一类炔基杂环类化合物及其应用的制作方法【专利摘要】本发明涉及一类如下通式（I)表示的炔基杂环类化合物、其制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的用途。【专利说明】一类炔基杂环类化合物及其应用【
技术领域：
】[0001]本发明属于药物合成领域，具体涉及一类新型炔基杂环类化合物及其在制备抗肿瘤的药物中的用途。【
背景技术：
】[0002]受体酪氨酸激酶（RTKs)参与调控细胞的增殖、迀移、分化、凋亡等一系列细胞生物学事件，其过表达或过度激活与肿瘤的发生发展密切相关，是肿瘤治疗的关键靶点。成纤维生长因子受体（fibroblastgrowthfactorreceptors，FGFRs)是受体酿氨酸激酶家族（RTKs)重要成员。FGFR家族主要包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种亚型。（TurnerN.,GroseR.,Fibroblastgrowthfactorsignalling:fromdevelopmenttocancer,NatureReviewsCancer.(2010)10:116-129.DieciΜ.V.,ArnedosM.,AndreF.,SoriaJ.C.,FibroblastGrowthFactorReceptorInhibitorsasaCancerTreatment:FromaBiologicRationaletoMedicalPerspectivesjCancerDiscovery.(2013)3:264-279.)在肿瘤中，由于基因扩增、突变、融合或配体诱导等原因，FGFR各成员持续激活，诱导肿瘤细胞增殖、侵袭、迀移，促进血管生成。FGFRs在多种肿瘤中高表达或异常激活，与肿瘤病人的不良预后密切相关，如非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、子宫内膜癌、前列腺癌、宫颈癌、结肠癌、食管癌、角质母细胞瘤、骨髓瘤、横纹肌肉瘤等。（DieciMVjArnedosMjAndreFjSoriaJC:Fibroblastgrowthfactorreceptorinhibitorsasacancertreatment:fromabiologicrationaletomedicalperspectives.Cancerdiscovery，2013,3,264-79;TurnerN，GroseR:Fibroblastgrowthfactorsignalling:fromdevelopmenttocancer.Nat.Rev.Cancer，2010,10,116-29.)石开究显示，FGFRl扩增占非小细胞肺癌鳞癌的20%，并通过对FGFRl扩增的肺癌细胞株体外增殖、信号通路等研究显示FGFR选择性抑制剂可以非常有效抑制FGFRl信号通路的活化和细胞的增殖（FrequentandFocalFGFRlAmplificationAssociateswithTherapeuticallyTractableFGFRlDependencyinSquamousCellLungCancer(vol3,66er5,201I)，SciTranslMed.(2010)；Inhibitor-SensitiveFGFRlAmplificationinHumanNon-SmallCellLungCancer，PLoSONE.(2011)6乂20351.)。？6?1?2基因扩增或者突变导致？6?1?2信号通路的异常激活贡献于胃癌的进展过程。胃癌组织中FGFR2的扩增率为5%-10%(MatsumotoKjAraoT，HamaguchiT，ShimadaYjKatoKjOdaI，TaniguchiHjKoizumiF，YanagiharaK，SasakiΗ，NishioΚ，YamadaY:FGFR2geneamplificationandclinicopathologicalfeaturesingastriccancer.Br.J.Cancer，2012,106,727-32.)。对313例胃癌组织分析显示，FGFR2的扩增与肿瘤大小、局部浸润程度、淋巴结转移情况以及远端转移的发生显著相关，而且具有FGFR2扩增的胃癌一般是进展性肿瘤，具有较差的预后，病人总体存活率相对较低（JungEJ，JungEJ，MinSY，KimM，KimWH:Fibroblastgrowthfactorreceptor2geneamplificationstatusanditsclinicopathologicsignificanceingastriccarcinoma.Humanpathology，2012,43，1559_66.)。在肝癌中多种亚型的FGFR及其配体FGFs具有异常的表达及活化，如FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGF19、FGF2、FGF5、FGF8、FGF9等。多项临床前及临床研究均表明FGF/FGFR轴线异常激活在肝癌中的重要性（ChengAL,ShenYC,ZhuAX:TargetingFibroblastGrowthFactorReceptorSignalinginHepatocellularCarcinoma.Oncology-Basel,2011，81，372-80.)。在非侵袭性膀胱:癌中FGFR3突变占到50%-60%，侵袭性膀胱癌中FGFR3突变占到10%-15%。在多发性骨髓瘤中FGFR3t(4;14)(pl6.3;q32)基因重排占到15-20%，这种融合基因能够导致FGFR3的高表达和持续激活，导致克隆性浆细胞在骨骼和骨髓中的大量堆积从而影响正常的造血功會泛。（Fibroblastgrowthfactorreceptorinhibitorsasacancertreatment:fromabiologicrationaletomedicalperspectives.)本发明针对FGFRl和FGFR2为祀点，合成了一系列具有很好的FGFRl和FGFR2抑制活性的新型炔基杂环类化合物，且该系列化合物对FGFR2依赖性的胃癌细胞株ΚΑΤΟΠΙ上显示出了很好的抑制活性。【
发明内容】[0003]本发明的发明人合成了一系列新型的炔基杂环类化合物，并测定这些化合物具有良好的FGFRl和FGFR2的分子水平上的抑制活性，并且在ηΜ水平上能够有效的抑制对FGFR2依赖性的胃癌细胞株ΚΑΤΟΠΙ的生长，具有显著的抗肿瘤活性。这对于开发出新的抗肿瘤药物具有重要意义。[0004]因此，本发明的一个目的是提供一类新型炔基杂环类化合物。[0005]本发明的另一目的是提供上述新型炔基杂环类化合物在制备抗肿瘤的药物中的用途。[0006]本发明的又一目的是提供一种具有抗肿瘤活性的药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种上述新型炔基杂环类化合物以及药学上可以接受的辅料。[0007]根据本发明的第一个目的，本发明提供了一类通式I表示的炔基杂环类化合物，[0008]【权利要求】1.一类如下通式（I)表示的炔基杂环类化合物，其中，M和Y各自独立地为CH或N;W为C或N;其中，当W为N时，R1不存在；L为-C(O)NH-或-NHC(O)-;R1选自：1.H、羟基；2.C「C6烷基；3.C1-C6烧氧基；4.C3-C6环烷基；5)羧基、-C(=0)0(C1-C6烷基）、-C(=0)NH(C1-C6烷基）；6)未取代或被1-5个选自卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的取代基取代的C6-Cltl芳基；7)未取代或被选自卤素X1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的取代基取代的含有1-3个选自N、0和S中的杂原子的5-8元杂芳基；8)未取代或被选自卤素X1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的取代基取代的含有1-3个选自N、0和S中的杂原子的4-7元杂环基；9)(Q1)(Q2)N-;10.R1与A环Y位可以形成苯环、含有1-2个N原子的5-6元杂芳环、或者含有1-2个N原子的5-6元杂环；其中，所述苯环、杂芳环或杂环可以被选自卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羧基、-C(=0)0(C1-C6烷基）、-C(=0)NH(C1-C6烷基）中的取代基取代；R2选自：1.H、卤素、羟基；2)氧代基团；3.C「C6烷基；4.C1-C6烷氧基；5.C3-C6环烷基；6)未取代或被1-5个选自卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的取代基取代的C6-Cltl芳基；7)未取代或被选自卤素X1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的取代基取代的含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-8元杂芳基；8)未取代或被选自卤素X1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的取代基取代的含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的4-7元杂环基；9)(Q1)(Q2)N-;10)R2和R1以及相邻的原子可以形成含有1-2个N原子的5-6元杂芳环、或者含有1-2个N原子的5-6元杂环；其中，所述杂芳环或杂环可以被选自卤素、氧代基团、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的取代基取代；IDR2与相邻的N原子可以形成含有1-2个N原子的5-6元杂芳环、或者含有1-2个N原子的5-6元杂环；其中，所述杂芳环或杂环可以被选自卤素、氧代基团、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的取代基取代；R3选自：DH;2)卤素；3)未取代或卤素取代的C1-C6烷基；4.C1-C6烷氧基；5.C3-C6环烷基；&、1?5和1?6各自独立地选自：DH；2)未取代或卤素取代的C1-C6烷基；3)(CH2)nNR7R8；其中，η为0或1;R7和R8各自独立地为：DH；2)未取代或卤素取代的C1-C6烷基；3.C3-C6环烷基；4)&和1?8与相连的N原子可以形成环Het1，其中，Het1为含有1-3个选自Ν、0和S中的杂原子的5-8元杂芳环；含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的4-10元杂环；其中，所述杂芳环或杂环可以被选自卤素、氧代基团、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的取代基取代；其中，Q1和Q2各自独立地为氢A1-C6烷基；C3-C6环烷基A1-C6烷酰基；未取代或被1-5个选自卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的取代基取代的苯基；B环为苯环；或者含有1-3个选自N、0和S中的杂原子的5-6元杂芳环。2.根据权利要求1所述的炔基杂环类化合物，其中，R1选自：1.H、羟基；2.C1-C4烷基；3.C1-C4烧氧基；4.C3-C6环烷基；5)羧基、-C(=0)O(C1-C4烷基）、-C(=0)NH(C1-C4烷基）；6)未取代或被1-5个选自卤素、C1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基中的取代基取代的苯基；7)未取代或被选自卤素X1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基中的取代基取代的含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-6元杂芳基；8)未取代或被选自卤素X1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基中的取代基取代的含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的4-6元杂环基；9)(Q1)(Q2)N-;10.R1与A环Y位可以形成苯环、含有1-2个N原子的5-6元杂芳环、或者含有1-2个N原子的5-6元杂环；其中，所述苯环、杂芳环或杂环可以被选自卤素、C1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羧基、-C(=0)O(C1-C4烷基）、-C(=0)NH(C1-C4烷基）中的取代基取代；R2选自：1.H、卤素、羟基；2)氧代基团；3.C1-C4烷基；4.C1-C4烷氧基；5.C3-C6环烷基；6)未取代或被1-5个选自卤素、C1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基中的取代基取代的苯基；7)未取代或被选自卤素X1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基中的取代基取代的含有1-3个选自N、0和S中的杂原子的5-6元杂芳基；8)未取代或被选自卤素X1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基中的取代基取代的含有1-3个选自N、0和S中的杂原子的4-6元杂环基；9)(Q1)(Q2)N-;10)R2和R1以及相邻的原子可以形成含有1-2个N原子的5-6元杂芳环、或者含有1-2个N原子的5-6元杂环；其中，所述杂芳环或杂环可以被选自卤素、氧代基团、C1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基中的取代基取代；IDR2与相邻的N原子可以形成含有1-2个N原子的5-6元杂芳环、或者含有1-2个N原子的的5-6元杂环；其中，所述芳杂环或杂环可以被选自卤素、氧代基团、C1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基中的取代基取代；其中，Q1和Q2各自独立地为氢A1-C4烷基；C3-C6环烷基A1-C4烷酰基；未取代或被1-5个选自卤素、C1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基中的取代基取代的苯基；R3为：DH;2)卤素；3)未取代或卤素取代的C1-C4烷基；4.C1-C4烷氧基；5.C3-C4环烷基；R4、R5和R6选自：1.H；2.CF3；3)(CH2)nNR7R8；其中，n为0或I;R7和R8各自独立地为：DH；2)未取代或卤素取代的C1-C4烷基；3.C3-C6环烷基；4)&和1?8与相连的N原子可以形成环Het1，其中，Het1为含有1-3个选自N、0和S中的杂原子的5-6元杂芳环；含有1-3个选自N、0和S中的杂原子的4-10元杂环；其中，所述杂芳环或杂环可以被选自卤素、氧代基团、C1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基中的取代基取代。3.根据权利要求2所述的炔基杂环类化合物，其中，R1选自：1)氢；2)甲基、乙基、异丙基、叔丁基；3)轻基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基；4)环丙基、环丁基、环戊基、环己基；5)未取代或被1-4个选自卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基取代的苯基；6)未取代或甲基取代的吡唑基、未取代或甲基取代的咪唑基、嘧啶基；7)氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、未取代或甲基取代的哌嗪基；8)羧基、-C(=0)OMe、-C(=0)OEt、-C(=0)NHMe、-C(=0)NHEt;9)氨基；甲氨基；二甲氨基；叔丁基氨基；环丙基氨基；乙酰氨基；未取代或被卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基取代的苯基氨基；R2选自：DH；2.F.Cl.Br；3)氧代基团；4)甲基、乙基、异丙基、叔丁基；5)轻基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基；6)环丙基、环丁基、环戊基、环己基；7)未取代或被1-4个选自卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基取代的苯基；8)氨基；甲氨基；二甲氨基；叔丁基氨基；环丙基氨基；乙酰氨基；未取代或被卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基取代的苯基氨基；R3为：DH；2.F.Cl.Br；3)甲基、乙基、异丙基、叔丁基；4)环丙基；5)三氟甲基；6)甲氧基、乙氧基、叔丁氧基；R4、R5和R6选自：DH；2.CF,：4)(CH2)n-Het1；其中，η为I!Het1为以下结构：4.根据权利要求1-3中任一项所述的炔基杂环类化合物，其中，R1与A环Y位可以与A环形成以下结构的骈环：其中，Rr、Rr，和R2各自独立地选自：DH；2.F.Cl.Br；3)甲基、乙基、异丙基、异丁基、二氣甲基；4)环丙基；5)轻基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基；6)羧基、-C(=0)OMe、-C(=0)OEt、-C(=0)NHMe、-C(=0)NHEt;7)氨基、甲氨基、二甲氨基、叔丁基氨基、环丙基氨基、乙酰氨基；或者·R"和R,W75相郃的匾子可W与A环形成W下结抝的骈环，或者，R2与相邻的N原子可以与A环形成以下结构的骈环：5.根据权利要求1-3中任一项所述的炔基杂环类化合物，其中，B环为以下结构的二价基团：6.根据权利要求1-3中任一项所述的炔基杂环类化合物，其中，C环为以下结构：其中，Het1为以下结构：7.根据权利要求1所述的炔基杂环类化合物，其中，所述炔基杂环类化合物选自以下化合物：O8.权利要求1-7中任一项所述的炔基杂环类化合物在制备抗肿瘤的药物中的用途。9.根据权利要求8所述的用途，所述肿瘤为非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺鳞癌、肺腺癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、胃癌、皮肤癌、上皮细胞癌、鼻咽癌、淋巴癌、胃肠道间质瘤、白血病中的任一种。10.-种具有抗肿瘤活性的药物组合物，其包含治疗有效量的选自根据权利要求1-7中任一项所述的炔基杂环类化合物中的一种或多种以及药学上可接受的辅料。【文档编号】A61K31/501GK104211639SQ201310224333【公开日】2014年12月17日申请日期:2013年6月5日优先权日:2013年6月5日【发明者】胡有洪,耿美玉,刘杨,丁健,艾菁申请人:中国科学院上海药物研究所