C-芳基葡萄糖苷sglt2抑制剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及与糖尿病相关的药物领域，具体涉及含多芳基葡萄糖苷结构的2型钠-葡萄糖转运蛋白(SGLT2)的抑制剂、其制备方法、以及该类化合物为活性成分的药物组合物以及它们在制备抗糖尿病药物中应用。<img file="DSA0000100671330000011.tif" wi="872" he="575" />
【专利说明】c-芳基葡萄糖苷SGLT2抑制剂
【技术领域】
[0001]本发明涉及与糖尿病相关的药物化学领域，具体涉及对糖尿病有治疗作用的含多芳基葡萄糖苷结构的2型钠-葡萄糖转运蛋白(SGLT2)抑制剂，本发明还公开了其制备方法和该类化合物为活性成分的药物组合物，以及它们在制备抗糖尿病药物中的应用。
【背景技术】
[0002]目前全球糖尿病患者大约有3.7亿，其中大多数为2型(即非胰岛素依赖型)糖尿病患者。传统的治疗糖尿病的药物主要有胰岛素类、二甲双胍类、磺酰脲类、噻唑烷二酮类和α-葡萄糖苷酶抑制剂，近年来新上市的治疗糖尿病的药物有胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)激动剂、二肽基肽酶-1V(DPP-1V)抑制剂等。这些药物具有良好的治疗效果，但是长期治疗糖尿病存在安全性问题，如:肝毒性、体重增加和低血糖等诸多问题。
[0003]2型葡萄糖转运蛋白(SGLT2)是近年来发现的可用来开发降血糖药物的新靶点，SGLT2主要分布在肾脏，其作用是重吸收经肾小球滤过进入肾小管中的葡萄糖，维持血液中葡萄糖浓度的平衡。抑制SGLT2活性能有效减少肾脏中葡萄糖的重吸收，增加尿糖浓度，降低血糖。由于这种降糖的机制不依赖于胰岛素，出现低血糖副作用的风险比传统降血糖药物低。
[0004]本发明公开了能有效降低血浆葡萄糖水平的新型SGLT2抑制剂，这些抑制剂能有效增加尿液中葡萄糖浓度，降低血浆葡萄糖水平。这些抑制剂可制备成非胰岛素依赖型的抗糖尿病药物。
【发明内容】
·
[0005]本发明的目的在于提供一类新的具有药用价值的通式(I)的化合物。其抑制SGLT2的作用，可用于制备新型的糖尿病药物。
[0006]本发明的目的还在于提供制备具有通式(I)的化合物的方法。
[0007]本发明的另一个目的在于提供一种含有通式(I)的化合物作为有效成分的药物制剂。
[0008]详细
【发明内容】
如下:
[0009]本发明合成了一系列通式⑴化合物:
[0010]
hoJU.0hR
OH
(I)[0011]其中R1选自:H、F、Cl、Br、1、取代或未取代的C1-C5烷基、取代或未取代的C1~C5烷氧基、取代或未取代C2-C5的烯烃、NO2和NR3R4,其中R3和R4独自选自H和C1-C3的烷基;
[0012]其中R2选自:H、F、Cl、Br、1、取代或未取代的C1-C5烷基、取代或未取代的C1~C5烷氧基、取代或未取代C2-C5的烯烃、NO2和NR5R6,其中R5和R6独自选自H和C1-C3的烷基;
[0013]其中X代表:C，O, S，NR7，其中R7为H，取代或未取代的C1-C5烷基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的苄基；
[0014]η 为:1，2 或者 3。
[0015]优选以下通式I化合物:
[0016]其中R1选自:Η、F、Cl、Br、1、取代或未取代的C1-C5烷基、取代或未取代的C1~C5烷氧基、取代或未取代C2-C5的烯烃和NO2 ；
[0017]其中R2选自:Η、F、Cl、Br、1、取代或未取代的C1-C5烷基、取代或未取代的C1~
C5烷氧基、取代或未取代C2-C5的烯烃和NO2 ；
[0018]其中X代表:C，O, NR7，其中，R7为H，取代或未取代的C1~C3烷基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的苄基；
[0019]η 为:1 或者 2。
[0020]更优选的本发明具有通式(I)的化合物为:
[0021 ] 1-{3- [4- (2-苯氧基)乙氧基]苯甲基-4-氯}苯基_1_脱氧-β -D-吡喃葡萄糖(1-1);`
[0022]1-{3- {4- [2- (4-甲基)苯氧基]乙氧基}苯甲基_4_氯}苯基_1_脱氧-β -D-吡喃葡萄糖(1-2)；
[0023]1-{3- {4- [2- (2-甲基)苯氧基]乙氧基}苯甲基_4_氯}苯基_1_脱氧-β -D-吡喃葡萄糖(1-3)；
[0024]1-{3- {4- [2- (4-乙基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基_1_脱氧-β -D-吡喃葡萄糖(1-4)；
[0025]1-{3-{4-[2-(4-甲氧基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氣}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(1-5)；
[0026]1-{3-{4-[2-(2-甲氧基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基_1_脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(1-6)；
[0027]1~ {3~ {4~ [2~ (4~乙氧基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氣}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(1-7)；
[0028]1~ {3~ {4~ [2~ (2~乙氧基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氣}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(1-8)；
[0029]1-{3-{4-[2-(4-氣)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氣}苯基_1_脱氧-β _D-批喃葡萄糖(1-9)；
[0030]1-{3-{4-[2-(2-氣)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氣}苯基_1_脱氧-β _D-批喃葡萄糖(1-10)；
[0031]1~ {3~ {4~ [2~ (2, 4~ 二氣)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氣}苯基-1-脱氧-β-D-批喃葡萄糖(1-1l)；
[0032]1-{3-{4-[2-(4-氣)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氣}苯基_1_脱氧-β _D-批喃葡萄糖(1-12)；
[0033]1-{3-{4-[2-(4-叔丁基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氣}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(1-13)；
[0034]1_ {3-{4-[2-(4-硝基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氣}苯基_1_脱氧-β _D-批喃葡萄糖(1-14)；
[0035]1-{3-{4-[2-(2-硝基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氣}苯基_1_脱氧-β _D-批喃葡萄糖(1-15)；
[0036]1- {3~ {4~ [2~ ( α -蔡基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氣}苯基-1-脱氧_ β _D~批喃葡萄糖(1-16)；
[0037]1-{3-{4-[2-(2，4-二甲基)苯氧基]乙氧基}苯甲基_4_氯}苯基_1_脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(1-17)；
[0038]1-{3-{4-[2-(3，4-二甲基)苯氧基]乙氧基}苯甲基_4_氯}苯基_1_脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(1-18)；
[0039]1- {3~ {4~ [2~ (4-稀丙基-2-甲氧基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氣}苯基_1_脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(1-19)；
[0040]1-[3_ (3-苯基丙氧基)苯甲基_4_氣]苯基_1-脱氧_ β -D-吡喃匍萄糖(1_20)。
·[0041]本发明所述通式(I)化合物通过以下步骤合成:
[0042]
【权利要求】
1.通式(I)的化合物及药学上可接受的酯以及前药:
2.权利要求1所定义的具有通式(I)的化合物以及药学上可接受的酯及前药: 其中R1选自:H、F、Cl、Br、1、取代或未取代的C1~C5烷基、取代或未取代的C1~C5烷氧基、取代或未取代C2-C5的烯烃、和NO2 ； 其中R2选自:H、F、Cl、Br、1、取代或未取代的C1~C5烷基、取代或未取代的C1~C5烷氧基、取代或未取代C2-C5的烯烃、和NO2 ； 其中X代表:C，O, NR7，其中，R7为H，取代或未取代的C1~C3烷基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的苄基；η为:1或者2。
3.权利要求2所定义的通式(I)化合物及其药学上可以接受的酯，选自: 1- {3-[4- (2-苯氧基)乙氧基]苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β -D-吡喃葡萄糖； 1-{3-{4-[2-(4-甲基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧_β-D-吡喃葡萄糖； 1-{3-{4-[2-(2-甲基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧_β-D-吡喃葡萄糖； 1-{3-{4-[2-(4-乙基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧_β-D-吡喃葡萄糖； 1-{3-{4-[2-(4-甲氧基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氣}苯基_1-脱氧-β -D-批喃葡萄糖； 1-{3-{4-[2-(2-甲氧基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧_β-D-批喃葡萄糖； 1-{3-{4-[2-(4-乙氧基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氣}苯基_1-脱氧-β -D-批喃葡萄糖； 1- {3- {4- [2- (2-乙氧基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氣}苯基_1-脱氧_ β -D-批喃葡萄糖； 1-{3-{4-[2-(4-氯)苯氧基]乙氧基}苯甲基_4_氯}苯基-1-脱氧-β-D-批喃匍萄糖； 1-{3-{4-[2-(2-氯)苯氧基]乙氧基}苯甲基_4_氯}苯基-1-脱氧-β-D-批喃匍萄糖； 1-{3_ {4_[2_ (2，4_ 二氣)苯氧基]乙氧基}苯甲基_4_氣}苯基-1-脱氧-β-D-批喃葡萄糖； 1-{3-{4-[2-(4-氟)苯氧基]乙氧基}苯甲基_4_氯}苯基-1-脱氧-β-D-批喃匍萄糖； 1-{3-{4-[2-(4-叔丁基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧_β-D-批喃葡萄糖； 1-{3_ {4_ [2_ (4_硝基)苯氧基]乙氧基}苯甲基_4_氣}苯基_1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖； 1-{3_ {4_[2_ (2_硝基)苯氧基]乙氧基}苯甲基_4_氣}苯基_1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖； 1- {3- {4-[2- ( α -萘基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧_ β -D-吡喃葡萄糖； 1-{3_ {4_ [2_ (2，4_ 二甲基)苯氧基]乙氧基}苯甲基_4_氣}苯基-1-脱氧-β-D-批喃葡萄糖； 1-{3_ {4_ [2_ (3，4_ 二甲基)苯氧基]乙氧基}苯甲基_4_氣}苯基-1-脱氧-β-D-批喃葡萄糖； 1-{3-{4-[2-(4-烯丙基-2-甲氧基)苯氧基]乙氧基}苯甲基-4-氯}苯基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖； 1-[3_ (3_苯基丙氧基)苯甲基-4-氣]苯基-1-脱氧-β-D-吡喃匍萄糖。
4.合成权利要求3所定义的通式(I)化合物的方法，包括以下步骤:
5.权利要求3所定义的通式(I)化合物作为2型钠-葡萄糖转运子抑制剂的应用。
6.权利要求3所定义的通式(I`)化合物在制备糖尿病药物的应用。
【文档编号】A61P3/10GK103739581SQ201410030395
【公开日】2014年4月23日 申请日期:2014年1月23日 优先权日:2014年1月23日
【发明者】黄文龙, 钱海, 王学堃, 李莹, 杨宝卫, 李政 申请人:中国药科大学