含有水不溶性无机磷酸盐结合剂的粒状物质的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种粒状材料，其包含(i)以该粒状材料的重量为基准计，至少50重量%固体水不溶性混合金属化合物，其能够结合式(Ⅰ)磷酸盐：MⅡ1-xMⅢx(OH)2An-y·zH2O--------(Ⅰ)其中MⅡ为镁、钙、镧及铈；MⅢ至少为铁(Ⅲ)；An-为至少一种n价阴离子；x=Σny；0<x≤0.67、0<y≤1，及0≤z≤10；(ii)以该粒状材料的重量为基准计，自3至12重量%非化学性结合水，及(iii)以该粒状材料的重量为基准计，不大于47重量%赋形剂。
【专利说明】含有水不溶性无机磷酸盐结合剂的粒状物质
[0001]本申请是中国专利申请号200780004102.9，申请日2007年I月30日，发明名称为“含有水不溶性无机磷酸盐结合剂的粒状物质”的分案申请。
【技术领域】
[0002]本发明涉及含水不溶性无机固体，特别为作为磷酸盐结合剂的药学活性的混合金属化合物的颗粒。本发明还有关于制造该颗粒的方法及它们在用于口服的单位剂量的用途。
【背景技术】
[0003]各种疾病可导致动物，特别为温血动物(诸如人类)，血液中的高磷酸盐浓度。其可导致许多生理问题，诸如磷酸钙的沉积。
[0004]正在通过常规血液透析治疗的肾功能衰竭的患者中，血浆中的磷酸盐浓度显著升高，并且这种病症，称为高磷酸酯酶血症，可以导致磷酸钙在软组织中沉积。血浆中磷酸盐水平可借口服无机 及有机磷酸盐结合剂而减少。
[0005]无机固体磷酸盐结合剂的种类揭示在W099/15189中。这些种类包括经碱处理的无机硫酸盐，诸如硫酸钙，及实质上不含铝的混合金属化合物，且通过文中所述的磷酸盐结合试验所测定，在自2至8的pH范围内该混合金属化合物的磷酸盐结合能力为所有存在磷酸盐总重的至少30重量％。该无机固体具水不溶性且主要是用意在用于口服。
[0006]典型上，这样的混合金属化合物可含有铁(III )，及镁、钙、镧与铈中至少一种。其还较优选含有羟基及碳酸根阴离子中的至少一种，且可选择性另外包含硫酸盐、氯化物及氧化物中至少一种。
[0007]诸如描述在W099/15189中的混合金属化合物在调制含它们的单位剂量时会产生特殊问题。部分地，这些问题是起因于需要服用相当大量的该化合物的事实。其意指为了使单位剂量具有容易吞咽以有助于患者顺应性的尺寸，该活性成份的含量必需很高，因此适于赋形剂的调配空间很小。
[0008]对于含包括高含量药学活性成份且贮存时仍能维持物理完整性及稳定性的这样无机固体磷酸盐结合剂的单位剂量有需求。还对于可在胃内崩解以释放该固体无机磷酸盐结合剂并可得到快速的磷酸盐结合作用但是不会在口或食管内过度崩解而导致不愉快味道及潜在缺乏患者顺应性的这样单位剂量有需求。还对于使该固体无机磷酸盐结合剂形成单位剂量且不会有由于该物质的差流动性而产生的问题及不会过度妨碍磷酸盐与该物质的结合速率的方法有需求。
【发明内容】
[0009]因此，本发明第一方面是提供一种粒状物质，其包含(i)以该粒状材料的重量为基准计，至少50重量％式(1)的固体水不溶性混合金属化合物，其能够结合磷酸盐:
[0010]M11 hM111 x (OH) 2A%.ZH2O( I )[0011]其中Mn为镁、钙、镧及铈的至少一种；Mm至少为铁(III) ;An_为至少一种η价阴离子；χ=Ση7 ；0<x ( 0.67、0〈y≤1，及O≤z≤10 ; (ii)以该粒状材料的重量为基准计，自3至12重量％非化学性结合水，及(iii)以该粒状材料的重量为基准计，不大于47重量％赋形剂。
[0012]本发明第二方面是提供适于口服的单位剂量，其包括含根据本发明第一方面的颗粒的耐水性胶囊。
[0013]本发明第三方面是提供适于口服的单位剂量，其包含根据本发明第一方面的颗粒的压实片剂。该片剂较优选经耐水性包衣液包衣。
[0014]能够结合磷酸盐的该固体水不溶性无机化合物在文中称为“无机磷酸盐结合剂”或“结合剂”。
[0015]文中有关于“颗粒”的意义同样适用于本发明的“粒状材料”。
[0016]已经意外地发现，就适用于单位剂量的这样的颗粒而言，于贮存期间在维持该颗粒及自该颗粒制成的单位剂量的物理完整性方面，水的含量很重要。当摄取该颗粒时，正确的水含量可得到良好的磷酸盐结合作用，该颗粒或自该颗粒形成的片剂在口内不会过度分裂。还已经发现这样的颗粒可快速结合磷酸盐。
[0017]还已经发现通过提供粒状而非粉末形式的式I化合物，可克服粉末的流动性问题及以粉末基础的片剂的贮存稳定性问题，并可维持这样的系统的快速崩解的优点。如在粉末中所发现的细小的粒度可导致该粉末的很不理想的流动性，因而产生差片剂压缩性(片剂太软且不均匀)、差贮存稳定性及与设备荷载有关的问题。令人惊奇地，我们已发现首先通过式I化合物及赋形剂的 混合物的粒状化作用而增加该微细分散的微粒的粒度，将该颗粒干燥至受控含水量并再将该粒度减至更微细分散的微粒(诸如表7的“小”粒度分布)，在不需要大量增加赋形剂的含量下，我们可获得合适的磷酸盐结合颗粒并使压片机械典型上可以以商业制造速率(例如自10，000至150，000个片剂/小时)操作，并压制成容易吞咽的小型尺寸的合适形状片剂。反之，如在US4415555或US4629626(Miyata等人)中所揭示的具有水滑石材料的典型片剂配方会形成含小于50%该活性化合物的配方及/或该水滑石需要水热处理才能增加片剂的贮存稳定性。
[0018]本发明颗粒的水含量是以该颗粒中的非化学性结合水的含量表示。因此该非化学性结合水不包括化学性结合水。化学性结合水还可称为结构水。
[0019]测定该非化学性结合水的含量，其是通过粉碎该颗粒，于105°C下加热4小时并立即测定重量损失。然后以该颗粒的重量％计算所驱除的非化学性结合水的重量当量。
[0020]已经发现若该非化学性结合水的含量小于该颗粒的3重量％时，自该颗粒所形成的片剂会变得易脆且很容易破碎。若该非化学性结合水的含量大于该颗粒的10重量％时，该颗粒及自其所制成的片剂的崩解时间会随着磷酸盐结合速率的连带降低而增加，且该片剂或颗粒的贮存稳定性会因贮存时的脆碎度而不能令人满意。
[0021 ] 水不溶性磷酸盐结合剂是意指于25 °C下该结合剂在蒸馏水中的溶度为0.5克/升或更小，较优选0.1克/升或更小，更优选0.05克/升或更小。
[0022]本发明第二方面的耐水性胶囊适合为硬明胶胶囊。就该耐水性胶囊而言，耐水性是意指于40°C及70%相对湿度下贮存4周后，由于含水量的变化，该单位剂量(亦即该含本发明第一方面的颗粒的胶囊)的水份吸收量较优选小于该单位剂量的10重量％，更优选小于5重量％。这样的胶囊具有一旦贮存时，有助于稳定该颗粒的含水量的优点。
[0023]本发明第三方面的片剂较优选具有在贮存时可抑制水份进入片剂内或自该片剂损失水份的耐水性涂层。然而，在摄取后经合适时间，该耐水性涂层必需可以使片剂碎裂，通过此该无机固体磷酸盐结合剂可以在患者的肠内起作用。耐水性是意指于40°C及70%相对湿度下贮存4周后，由于含水量变化的经包衣片剂的水份吸收量较优选小于该经包衣片剂的10重量％,更优选小于5重量％。在一较优选方面中，耐水性是意指于25°C及60%相对湿度下贮存12个月后，由于含水量变化的经包衣片剂的水份吸收量较优选小于该经包衣片剂的10重量％，更优选小于5重量％。在另一较优选方面中，耐水性是意指于30°C及65%相对湿度下贮存12个月后，由于含水量变化的经包衣片剂的水份吸收量较优选小于该经包衣片剂的10重量％，更优选小于5重量％。在另一较优选方面中，耐水性是意指于40°C及75%相对湿度下贮存6个月后，由于含水量变化的经包衣片剂的水份吸收量较优选小于该经包衣片剂的10重量％，更优选小于5重量％。
【具体实施方式】
[0024]磷酸盐结合剂
[0025]磷酸根离子的结合作用是意指自溶液移除该磷酸根离子并在固定在该水不溶性无机固体磷酸盐结合剂的原子结构内。用于结合得自溶液的磷酸根离子的合适水不溶性无机固体(下文还称为无机磷酸盐结合剂或简称结合剂)是揭示在，例如W099/15189中，且包括硫酸盐(诸如已经碱处理的硫酸钙)、不同金属盐的混合物及如下述的混合金属化合物。作为本发明该片剂中的磷酸盐结合剂的较优选水不溶性无机固体为混合金属化合物。
[0026]由于其水不溶性，若用于本发明片剂的该无机磷酸盐结合剂较优选呈微细分散的微粒形式，则所提供的合适表面积在其上可发生磷酸盐结合作用或固定作用。该无机磷酸盐结合剂颗粒的重量中位粒径(d5(l)较优选自I至20微米，更优选自2至11微米。该无机磷酸根结合剂颗粒的d9(l (亦即90%重量该颗粒具有小于该d9(l值的直径)较优选为100微米或更小。
[0027]混合金属结合剂
[0028]本发明提供一种粒状材料，其包含(i)以该粒状材料的重量为基准计，至少50重量％式(1)的固体混合金属化合物，其能够结合磷酸盐:
[0029]Mn1-XMmx(OH)2AnZzH2O(I)
[0030]其中M11为镁、钙、镧及铈的至少一种；Mm至少为铁(III) ;An_为至少一种η价阴离子；χ=Ση7 ；0<x ( 0.67、0〈y≤1，及O≤z≤10 ; (ii)以该粒状材料的重量为基准计，自3至12重量％非化学性结合水，及(iii)以该粒状材料的重量为基准计，不大于47重量％赋形剂。本发明进一步提供一种包括含该粒状材料的耐水性胶囊的适于口服的单位剂量。本发明又进一步提供一种包括含该粒状材料的压实片剂的适于口服的单位剂量。该片剂较优选经耐水性包衣液包衣。
[0031]较优选无机磷酸盐结合剂为式(I )固体水不溶性混合化合物:
[0032]Mn』mx (OH) 2A%.ZH2O(I)
[0033]其中M 11为至少一种二价金属；Mm为至少一种三价金属；Α."为至少一种η价阴离子；χ=Ση 且 X、y 及 ζ 符合 0〈x ^ 0.67、0〈y < 1、0 < z < 10。[0034]在一较优选方面中，0.l〈x，诸如0.2〈x、0.3〈x、0.4〈x或0.5〈x。在一较优选方面中，00≤0.5。应了解X=[Mm]/([Mn] + [Mm])，其中[Mn ]为每摩尔式I化合物的Mn摩尔数，而[M111]为每摩尔式I化合物的Mm摩尔数。
[0035]在一较优选方面中，0〈y < I。较优选为0〈y <0.8。较优选为0〈y <0.6。较优选为0〈y < 0.4。较优选为0.05〈y < 0.3。较优选为0.05〈y < 0.2。较优选为0.Ky < 0.2。较优选为0.15〈y ( 0.2。
[0036]在一较优选方面中，O < z < 10。较优选为O < z < 8。较优选为O < z < 6。较优选为O < z < 4。较优选为O < z < 2。较优选为0.1 < z < 2。较优选为0.5 < z < 2。较优选为I≤z≤2。较优选为I≤z≤1.5。较优选为I≤z≤1.4。较优选为1.2≤z≤1.4。z较优选为约1.4。
[0037]较优选为0〈x ( 0.5、0〈y≤1，且O≤z≤10。
[0038]应了解可合并x、y及z的各该较优选值。因此下表中所列示的各值的任何组合明确地揭示在文中且可通过本发明提供。
[0039]
【权利要求】
1.一种粒状材料，其包含 (i)以该粒状材料的重量为基准计，至少50重量％能够结合磷酸盐的式(I )的固体水不溶性混合金属化合物: M11 ^xMmx (OH) 2A%.ZH2O(I) 其中Mn为镁、钙、镧及铈中的至少一种； Mm至少为铁(III); A1"为至少一种η价阴离子；x=2ny ；0<x ^ 0.67、0〈y≤1，且O≤z≤10 (?)以该粒状材料的重量为基准计，自3至12重量％非化学性结合水，及 (iii)以该粒状材料的重量为基准计，不大于47重量％赋形剂。
2.如权利要求1的粒状材料，其中X=Sny；0<x ( 0.5、0〈y ( 1，且O≤z ≤ 10。
3.如权利要求1或2的粒状材料，其中该式(I)混合金属化合物包含层状双氢氧化物。
4.如权利要求1~3的任一项的粒状材料，其中该混合金属化合物含有羟基与碳酸根离子中的至少一种，且含有铁(III)及镁作为该金属。
5.如前述任一权利要求的粒状材料，其中以该粒状材料的重量为基准计，该粒状材料包含作为赋形剂的自5至20重量％预胶化淀粉。
6.如权利要求1~5的任一项的粒状材料，以该粒状材料的重量为基准计，其包含作为赋形剂的自I至15重量％交联聚乙烯吡咯烷酮。
7.如权利要求1~6的任一项的粒状材料，其中该赋形剂至少包含预胶化淀粉及交联聚维酮。
8.如前述任一权利要求的粒状材料，其中至少95重量％该粒状材料的颗粒具有小于1180微米的直径。
9.一种适于口服的单位剂量，其包括含有根据前述任一权利要求的粒状材料的耐水性月父囊。
10.一种适于口服的单位剂量，其包含具有根据权利要求1~8的任一项的粒状材料的压实片剂。
11.如权利要求10的单位剂量，其在该颗粒之间进一步包含润滑剂。
12.如权利要求11的单位剂量，其中该润滑剂为或包含硬脂酸镁。
13.如权利要求10~12的任一项的单位剂量，其是经耐水性包衣液包衣。
14.如权利要求13的单位剂量，其中该耐水性包衣液包含至少30重量％丁基化甲基丙烯酸酯共聚物。
15.如权利要求13或14的单位剂量，其中该片剂具有宽度为2毫米或更宽的腹带。
16.如权利要求9~15的任一项的单位剂量，其中能够结合磷酸盐的该固体水不溶性无机化合物是以至少200毫克的数量存在。
17.一种制备如权利要求1~8的任一项的粒状材料的方法，其包括以下步骤: i)使该式(I)化合物与一或多种赋形剂混合以产生均质混合物， ?)以该均质混合物接触合适液体并在造粒机内混合以形成湿颗粒， iii)选择性地使该湿颗粒通过筛以移除大于该筛尺寸的颗粒， iv)干燥该湿颗粒以得到干颗粒，V)研磨及/或筛分该干颗粒。
18.如权利要求17的方法，其中该液体是选自水、乙醇及它们的混合物。
19.如权利要求1~8的任一项的粒状材料，其是用于药物。
20.一种如权利要求1~8的任一项的粒状材料在制备用于结合磷酸盐的药物的用途。
21.一种如权利要求1~8的任一项的粒状材料在用于制备治疗与磷酸盐含量有关的症状或疾病的药物中的用途。
22.—种如权利要求1~8的任一项的粒状材料在用于制备治疗与有害磷酸盐含量有关的症状或疾病的药物中的用途。
23.—种如权利要求1~8的任一项的粒状材料在用于制备治疗与高血浆磷酸盐含量有关的症状或疾病的药物中的用途。
24.一种如权利要求1~8的任一项的粒状材料在用于制备治疗高磷酸酯酶血症的药物中的用途。
25.—种如实质上关于本文实例所述的粒状材料。
26.一种如实质上关于本文实例所述的单位剂量。
27.—种如实质上关于本文实例所述的方法。
28.一种如实质上关于本文实`例所述的用途。
【文档编号】A61K47/36GK103751114SQ201310680466
【公开日】2014年4月30日 申请日期:2007年1月30日 优先权日:2006年1月31日
【发明者】R·D·潘尼尔, M·S·牛顿, J·D·莫里森, A·J·托弗特, N·P·罗迪斯 申请人:塞托克罗马发展公司