一种治疗肾虚痰瘀型多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗的中药组合物及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种治疗肾虚痰瘀型多囊卵巢综合征(polycystic?ovary?syndrome，简称PCOS)伴胰岛素抵抗(insulin?resistance，简称IR)的中药组合物，按照质量份数，其组成为：何首乌9-24份、炙僵蚕9-24份、黄芪12-30份、山药9-24份、鬼箭羽9-24份、制香附9-24份、葛根9-24份、菟丝子9-24份。该配方药物在临床上能明显改善肾虚痰瘀型PCOS-IR的症状，改善生殖激素和糖代谢水平，并提高妊娠率。
【专利说明】一种治疗肾虚痰瘀型多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗的中药组合物及其应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种中药组合物，尤其涉及一种用于治疗肾虚痰瘀型多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗的中药组合物。
【背景技术】
[0002]多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PC0S)是一种与糖代谢异常和生殖功能障碍高度相关的疾病，多发于青春期少女和育龄期妇女，其临床表现具有多样性和异质性，主要表现为持续无排卵、闭经或月经稀发、多毛和肥胖及不孕等。PCOS患病率在全球及中国均呈增高趋势，占生育期妇女的5% -10%。近年研究发现该病不仅存在生殖轴功能紊乱和生殖功能障碍，而且出现代谢综合征如2型糖尿病、脂代谢异常、心血管疾病，及子宫内膜癌、乳房癌的发病率均明显增高。
[0003]PCOS患者普遍存在胰岛素抵抗(insulin resistance, IR),目前国内中医治疗PCOS主要是辩证施治，如专利号为201110270264.5公开了一种治疗肾阴虚痰瘀互结型多囊卵巢综合征的药物及其制备方法，其原料由知母、贝母、龟板、制首乌、麦冬和海马严格按照重量配比组合，经煎煮而成，其主要针对肾阴虚痰瘀互结型多囊卵巢综合征，肾气虚或肾阳虚的患者临床效果未曾涉及；申请号为200910170098.4的发明中药物组合物由黄芪、淫羊藿、苍术、茯苓和丹参组成，其方药降血糖效果较弱，多囊合并胰岛素抵抗的肥胖患者恐不适用。
[0004]国外目前的研究主要是发病候选基因的研究，如雄激素受体基因、促黄体生成素(luteinizing hormone, LH)基因变异、胰岛素受体基因和胰岛素基因等,治疗方面侧重于人工辅助生育技术，特别是未成熟卵体外成熟培养技术和共培养技术。
[0005]研究表明多囊卵巢综合征相当一部分患者伴有胰岛素抵抗，但大部分专利技术方案仅针对治疗PCOS，有关合并胰岛素抵抗的治疗专利甚少。
[0006]西药治疗PCOS-1R有较大副作用，临床研究观察到一系列胰岛素增敏剂的安全性问题，例如曲格列酮的肝细胞毒性、罗格列酮的应用可增加心血管事件的发生率、吡格列酮可诱发膀胱癌。因此，考虑到风险/受益率和胰岛素增敏剂对早期妊娠和致畸率的影响，限制了这类药物在治疗中的应用。二甲双胍价格低廉，服用方便，值得临床使用及推广，但患者服用后出现胃肠道反应，也限制了本药在临床的广泛使用。
【发明内容】
[0007]本发明所要解决的技术问题，提供一种简便、效廉、副作用少的治疗肾虚痰瘀型多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗的中药组合物。
[0008] 为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案:一种治疗肾虚痰瘀型多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗的中药组合物，按质量份数，其组成为:何首乌9-24份、炙僵蚕9-24份、黄苗12-30份、山药9_24份、鬼箭羽9_24份、制香附9_24份、葛根9_24份、英丝子9_24份。
[0009]所述的治疗肾虚痰瘀型多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗的中药组合物，按质量份数，其进一步优选组成为:何首乌10-12份、炙僵蚕10-12份、黄芪12-15份、山药10-12份、鬼箭羽10-12份、制香附10-12份、葛根12-15份、菟丝子10-12份。
[0010]所述的治疗肾虚痰瘀型多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗的中药组合物，按质量份数，其最优选组成为:何首乌10份、炙僵蚕10份、黄芪15份、山药12份、鬼箭羽10份、制香附10份、葛根15份、菟丝子10份。
[0011]本发明所要解决的第二个技术问题是:治疗肾虚痰瘀型多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗的中药组合物的应用:将所述的药组合物制成汤剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、胶囊或颗粒剂。汤剂通常用法:常规水煎200mL，I剂/天，早晚分服，经期不停药。连续服药30天为I周期，治疗3个周期。
[0012]有益效果:本申请公开的治疗肾虚痰瘀型多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗的中药组合物(命名为:首乌僵芪汤)中:何首乌为君药，补肾益精；黄芪、僵蚕为臣药，健脾益气、活血化瘀散结；山药、鬼剑羽、香附、葛根、菟丝子为佐使药，补肝益肾、行气活血通经，诸药配合，共凑补肾化痰活血之功效。临床中能明显改善肾虚痰瘀型PCOS-1R的症状，改善生殖激素和糖代谢水平，并提高妊娠率。首乌僵芪汤高剂量组能改善PCOS-1R大鼠卵巢多囊样变及排卵障碍，改 善其生殖激素及糖代谢水平。首乌僵芪汤高剂量组可上调PCOS-1R大鼠肝脏、卵巢组织中胰岛素抵抗受体底物-1 (Insulin receptor substrate-1, IRS-1)及磷脂酰肌醇_3激酶(phosphoinositide3_kinase, P1-3K) ρ85 α亚基mRNA和蛋白水平，也可下调其胰岛素受体底物-1丝氨酸307磷酸化蛋白水平，改善胰岛素信号转导。
【专利附图】
【附图说明】
[0013]图1是治疗前后治疗组和对照组的促黄体生成素(luteinizing hormone, LH)值的比较图；
[0014]图2是治疗前后治疗组和对照组的促黄体生成素/促卵泡激素(folliclestimulatine hormone, FSH)比值的比较图；
[0015]图3是治疗前后治疗组和对照组的睾酮(testosterone，T)值比较图；
[0016]图4是治疗前后治疗组和对照组的胰岛素值比较图；
[0017]图5是治疗前后治疗组和对照组的空腹血糖比较图；
[0018]图6是治疗前后治疗组和对照组的稳态模(homeostasis model assessment,Η0ΜΑ)指数比较图；
[0019]图7是治疗前后治疗组和对照组的甘油三酯值比较图；
[0020]图8是治疗前后治疗组和对照组的总胆固醇比较图；
[0021]图9是治疗前后治疗组和对照组的中医证候评分比较图；
[0022]图10是治疗前后治疗组和对照组的体重比较图；
[0023]图11是治疗前后治疗组和对照组的体重指数(body mass index, BMI)比较图；
[0024]图12是治疗前后治疗组和对照组的多毛评分比较图；
[0025]图13是治疗前后治疗组和对照组的痤疮评分比较图；
[0026]图14是治疗前后治疗组和对照组的中医证候疗效比较图；[0027]图15是治疗前后治疗组和对照组的临床总有效率比较图；
[0028]图16是各组大鼠静脉葡萄糖耐量试验(intravenous glucose tolerance test,IGTT)试验血糖水平；
[0029]图17是各组大鼠肝脏组织IRS-1mRNA相对表达量；
[0030]图18是各组大鼠卵巢组织IRS-1mRNA相对表达量；
[0031 ]图19是各组大鼠肝脏组织P1-3K ρ85 α亚基mRNA相对表达量；
[0032]图20是各组大鼠卵巢组织P1-3K ρ85 α亚基mRNA相对表达量；
[0033]图21是各组大鼠肝脏组织IRS-1蛋白表达水平比较；
[0034]图22是各组大鼠卵巢组织IRS-1蛋白表达水平比；
[0035]图23是各组大鼠肝脏组织P1-3K ρ85 α亚基蛋白表达水平比较；
[0036]图24是各组大鼠卵巢组织ΡΙ-3Κ ρ85 α亚基蛋白表达水平比较；
[0037]图25是各组大鼠肝脏组织IRS_lSer307磷酸化水平比较；
[0038]图26是各组大鼠卵巢组织IRS_lSer307磷酸化水平比较。
【具体实施方式】
[0039]下面结合实施例对本发明进一步描述，但本发明要求保护的范围并不局限于实施例表述的范围。
[0040]实施例1
[0041]汤剂的制备:首乌僵芪汤由:何首乌10g、炙僵蚕10g、黄芪15g、山药12g、鬼箭羽10g、制香附10g、葛根15g、英丝子1g组成,并临证加减,用法:常规水煎200mL, I剂/d,早晚分服，经期不停药。连续服药30d为I周期，治疗3个周期。
[0042]一、资料与方法
[0043]1.临床研究设计:99例符合纳入病例标准的PC0S-1R，中医辨证符合中医辨证属肾虚痰瘀证患者，随机分为对照组52例及观察组47例。
[0044]2.治疗方法:对照组:采用常规西医治疗，每日口服500mg 二甲双胍(中美上海施贵宝制药有限公司，批号:1201074)，每日三次，开水送服，30天为一个月经周期，治疗3个周期。
[0045]观察组:在对照组治疗基础上，加用本申请公开的首乌僵芪汤，并临证加减，药材由张家港市中医医院中药房提供。用法:常规水煎200mL，I剂/d，早晚分服，经期不停药。连续服药30d为I周期，治疗3个周期。
[0046]3.观察项目
[0047]①一般情况:患者姓名、年龄、婚姻情况、身高、体重等经带胎产情况:恢复排卵率、不孕症患者的妊娠率；③实验室检查:治疗前后患者血清性激素水平(患者行经第3天、闭经者经B超检查没有优势卵泡时空腹采集静脉血)、血脂、HOMA指数等；④观察治疗前后2组患者月经情况，妊娠率，BM1、痤疮及多毛评分的变化；⑤安全性观察:血、尿常规检查，肝、肾功能检查，可能出现的不良反应等，以客观评价其安全性。
[0048]4.疗效观察
[0049]4.1总疗效判定
[0050]参照2002年中华人民共和国卫生部《中药新药临床研究指导原则》制定:[0051]①显效:月经恢复正常，停药后月经规则连续3个周期以上，各种症状明显减轻，中医证候疗效指数> 70%，正常排卵或受孕者，激素水平基本正常；②有效:月经周期恢复正常，各种症状有所减轻，中医证侯疗效指数30% -70%，基础体温不典型双相，激素水平较前趋于正常；③无效:月经周期未见明显恢复，各种症状无明显改善，中医证侯疗效< 30%，基础体温单相，激素水平无明显变化。
[0052]4.2中医证候疗效判定
[0053]①临床痊愈:临床症状或体征消除，证候积分值减少> 90% ;②显效:临床症状或体征明显改善，证候积分值减少< 90%，≥70% ;③有效:临床症状或体征均有好转，证候积分值减少< 70%,≥ 30% ;④无效:临床症状或体征均无明显改善，甚至加重，证候积分值减少< 30% ；
[0054]4.3排卵判定标准:
[0055]①B超检测有生长卵泡并排卵；②基础体温上升第7天测血清E2、P值达黄体期水平；③妊娠；以上项目中出现I项可断定为排卵。
[0056]二、统计学方法
[0057]1.统计分析采用SpSS17.0统计分析软件进行计算；2.计量资料以均数(f ) 土
标准差(SD)表示，并用t检验；计数资料用X2检验；
[0058]三、结果与分析
[0059]1.一般资料
[0060]1.1治疗组47例患者中，最短病程为6个月，最长病程为50个月；体重最重者为81kg，体重最轻者为52kg ;对照组52例患者中，最短病程为6个月，最长病程为48个月，体重最重者为80kg，体重最轻者为55kg。两组年龄、病程、身高、体重的比较。详见表1。
[0061 ] 表1两组年龄的比较(士SD )
[0062]
【权利要求】
1.一种治疗肾虚痰瘀型多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗的中药组合物，按质量份数，其组成为:何首乌9-24份、炙僵蚕9-24份、黄芪12-30份、山药9_24份、鬼箭羽9_24份、制香附9-24份、葛根9-24份、菟丝子9-24份。
2.根据权利要求1所述的一种治疗肾虚痰瘀型多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗的中药组合物，其特征在于:按质量份数，其组成为:何首乌10-12份、炙僵蚕10-12份、黄芪12-15份、山药10-12份、鬼箭羽10-12份、制香附10-12份、葛根12-15份、菟丝子10-12份。
3.根据权利要求1所述的一种治疗肾虚痰瘀型多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗的中药组合物，其特征在于:按质量份数，其组成为:何首乌10份、炙僵蚕10份、黄芪15份、山药12份、鬼箭羽10份、制香附10份、葛根15份、菟丝子10份。
4.权利要求1、2或3所述的一种治疗肾虚痰瘀型多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗的中药组合物的应用，其特征在于:将所述的药组合物制成汤剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、胶囊或颗粒 剂。
【文档编号】A61P5/50GK104027533SQ201410307303
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2014年6月30日 优先权日:2014年6月30日
【发明者】王利红, 王旭, 徐文婷, 周娜 申请人:张家港市中医医院