无菌注射用水生产工艺及无菌压缩空气制备方法
【专利摘要】本发明公开了无菌注射用水生产工艺及无菌压缩空气制备方法，首先用蒸馏水或者纯蒸汽对无菌注射用水生产用的所有管线、配制罐以及储罐进行在线清洗CIP、在线灭菌SIP和在线吹干，将蒸馏水通过除菌过滤器送入配制罐；将蒸馏水加热灭菌，再通入储罐进行冷却；最后将蒸馏水通过冗余过滤系统进行除菌过滤并通过无菌管路系统注入吹灌封三合一灌装机进行无菌灌封得到产品。本发明的生产工艺将注射用水在进行灌装密封前进行严格灭菌，有效地控制了热源含量，避免终端高温灭菌时塑料瓶的添加剂、抗氧剂迁移至注射用水里且不会出现碎屑等杂质，因此，本发明生产的无菌注射用水给其临床使用的安全性提供了强有力的保障。
【专利说明】无菌注射用水生产工艺及无菌压缩空气制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药品生产领域，具体涉及无菌注射用水生产工艺及无菌压缩空气制备方法。
【背景技术】
[0002]目前注射用水通常采用玻璃安瓿瓶和聚丙烯(PP)塑料安瓿瓶包装，通过最终灭菌工艺来保障无菌。
[0003]目前，玻璃安瓿瓶则存在着无法安全洗净的问题，玻璃安瓿需用水冲洗安瓿内、外表面，却无法安全洗净。尤其是洗过的玻璃安瓿瓶在进入烘干机烘干过程中，还容易产生安瓿瓶内壁脱片，形成玻璃微粒。而且玻璃安瓿瓶灌装后在用火焰高温封口时，会产生燃烧微粒落入安f瓦瓶内。玻璃安f瓦瓶还有个问题，就是当需要注射打开玻璃安f瓦瓶的过程中，大量微小玻璃屑会落入药液里(天津市药品检验所测试报告显示:不溶性微粒检测值为IOum时，塑料安瓿为10个，玻璃安瓿为300个)，这些玻璃屑被注射到人体后将无法消除，会带来健康危害。
[0004]另外，整个玻璃安瓿瓶清洗、烘干机的机组尺寸长(8米左右)，转动过程中风险大，洗瓶时无法在A级层流罩下保护。
[0005]为了解决玻璃碎屑的问题，后来出现了聚丙烯(PP)塑料安瓿瓶包装。但在对塑料安瓿瓶进行高温灭菌时，聚丙烯(PP)材质的塑料瓶含的添加剂(PP的添加剂、金属元素:镁< 0.2%左右，铝< 0.03%左右，PE的添加剂、金属元素:镁< 0.0002%，基本检不出，铝< 0.00002%，基本检不出)和抗氧剂(PP的抗氧剂为< 0.3%左右，PE的抗氧剂为(0.00001%,基本检不出)，高温会产生迁移、到注射用水里，通过注射进入人体，存在健康危害。
[0006]在传统工艺中，注射用水在灌装前`的微生物污染水平较高(见浙江大学附属医院化学数据)，在进行灌装到玻璃安瓿瓶或聚丙烯安瓿瓶内后，再进行最终灭菌时，其内细菌内毒素(热源)的含量增加，细菌内毒素较高，为0.20EU/ml (国家标准为<0.25EU/ml)。而由于热源的特殊性，其耐高温，溶于水，且体积较小，进入人体无法有效去除，根据人的个体差异，会使人发生热源反应。据美国FDA药典中热源的描述，热源为5000分子量的变异蛋白，会使动物过敏发热，会阻塞人体的毛细血管末梢，产生肉芽肿，有发展成血管瘤的潜在危害。给临床使用带来了较大的安全隐患。
【发明内容】
[0007]本发明提供无菌注射用水生产工艺，利用吹灌封三合一无菌灌装机BFS，在风淋和A级层流罩保护下完成吹瓶、灌装、封口，全过程处于无菌保护之下，由于吹瓶、灌装和封口是在一个工位上完成，其过程中不发生位置传动和碰撞，不产生微粒。而且整个设备尺寸只有2米，全处于A级层流罩保护之下。本工艺有效地控制了注射用水的热源含量，无菌保障水平较传统的终端灭菌工艺有了一个较大的提高，给其临床使用的安全性提供了强有力的保障。
[0008]为实现上述目的，本发明的技术方案为:
1.无菌注射用水生产工艺，包括如下步骤:
O:用蒸馏水或者蒸汽对无菌注射用水生产用的所有管线、配制罐以及储罐进行在线清洗CIP和在线灭菌SIP;再用无菌压缩空气对无菌注射用水生产用的所有管线、配制罐以及储罐进行在线吹干；
2):将原料蒸馏水在无菌压缩空气推动下，通过0.22um的除菌过滤器，送入已灭菌的配制罐；配制罐设有加热夹套，用蒸汽加热灭菌；
3):灭菌完成后，将步骤2得到的灭菌后的蒸馏水送入储罐；储罐外层夹套通入冷却水，使其内部储放的蒸馏水冷却至25°C — 30°C的常温范围；
4):用无菌压缩空气将冷却后的蒸馏水通过冗余过滤系统的双重0.22um除菌级过滤器进行除菌过滤；
5):过滤后的无菌蒸馏水通过无菌管路系统注入吹灌封三合一无菌灌装机BFS进行无菌灌封，吹灌封三合一无菌灌装机的另一端加入塑料粒子，采用热熔将塑料粒子融化后通入无菌空气吹型坯制成空安瓿瓶，在A级层流罩保护下进行无菌灌封，即获得无菌注射用水，最后依次进行灯检、贴标和包装得产品。
[0009]步骤I中所述的在线清洗CIP方法为在0.15MP无菌压缩空气条件下保压15分钟，然后进行预洗；预洗后使用300kg温度在80°C以上的蒸馏水进行冲洗灭菌储罐15分钟以上；接着使用80°C蒸馏水，在0.25MP压力以上进行在线淋洗15分钟以上，最后利用无菌压缩空气在0.15MP压力下进行15分钟的吹干操作。
[0010]步骤I中所述的在线灭菌SIP方法为先进行纯饱和蒸汽检测，即检测纯蒸汽发生器发生的蒸汽达到0.3MP压力和温度范围130°C — 140°C条件下，即为无菌蒸汽；然后在
0.15MP压力和温度范围122°C—130°C条件下，保持30分钟来进行蒸汽灭菌，接着在0.15MP压力条件下进行过无菌压缩空气操作；最后在温度为40°C以下和0.15MP压力条件下进行吹干保压。
步骤2中的蒸汽加热至Ftl值>12。
[0011]步骤5中所述热熔条件为175-230°c和350bar。
[0012]所述的无菌压缩空气是用无油压缩空压机将空气压缩至0.15MP后，通过干燥和除菌过滤后得到。
[0013]用于权利要求1所述的无菌注射用水生产工艺的无菌压缩空气制备方法，包括如下步骤:通过无油压缩空压机将空气储放在储气罐，该储气罐依次连通三级过滤器，经过三级过滤器过滤后的无菌压缩空气通过设有减压阀的管路输送至用气点。
[0014]所述无油压缩空压机为内置吸附式干燥机的无油旋齿空气压缩机。
[0015]所述三级过滤器分别为过滤精度为Ium的精过滤器、过滤精度为0.01um的超精过滤器和活性炭过滤器。
[0016]用气点前的管路上还设有0.22um的除菌过滤器。
[0017]本发明的有益效果:
本发明的生产工艺使得注射用水的无菌保障水平较传统的终端灭菌工艺有了一个较大的提高，将注射用水在进行灌装密封前进行严格灭菌，同时在无菌环境下层层进行除菌过滤，因此有效地控制了热源含量，而且由于无需再包装后进行高温消毒，从而避免了终端高温灭菌时，PP塑料瓶的添加剂、抗氧剂迁移至注射用水里。塑料材质安瓿瓶在使用时不会出现碎屑等杂质，因此，本发明生产的无菌注射用水给其临床使用的安全性提供了强有力的保障。
【专利附图】
【附图说明】
[0018]图1是本发明无菌注射用水生产工艺流程图。
[0019]图2是本发明无菌压缩空气生产流程图。
[0020]具体实施方法
如图1所示，本发明的无菌注射用水生产工艺，首先是用蒸馏水或者纯蒸汽对无菌注射用水生产用的所有管线、配制罐以及储罐进行在线清洗CIP和在线灭菌SIP。
[0021]该在线清洗CIP，是通过在0.15MP无菌压缩空气条件下保压15分钟，然后进行预洗；预洗后使用300kg温度在80°C以上的蒸馏水进行冲洗灭菌储罐15分钟以上；接着使用80°C蒸馏水，在0.25MP压力以上进行在线淋洗15分钟以上，最后利用无菌压缩空气在
0.15MP压力下进行15分钟的吹干操作。
[0022]该在线灭菌SIP，需要先进行纯饱和蒸汽检测，即检测纯蒸汽发生器发生的蒸汽，当蒸汽达到0.3MP压力和 温度范围130°C—140°C条件下，即为无菌蒸汽；然后在0.15MP压力和温度范围122°C—130°C条件下，保持30分钟来进行蒸汽灭菌，接着在0.15MP压力条件下进行过无菌压缩空气操作；最后在温度为40°C以下和0.15MP压力条件下进行吹干保压。
[0023]当对所有管线、配制罐以及储罐完成在线清洗和在线灭菌后，使用无菌压缩空气对无菌注射用水生产用的所有管线、配制罐以及储罐进行在线吹干，去除其配制系统内残留的冷凝水。
[0024]本实施例的无菌压缩空气是用无油压缩空压机将空气压缩至0.15MP后，通过干燥和除菌过滤后所得到的。该无菌压缩空气的制备流程包括如下步骤:首先通过无油压缩空压机将空气储放在储气罐，该储气罐再依次连通三级过滤器，经过三级过滤器过滤后的无菌压缩空气通过设有减压阀的管路输送至用气点。
[0025]在本实施例中，无油压缩空压机为内置吸附式干燥机的无油旋齿空气压缩机。而三级过滤器则分别为过滤精度为Ium的精过滤器、过滤精度为0.01um的超精过滤器和活性炭过滤器。另外，在用气点前的管路上还设有0.22um的除菌过滤器。
[0026]当管线、配制罐以及储罐吹干后，将蒸馏水在无菌压缩空气推动下，通过0.22um的除菌过滤器送入已灭菌的配制罐。再通过设于配制罐的外层夹套注入的蒸汽将蒸馏水加热灭菌。在本实施例中，蒸馏水是在加热至Ftl值>12的条件下进行灭菌，F0值为标准灭菌时间。
[0027]待灭囷完成后，将灭囷后的蒸懼水通入储--?。
[0028]将冷却水通入储罐的外层夹套，使其内部储放的蒸馏水冷却至25°C—30°C的常温范围。
[0029]再用无菌压缩空气将在储罐中冷却好的灭菌蒸馏水通过冗余过滤系统的双重
0.22um除菌级过滤器进行除菌过滤。
[0030]最后，将过滤后的蒸馏水通过无菌管路系统注入吹灌封三合一无菌灌装机BFS，该吹灌封一体机的另一端加入塑料粒子，在热熔条件为175-230°C和350bar的情况下将塑料粒子融化后通入无菌空气吹型坯制成空安瓿瓶。接着继续在A级层流罩保护下进行无菌灌封，即完成无菌注射用水，最后依次进行灯检、贴标和包装得产品。
[0031]在本实施例中，吹灌封三合一无菌灌装机是与配制蒸馏水的管线、配制罐以及储罐互相密封连通的，所以，在对管线、配制罐以及储罐进行在线清洗、灭菌的同时，吹灌封三合一无菌灌装机也同时、同步地在线清洗、灭菌。
[0032]取灌装后的无菌注射用水1000ml，检品编号13-200431 (检验报告书文件编号:S0R-KBQA-066-01)，按《中国药典》2010版二部检验，经检测，各项目的检测数据结果为:
【权利要求】
1.无菌注射用水生产工艺，其特征在于包括如下步骤: 1):用蒸馏水或者蒸汽对无菌注射用水生产用的所有管线、配制罐以及储罐进行在线清洗CIP和在线灭菌SIP;再用无菌压缩空气对无菌注射用水生产用的所有管线、配制罐以及储罐进行在线吹干； 2):将原料蒸馏水在无菌压缩空气推动下，通过0.22um的除菌过滤器，送入已灭菌的配制罐；配制罐设有加热夹套，用蒸汽加热灭菌； 3):灭菌完成后，将步骤2得到的灭菌后的蒸馏水送入储罐；储罐外层夹套通入冷却水，使其内部储放的蒸馏水冷却至25°C — 30°C的常温范围； 4):用无菌压缩空气将冷却后的蒸馏水通过冗余过滤系统的双重0.22um除菌级过滤器进行除菌过滤； 5):过滤后的无菌蒸馏水通过无菌管路系统注入吹灌封三合一无菌灌装机BFS进行无菌灌封，吹灌封三合一无菌灌装机的另一端加入塑料粒子，采用热熔将塑料粒子融化后通入无菌空气吹型坯制成空安瓿瓶，在A级层流罩保护下进行无菌灌封，即获得无菌注射用水，最后依次进行灯检、贴标和包装得产品。
2.根据权利要求1所述的无菌注射用水生产工艺，其特征在于:步骤I中所述的在线清洗CIP方法为在0.15MP无菌压缩空气条件下保压15分钟，然后进行预洗；预洗后使用300kg温度在80°C以上 的蒸馏水进行冲洗灭菌储罐15分钟以上；接着使用80°C蒸馏水，在0.25MP压力以上进行在线淋洗15分钟以上，最后利用无菌压缩空气在0.15MP压力下进行15分钟的吹干操作。
3.根据权利要求1所述的无菌注射用水生产工艺，其特征在于:步骤I中所述的在线灭菌SIP方法为先进行纯饱和蒸汽检测，即检测纯蒸汽发生器发生的蒸汽达到0.3MP压力和温度范围130°C—140°C条件下，即为无菌蒸汽；然后在0.15MP压力和温度范围122°C—130°C条件下，保持30分钟来进行蒸汽灭菌，接着在0.15MP压力条件下进行过无菌压缩空气操作；最后在温度为40°C以下和0.15MP压力条件下进行吹干保压。
4.根据权利要求1所述的无菌注射用水生产工艺，其特征在于:步骤2中的蒸汽加热至F。值>12。
5.根据权利要求1所述的无菌注射用水生产工艺，其特征在于:步骤5中所述热熔条件为 175-230°C和 350bar。
6.根据权利要求1所述的无菌注射用水生产工艺，其特征在于:所述的无菌压缩空气是用无油压缩空压机将空气压缩至0.15MP后，通过干燥和除菌过滤后得到。
7.用于权利要求1所述的无菌注射用水生产工艺的无菌压缩空气制备方法，其特征在于包括如下步骤:通过无油压缩空压机将空气储放在储气罐，该储气罐依次连通三级过滤器，经过三级过滤器过滤后的无菌压缩空气通过设有减压阀的管路输送至用气点。
8.根据权利要求7所述的无菌压缩空气的制备方法，其特征在于:所述无油压缩空压机为内置吸附式干燥机的无油旋齿空气压缩机。
9.根据权利要求7所述的无菌压缩空气的制备方法，其特征在于:所述三级过滤器分别为过滤精度为Ium的精过滤器、过滤精度为0.01um的超精过滤器和活性炭过滤器。
10.根据权利要求7所述的无菌压缩空气的制备方法，其特征在于:用气点前的管路上还设有0.22um的除菌过滤器。
【文档编号】A61K47/04GK103693791SQ201310669224
【公开日】2014年4月2日 申请日期:2013年12月11日 优先权日:2013年12月11日
【发明者】潘林, 张洪飞 申请人:江苏大红鹰恒顺药业有限公司