ；Fuerst et al，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2009，19 (24)，6948)。临床用药时应用考布他丁 A-4磷酸酯的单氨丁三醇盐，大大改善了考布他丁 A-4在水中的溶解度，这种磷酸酯盐前药在体内水解为考布他丁 A-4而发挥作用(Venit et al，US20020072507)。此药在 III 期临床研究中(Siemann et al,Expert Opin.1nvestig.Drugs, 2009,18 (2), 189 ；李洪雪等，中国新药与临床杂志，2010,29(11)，816)。由于经考布他丁 A-4合成考布他丁A-4磷酸酯的盐为多步合成反应，增加了药物的成本。而且，前药降解为考布他丁 A-4需要一定时间，此时前药表现出不良反应如短暂的心电图改变，高血压及心律不齐(Siemann etal, Expert Opin.1nvestig.Drugs, 2009,18 (2), 189) 如果将考布他丁 A-4 直接给药将克服上述缺点。本发明将考布他丁 A-4做成了可以吸入肺部的雾化剂，降低了合成前药的成本，同时将克服前药带来的不良反应，更重要的是将对肺癌起到局部给药的作用。本发明溶解考布他丁 A-4所用溶剂水、1，2-丙二醇、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙醇和特戊醇均为常用的医药辅料，无毒副作用。超声雾化器(如鱼跃医疗设备产品)已用于临床将庆大霉素等药物雾化用于治疗肺部疾病。市售的各种型号的电子烟如格兰蒂雅ECHO电子烟，如烟电子烟，易星电子烟，均可将尼古丁雾化吸入肺中，代替传统的纸烟。超声雾化器与电子烟均为商品化的超声雾化装置。
发明内容
本发明的目的是提供一种考布他丁 A-4雾化剂及其制备方法。该雾化剂配制和雾化过程简单。本发明是通过下述技术方案实现的。一种考布他丁 A-4雾化剂，其特征在于:所述雾化剂包含活性成分考布他丁 A-4以及可药用溶剂，其中所述考布他丁 A-4的质量浓度为0.1 20%，所述可药用溶剂为1，2-丙二醇、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙醇或特戊醇的一种或多种的混合物，或者所述可药用溶剂为上述溶剂的质量浓度大于50%的水溶液。在本发明的一个实施方案中，所述考布他丁 A-4的质量浓度优选I 12%。
本发明还提供上述考布他丁 A-4雾化剂的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤:将考布他丁 A-4用可药用溶剂溶解，配制成质量浓度为0.1 20% (优选I 12% )的考布他丁 A-4溶液，将该溶液加入超声雾化器或电子烟中进行雾化，即得所述考布他丁A-4雾化剂。本发明的优点在于，该考布他丁 A-4雾化剂配制过程简单，所采用的溶剂对人体无害，药剂经雾化后能达到局部给药。避免了将考布他丁 A-4做成水溶性盐的合成过程，有利于降低药物合成成本和目前制剂所用前药的副作用。
具体实施例方式通过下述实施例将有助于理解本发明，但不限制本发明的内容。实施例1将533mg考布他丁 A-4加入40.0g的1，2_丙二醇中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为1.31%，取2g考布他丁 A-4的I，2-丙二醇溶液置于鱼跃医疗设备股份有限公司的产品超声雾化器402A中，将雾化药液通过导管引入25mL的圆底烧瓶，并将25mL圆底烧瓶置于_30°C冰浴中收集雾化药液，高压液相测得考布他丁 A-4保留时间为tK=7.46min(甲醇:水=60: 40, ZORBAX XDB_C8，4.6X150mm，UV = 254nm，Aligent)，与标准品考布他丁 A-4保留时间相同，考布他丁 A-4雾化率大于95%，水洗除去1，2_丙二醇所得考布他丁 A-4 测得1HNMR(CDCl3) δ:6.93 (d，J= 1.8Hz, 1H) ,6.82 (dd, J= 1.8,8.4Hz,1H)，6.73 (d, J = 8.1Hz, 1H)，6.53(s，2H)，6.48 (d, J = 12.2Hz, 1Η)，6.41 (d, J = 12.2Ηζ,1Η)，5.53 (br s’ 1Η)，3.87(s，3H)，3.84(s，3H)，3.70 (s，6Η) ppm。另取0.3g考布他丁 A-4的1，2-丙二醇溶液置于具超声雾化器的格兰蒂雅ECHO电子烟中，连接置于_30°C冷浴中的冷井，在200mm汞柱的负压下收集雾化药液，分析结果同上。 实施例2将500mg考布他丁 A-4加入2.50g的二甲基亚砜中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为16.7%,取其中Ig置于超声雾化器中，收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁 A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例3将500mg考布他丁 A-4加入2.50g的N，N- 二甲基甲酰胺中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为16.7%，取其中Ig置于超声雾化器中，收集雾化药液(同实施例I)，高压液相测得考布他丁 A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例4将500mg考布他丁 A-4加入45.0g的乙醇中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁A-4的含量为1.10%，取其中2g置于超声雾化器中，收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁 A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例5将500mg考布他丁 A-4加入7.0Og的特戊醇中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为6.67%，取其中2g置于超声雾化器中，收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁 A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。
实施例6将400mg考布他丁 A-4加入40.0g的70.0% 1，2_丙二醇水溶液中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为0.990%,取其中2g置于超声雾化器中，收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁 A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例7将400mg考布他丁 A_4加入43.0g的75.0%二甲亚砜水溶液中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为0.920%，取其中2g置于超声雾化器中，收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁 A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例8将400mg考布他丁 A-4加入24.0g的65.0% N, N- 二甲基甲酰胺水溶液中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为1.64%，取其中2g置于超声雾化器中，收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁 A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例9将400mg考布他丁 A-4加入24.0g的80.0%乙醇水溶液中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为1.64%，取其中2g置于超声雾化器中，收集雾化药液(同实施例I)，高压液相测得考布他丁 A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例10将400mg考布他丁 A_4加入26.0g的60.0 %特戊醇水溶液中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含 量为1.52%，取其中2g置于超声雾化器中，收集雾化药液(同实施例I)，高压液相测得考布他丁 A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例11将960mg考布他丁 A-4加入由20.0g的1，2_丙二醇和10.0g特戊醇组成的混合溶剂中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为3.10%，取其中2g置于超声雾化器中，取其中0.3g置于电子烟中，分别收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例12将4200mg考布他丁 A-4加入由20.0g 二甲基亚砜和10.0g特戊醇组成的混合溶剂中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为13.8%，取其中2g置于超声雾化器中，取其中0.3g置于电子烟中，分别收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例13将4100mg考布他丁 A-4加入由20.0g N，N-二甲基甲酰胺和10.0g特戊醇组成的混合溶剂中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为13.5%，取其中2g置于超声雾化器中，取其中0.3g置于电子烟中，分别收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁 A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例14将600mg考布他丁 A_4加入由20.0g乙醇和10.0g特戊醇组成的混合溶剂中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为1.96%，取其中2g置于超声雾化器中，取其中
0.3g置于电子烟中，分别收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁 A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例15将367mg考布他丁 A-4加入由20.0gl, 2-丙二醇和10.0g乙醇组成的混合溶剂中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为1.21%，取其中2g置于超声雾化器中，收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁 A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例I。实施例16将400mg考布他丁 A_4加入由20.0g 二甲基亚砜和10.0g乙醇组成的混合溶剂中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为1.32%，取其中2g置于超声雾化器中，收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁 A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例I。实施例17将3330mg考布他丁 A-4加入由20.0g N，N- 二甲基甲酰胺和10.0g乙醇组成的混合溶剂中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为11.0%，取其中2g置于超声雾化器中，收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁 A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例18将5350mg考布他丁 A-4加入由20.0gl，2_丙二醇和10.0g N，N-二甲基甲酰胺组成的混合溶剂中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为15.5%，取其中2g置于超声雾化器中，收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁 A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。`实施例19将7500mg考布他丁 A-4加入由20.0g 二甲基亚砜和10.0g N，N-二甲基甲酰胺组成的混合溶剂中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为20.0%，取其中2g置于超声雾化器中，收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁 A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例20将1575mg考布他丁 A-4加入由20.0gl，2_丙二醇和10.0g 二甲基亚砜组成的混合溶剂中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为5.00%，取其中2g置于超声雾化器中，收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁 A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例21将1220mg考布他丁 A-4加入由5.0Ogl，2_丙二醇、15.0g 二甲基亚砜和10.0g水组成的混合溶剂中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为4.05%，取其中2g置于超声雾化器中，收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁 A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例22将62011^考布他丁4-4加入由8.0(^1，2-丙二醇、12.(^ N，N-二甲基甲酰胺和
10.0g水组成的混合溶剂中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为2.02%，取其中2g置于超声雾化器中，收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁 A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例23将930mg考布他丁 A-4加入由5.0Ogl，2_丙二醇、15.0g乙醇和10.0g水组成的混合溶剂中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为3.01%，取其中2g置于超声雾化器中，收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁 A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例24将400mg考布他丁 A-4加入由10.0gl，2_丙二醇、5.0Og特戊醇和15.0g水组成的混合溶剂中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为1.32%，取其中2g置于超声雾化器中，收集雾化 药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁 A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例25将400mg考布他丁A-4加入由20.0g二甲基亚砜、5.0OgN,N-二甲基甲酰胺和5.0g水组成的混合溶剂中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为1.32%，取其中2g置于超声雾化器中，收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁 A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例26将400mg考布他丁 A_4加入由10.0g 二甲基亚砜、12.0g乙醇和8.0Og水组成的混合溶剂中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为1.32%，取其中2g置于超声雾化器中，收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁 A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例27将IOOOmg考布他丁 A-4加入由17.0g 二甲基亚砜、3.0Og特戊醇和10.0g水组成的混合溶剂中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁A-4的含量为3.22%，取其中2g置于超声雾化器中，取其中0.3g置于电子烟中，分别收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁 A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例28将700mg考布他丁么-4加入由7.0(^ N，N-二甲基甲酰胺、13.0g乙醇和10.0g水组成的混合溶剂中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为2.28%，取其中2g置于超声雾化器中，收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁 A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例29将800mg考布他丁 A-4加入由6.0Og N，N- 二甲基甲酰胺、14.0g特戊醇和10.0g水组成的混合溶剂中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为2.60%，取其中2g置于超声雾化器中，收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁 A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例30将200mg考布他丁 A_4加入由19.0g乙醇、1.0Og特戊醇和10.0g水组成的混合溶剂中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为0.660%，取其中2g置于超声雾化器中，收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁 A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例31将350mg考布他丁 A-4加入由9.0Ogl，2_丙二醇、11.0g 二甲基亚砜和10.0g特戊醇组成的混合溶剂中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为1.15%，取其中2g置于超声雾化器中，收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁 A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例32将40011^考布他丁4-4加入由11.(^1，2-丙二醇、9.0(^ N，N-二甲基甲酰胺和
10.0g特戊醇组成的混合溶剂中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁A-4的含量为1.32%,取其中2g置于超声雾化器中，收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁 A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例33将400mg考布他丁 A-4加入由20.0gl，2_丙二醇、7.0Og乙醇和3.0Og特戊醇组成的混合溶剂中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为1.32%，取其中2g置于超声雾化器中，收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例34 将400mg考布他丁 A-4加入由20.0g 二甲基亚砜、9.0OgN，N-二甲基甲酰胺和1.0Og特戊醇组成的混合溶剂中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁A-4的含量为1.32%,取其中2g置于超声雾化器中，取其中0.3g置于电子烟中，分别收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁 A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例35将450mg考布他丁 A_4加入由2.0Og 二甲基亚砜、18.0g乙醇和10.0g特戊醇组成的混合溶剂中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为1.48%，取其中2g置于超声雾化器中，收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例36将1400mg考布他丁 A-4加入由2.0Og N，N-二甲基甲酰胺、6.0Og乙醇和22.0g特戊醇组成的混合溶剂中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为4.46%，取其中2g置于超声雾化器中，收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁 A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例37将1500mg考布他丁 A-4加入由4.0Ogl，2_丙二醇、14.0g 二甲基亚砜和12.0g乙醇组成的混合溶剂中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为4.76%，取其中2g置于超声雾化器中，收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁 A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例38
将400mg考布他丁 A-4加入由21.(^1，2_丙二醇、6.0(^ N，N-二甲基甲酰胺和
3.0Og乙醇组成的混合溶剂中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为1.32%,取其中2g置于超声雾化器中，收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁 A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例39将400mg考布他丁 A-4加入由17.0g 二甲基亚砜、4.0Og N，N-二甲基甲酰胺和
9.0Og乙醇组成的混合溶剂中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为1.32%，取其中2g置于超声雾化器中，取其中0.3g置于电子烟中，分别收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁 A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例40
将400mg考布他丁 A-4加入由15.0gl，2_丙二醇、3.0Og 二甲基亚砜和12.0gN,N-二甲基甲酰胺组成的混合溶剂中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为1.32%，取其中2g置于超声雾化器中，收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例41将400mg考布他丁 A-4加入14.0g 二甲基亚砜、7.0Og N，N-二甲基甲酰胺、7.0Og乙醇、2.0Og特戊醇组成的混合溶剂中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为1.32%，取其中2g置于超声雾化器中，收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例42将400mg 考布他丁 A-4 加入 24.0gl，2_ 丙二醇、3.0Og N，N-二甲基甲酰胺、2.0Og乙醇和1.0Og特戊醇组成的混合溶剂中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为
0.920%，取其中2g置于超声雾化器中，收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁 A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例43将400mg考布他丁 A-4加入24.0g的1，2_丙二醇、4.0Og 二甲基亚砜、1.0Og乙醇、1.0Og特戊醇组成的混合溶剂中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为
0.160%，取其中2g置于超声雾化器中，收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁 A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例44将400mg 考布他丁 A-4 加入 2.0Ogl，2_ 丙二醇，10.0g 1^二甲基甲酰胺，0.50(^二甲亚砜和0.500g特戊醇组成的混合溶剂中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为2.99%，取其中2g置于超声雾化器中，收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁 A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例45将400mg 考布他丁 A-4 加入 4.00gl，2-丙二醇、10.0g 二甲基亚砜、8.0Og N，N_ 二甲基甲酰胺、8.0Og乙醇组成的混合溶剂中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为0.164%，取其中2g置于超声雾化器中，收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁 A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。
实施例46将400mg考布他丁A-4加入13.0g二甲基亚砜、7.00gN，N_二甲基甲酰胺、3.0Og乙醇和7.0Og水组成的混合溶剂中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁A-4的含量为1.32%,取其中2g置于超声雾化器中，取其中0.3g置于电子烟中，分别收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁 A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例47将400mg 考布他丁 A-4 加入 5.0Ogl，2_ 丙二醇、8.0Og N，N_ 二甲基甲酰胺、12.0g乙醇和5.0Og水组成的混合溶剂中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为1.32%，取其中2g置于超声雾化器中，收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例48将400mg考布他丁 A-4加入10.0gl，2_丙二醇、14.0g 二甲基亚砜、3.0Og乙醇和
3.0Og水组成的混合溶剂中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为1.32%，取其中2g置于超声雾化器中，收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁 A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例49将400mg 考布他丁 A-4 加入 4.0Ogl，2_ 丙二醇、8.0Og 二甲基亚砜、6.0OgN，N-二甲基甲酰胺和12.0g水组成的混合溶剂中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为1.32%，取其中2g置于超声雾化器中，取其中0.3g置于电子烟中，分别收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁 A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例50将400mg考布他丁 A-4加入5.0Og 二甲基亚砜、5.0OgN, N- 二甲基甲酰胺、5.0Og特戊醇、15.0g水组成的混合溶剂中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为
1.32%，取其中2g置于超声雾化器中，收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例51将400mg 考布他丁 A-4 加入 6.00gl，2_ 丙二醇、6.0Og N，N-二甲基甲酰胺、6.0Og特戊醇和12.0g水组成的混合溶剂中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为
1.32%，取其中2g置于超声雾化器中，取其中0.3g置于电子烟中，分别收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁 A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例52将400m g考布他丁 A-4加入7.00gl，2_丙二醇、7.0Og 二甲基亚砜、7.0Og特戊醇和9.0Og水组成的混合溶剂中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为1.32%,取其中2g置于超声雾化器中，收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁 A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例53将400mg考布他丁 A-4加入5.0Og 二甲基亚砜、7.0Og乙醇、9.0Og特戊醇和9.0Og
水组成的混合溶剂中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为1.32%，取其中2g置于超声雾化器中，收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁 A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例54将400mg考布他丁 A-4加入11.0gl，2_丙二醇、2.0Og乙醇、13.0g特戊醇和4.0Og水组成的混合溶剂中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为1.32%，取其中2g置于超声雾化器中，取其中0.3g置于电子烟中，分别收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁 A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例55将400mg考布他丁么_4加入12.(^ N，N-二甲基甲酰胺、4.0Og乙醇、6.0Og特戊醇和8.0Og水组成的混合溶剂中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为1.32%，取其中2g置于超声雾化器中，收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁 A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例56将500mg 考布他丁 A-4 加入 30.0gl，2_ 丙二醇，10.0g 二甲基亚砜，1.0OgN，N-二甲基甲酰胺，8.0Og乙醇和1.0Og特戊醇组成的混合溶剂中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为0.990%，取其中2g置于超声雾化器中，收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁 A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例57将680mg 考布他丁 A-4 加入 30.0gl，2_ 丙二醇，5.0Og 二甲基亚砜，5.0Og N，N-二甲基甲酰胺，5.00乙醇和5.0Og水组成的混合溶剂中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁A-4的含量为1.33%，取其中2g置于超声雾化器中，收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁 A-4保 留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例58将500mg 考布他丁 A-4 加入 30.0gl，2_ 丙二醇，1.0Og 二甲基亚砜，1.0OgN，N-二甲基甲酰胺，1.0Og特戊醇和4.0Og水组成的混合溶剂中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为1.33%，取其中2g置于超声雾化器中，收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁 A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例59将900mg考布他丁 A-4加入30.0gl，2-丙二醇，10.0g 二甲基亚砜，5.0Og乙醇，
1.0Og特戊醇和4.0Og水组成的混合溶剂中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为1.77%，取其中2g置于超声雾化器中，收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁 A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例60将IOOOmg 考布他丁 A-4 加入 13.0gl，2-丙二醇，11.0g N，N-二甲基甲酰胺，14.0乙醇，11.0g特戊醇和1.0Og水组成的混合溶剂中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为1.96%，取其中2g置于超声雾化器中，收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁 A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例61将1500mg考布他丁 A-4加入0.1OOg 二甲基亚砜，6.00gN，N-二甲基甲酰胺，23.0乙醇，11.0Og特戊醇和4.0Og水组成的混合溶剂中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为3.29%，取其中2g置于超声雾化器中，取其中0.3g置于电子烟中，分别收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁 A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例62将400mg考布他丁 A-4加入由10.0gl，2_丙二醇，1.0OgN，N-二甲基甲酰胺，1.0Og二甲亚砜，1.0Og特戊醇，3.0Og乙醇和2.0Og水组成的混合溶剂中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为2.17%，取其中2g置于超声雾化器中，收集雾化药液(同实施例I)，高压液相测得考布他丁 A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例63将17.(^考布他丁六-4加入由10(^1，2-丙二醇，0.10(^ N，N-二甲基甲酰胺，0.1OOg 二甲亚砜，0.1OOg特戊醇，0.1OOg乙醇和0.1OOg水组成的混合溶剂中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为14.5%，取其中2g置于超声雾化器中，收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁 A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例64将23.6g考布他丁 A-4加入由0.lOOgl，2_丙二醇，IOOgN, N-二甲基甲酰胺，0.1OOg 二甲亚砜，0.1OOg特戊醇，0.1OOg乙醇和0.1OOg水组成的混合溶剂中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为19.0%，取其中2g置于超声雾化器中，收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁 A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例65将25.1g考布他丁 A-4加入由0.lOOgl，2_丙二醇，0.1OOgN, N-二甲基甲酰胺，IOOg 二甲亚砜，0.1OOg特戊醇，0.1OOg乙醇和0.1OOg水组成的混合溶剂中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为20.0%，取其中2g置于超声雾化器中，收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁 A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例66将16.0g考布他丁 A-4加入由0.lOOgl，2-丙二醇，0.1OOg N，N-二甲基甲酰胺，0.1OOg 二甲亚砜，IOOg特戊醇，0.1OOg乙醇和0.1OOg水组成的混合溶剂中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为13.7%，取其中2g置于超声雾化器中，收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁 A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。实施例67将18.0g考布他丁 A-4加入由0.01gl，2_丙二醇，0.0lg N，N-二甲基甲酰胺，
0.0lg 二甲亚砜，0.0lg特戊醇，IOOg乙醇和0.0lg水组成的混合溶剂中溶解。经高压液相色谱测得考布他丁 A-4的含量为15.2%，取 其中2g置于超声雾化器中，收集雾化药液(同实施例1)，高压液相测得考布他丁 A-4保留时间和雾化率及1HNMR同实施例1。
权利要求
1.一种考布他丁 A-4雾化剂，其特征在于所述雾化剂包含活性成分考布他丁 A-4以及可药用溶剂，其中，所述考布他丁 A-4的质量浓度为O. I 20%，所述可药用溶剂为1，2-丙二醇、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙醇或特戊醇中的一种或多种的混合物，或者所述可药用溶剂为上述溶剂的质量浓度大于50%的水溶液。
2.如权利要求I所述的考布他丁A-4雾化剂，其中，所述考布他丁 A-4的质量浓度为I 12%。
3.—种如权利要求I所述的考布他丁 A-4雾化剂的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤将考布他丁 A-4用可药用溶剂溶解，配制成质量浓度为O. I 20%的考布他丁A-4溶液，将该溶液加入超声雾化器或电子烟中进行雾化，即得所述考布他丁 A-4雾化剂。
全文摘要
考布他丁A-4对甲状腺癌、卵巢癌、肺癌有效，临床用药时应用考布他丁A-4磷酸酯的单氨丁三醇盐制剂，这种磷酸酯盐前药在体内水解为考布他丁A-4而发挥作用，此前药具有不良反应如短暂的心电图改变，高血压及心律不齐。本发明将考布他丁A-4做成了可以吸入肺部的雾化剂，降低了合成前药的成本，同时将克服前药带来的不良反应，更重要的是将对肺癌起到局部给药的作用。本发明溶解考布他丁A-4所用溶剂水、1，2-丙二醇、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙醇和特戊醇均为常用的医药辅料。将该溶液加入超声雾化器或电子烟中进行雾化，即得所述考布他丁A-4雾化剂。
文档编号A61P35/00GK103251559SQ20131020421
公开日2013年8月21日 申请日期2013年5月29日 优先权日2013年5月29日
发明者李春葆, 刘昌盛, 石智钟, 李涛 申请人:天津大学